anticoagulants oraux et polymédications
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Anticoagulants oraux et polymédications. Medicercle 5 décembre 2012. Etat des lieux et surveillance des ACO en France en 2012 (ANSM). Le nombre de boites d’AVK vendues X 2 en 10 ans En 2011, 1,1 million de personnes ont pris un AVK et 53000 un nouvel ACO - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
Anticoagulants oraux et polymédications
Medicercle 5 décembre 2012
Etat des lieux et surveillance des ACO en France en 2012 (ANSM)
• Le nombre de boites d’AVK vendues X 2 en 10 ans• En 2011, 1,1 million de personnes ont pris un AVK
et 53000 un nouvel ACO• 13% des sujets âges de plus de 65 ans ont été
exposés au moins une fois à un ACO en 2011• Les effets hémorragiques des ACO sont la première
cause d’EI graves et d’hospitalisations pour effet grave
Les AC pharmacodynamie inhibiteurs directs et spécifiques de la thrombine (IIa) ou du Xa
II
Facteur tissulaire
VII a IX a
Xa
II a
AVK
Rivaroxaban, Apixaban
Dabigatran
Héparines
Fondaparinux
Hirudine Argatroban
VIIVII IX
II
AT
ATX
Fibrinogène Fibrine
Les nouveaux AC oraux : foie et rein Action /indications CI/précautions emploi
Prévention -AVC/FA, -ETEV post chir ortho
IR <30ml/mnInsuffisance hépatique
Prévention -AVC/FA-ETEV post chir ortho
Curatif TVPACuratif Embolie Pulmonaire
IR < 30ml/mnInsuffisance hépatique et atteinte hépatique associée à une coagulopathie, y compris les cirrhotiques avec un score de Child Pugh classe B ou C
Prévention ETEV chirurgie prothèse totale
IR <30ml/mnInsuffisance hépatique et atteinte hépatique associée à une coagulopathie
dabigatran
rivaroxaban
apixaban
Les bénéfices avancés
• Facilité de prise (per os)
Pas de surveillance biologique
… et les dangers redoutés
• Pas de surveillance biologique : pas d’information sur le niveau d’anticoagulation du patient
• Mais Modification des tests et Difficulté à interpréter les bilans de coagulation
• En cas d’hémorragie, pas d’antidote disponible
Nouveaux ACO : hémorragies PV essais cliniques ACO Préventif TVP Curatif ortho Préventif FA
DABIGATRAN 14% 16,5%
RIVAROXABAN 6,8% 22,7% 28%
APIXABAN 16%
1. Les risques hémorragiques sont sensiblement les mêmes qu’avec la warfarine
2. Plus d’hémorragies digestives, moins d’hémorragies cérébrales qu’avec la warfarine
Risque hémorragique (1)
Risque d’hémorragie gastro-intestinaleDabigatran et rivaroxaban > warfarine
Risque d’hémorragie intra-crânienneDabigatran et rivaroxaban < warfarine
Les nouveaux AC oraux facteurs de risque
AgePoids extrêmes Insuffisance hépatiqueInsuffisance rénaleInteractions médicamenteusesPatients a risque hémorragique
Interactions médicamenteuses
Glycoprotéine P
Cytochrome P450
Anti-IIa : Dabigatran Anti-Xa : Rivaroxaban et apixaban
Interactions pharmacocinétiques
Interactions pharmacodynamiques
Pas d’interaction avec l’alimentation ! (sauf jus de fruit)
AC pharmacocinétiqueMédicament Substrat
P-GPLiaison protéique Métabolisme
hépatiqueElimination rénale forme active
½ vie(h)
Héparine standard
non
Héparines bas poids
oui
Fondaparinux oui
AVK non oui Oui 2C9 oui
Dabigatran oui Faible oui (UGT) oui 80% 7-17
Rivaroxaban oui oui oui 3A4-A5,2J2
oui 36% 7-11
Apixaban oui Oui 3A4-A5 Oui 25% 8-15
Interactions pharmacocinétiques
• Inducteurs et inhibiteurs du CYP3A4– Inducteur : ↓ concentration sanguine de
l’anticoagulant– Inhibiteur : ↑ concentration sanguine de
l’anticoagulantInducteurs CYP3A4 Inhibiteurs CYP3A4
Rifampicine Amiodarone, vérapamil…
Phénytoïne Macrolides (sauf spiramycine)
Carbamazépine Antifongiques azolés
Phénobarbital Antirétroviraux
Millepertuis Cimétidine…
Se reporter au RCP pour les CI et les adaptations posologiques
Interactions pharmacocinétiques
Inducteurs et inhibiteurs de la PGP Inducteur : ↓ concentration sanguine de l’anticoagulant Inhibiteur : ↑ concentration sanguine de l’anticoagulant
Substrat de la PGP (digoxine) : pas d’interaction (dabigatran)
Inducteurs PGP Inhibiteurs PGP
Rifampicine Amiodarone
Millepertuis Vérapamil et inhibiteurs calciques
Carbamazépine Quinidine
Phénytoïne Kétoconazole
… Clarithromycine
Atorvastatine…Inhibiteurs de la protéase (ritonavir) : inducteur ou inhibiteur
Se reporter au RCP pour les CI et les adaptations posologiques
Risque hémorragique (3)
Que faire en cas d’hémorragie ?
• Pas de conduite à tenir officielle en cas d’hémorragie– Suspendre le traitement par anticoagulant oral– Orientation rapide vers un service spécialisé– Mise en place d’une dialyse chez les patients
traités par dabigatran
Risque hémorragique (4)
Utilisation de charbon actif envisageable en cas de surdosage Traitement symptomatique si nécessaire :
compression mécanique, rétablissement chirurgical de l’hémostase, remplissage vasculaire, transfusion sanguine (CGR ou PFC), ou plaquettaire.
Si insuffisant, administration d’un agent procoagulant spécifique (complexe prothrombinique ou facteur VIIa recombinant)
Dialyse non recommandée
Risque hémorragique (5)
– Arrêt du traitement et recherche de l’origine du saignement– Maintien d’une diurèse suffisante– Traitement symptomatique : hémostase
chirurgicale, remplacement du volume sanguin– Dialyse envisageable (faible expérience)
Risque hémorragique (3)
Que faire en cas de chirurgie programmée ?
• Risque hémorragique faible : arrêt 24 heures avant le geste, reprise 24 heures après
• Risque hémorragique modéré/élevé : arrêt J-5, reprise selon la nature de l’intervention.
Propositions du GIHP et du GEHT : Chirurgies et actes invasifs chez les patients traités au long cours par un anticoagulant oral anti-IIa ou anti-Xa direct. Annales Françaises d’Anesthésie et de Réanimation. 2011, 30 : 645-650
Monsieur X, 80 ansHTA, FA, Sotalex ® 80 1/J + Cipralan ®, Aldactone ® 25 1/J, Tahor ® 10 1/j, Inexium ® 20 1/J et Préviscan ® bien équilibré
Malaises évoquant des hypoglycémies : Stop Sotalex ® et Cipralan ® le 14/12 et introduction de Multaq® le 19 décembre
Mais j’ouvre mon Vidal et je constate que « La dronédarone (600 mg deux fois par jour) a augmenté de 1,2 fois la S-warfarine sans changement sur la R-warfarine avec seulement une augmentation de l’INR d’un facteur 1,07. Cependant, des élévations cliniquement significatives de l’INR (≥5) ont été généralement rapportées au cours de la première semaine de traitement par la dronédarone »Interaction 2 C9
Je me dis que je vais éviter une interaction AVK et MultaqDe plus mon patient en a ras le bol des INREt il y a des nouveaux ACO qui sont arrivés sur le marchée fonce sur mon Vidal et je vois que
« Lors de l’administration de 150 mg de dabigatran etexilate et 400 mg de dronédarone 2 fois par jour, l’AUC de 0 à 24 heures et la Cmax du dabigatran étaient augmentées de 100% et 70%, respectivement ». Interaction P-GP
Madame A, 80 ans , Sous Previscan, Chronoadalate,Imovane depuis 10 ans, pour prévention de l’AVC /FA (INR habituel : 2,5-3,5)
Le 20 novembre : ecchymoses, INR 16 le 11 novembre : Eruption + Douleurs du pied gauche + Fièvre : TT Urgences : Pyostacine, Xprim
Diagnostic? Conduite à tenir
Les interactions des AVK
Facteurs environnementaux
Activité AVK Activité des AVK
Jus de pamplemousseMangueCannebergeAil Melilot
TabacAlcool a forte dose (IH)Soja AvocatMillepertuis
Les médicaments connus pour augmenter l’INR
• Amiodarone, Dronedarone • Les antibiotiques (quinolones, macrolides,
sulfamides, pyostacine )• Les antifungiques imidazolés• Fibrates• IRSS • Izoniazide• Cytostatiques (5FU et capécitabine)• Corticostéroïdes à forte dose • Antalgiques : tramadol
Les médicaments connus pour diminuer l’INR
• Azathioprine
• Ribavirine
• Rifampicine
• Antiépileptiques inducteurs
• Ritonavir
• Salazopyrine
• Bosentan (Tracleer)
Les Inhibiteurs de la pompe à protons
• Epidémiologiquement il y a petite augmentation de l’INR lors de l’association coumariniques/IPP
• Mais le risque de manifestation hémorragique est probablement faible
• Le mécanisme serait métabolique CYP P450)
• Les interactions ont essentiellement été décrites avec l’oméprazole métabolisé par le CYP 2C19. Chez des patients dont le métabolisme est peu actif l’IPP s’accumulerait et emprunterait les voies métaboliques du 2C9
• Warfarine et la phenprocoumone
• Il ne semble pas y avoir de risque avec le pantoprazole
Le paracetamol• Le paracetamol est recommandé en première intention dans le
traitement analgésique du patient sous AVK
• Etude prospective randomisée double aveugle, cross-over, volontaires : paracetamol oral 4g, warfarin 2-9mg/J INR(2-3) : L’INR augmente significativement sous paracetamol (m=1,04) au bout de 4 jours
• D’autres études et des cas isolés d’interaction sont décrits, avec manifestations hémorragiques, toujours à forte dose de paracétamol
• Le mécanisme est inconnu (mais pas de publications voie IV)
• Il existe sans doute une risque d’ INR avec PCT à forte dose mais il est toujours moins dangereux que les AINS
Le choix de l’AC doit tenir compte du contexte, des facteurs de risques,
des co-morbidités, des interactions potentielles. La fonction rénale doit être impérativement
vérifiée (CC Cockroft)
Il n’y a pas lieu de changer les AVK pour les nouveaux ACO chez les patients correctement
équilibrés
