Antibióticos en la infección por EPC

José María Gutiérrez Urbón

Servicio de Farmacia CHU A Coruña

+ ceftazidima-avibactam

Foco de infección

FOCO MRP

CAZ-AVI COL AMG TIG FOSF

Respiratorio +++ ++ + ++ +

Abdominal +++ ++ + ++ +

Urinario +++ ++ +++ - +++

Catéter +++ ++ ++ - ++

Principios del tratamiento

• Terapia combinada

• Elección de los agentes antimicrobianos Considerar gravedad de la infección, contraindicaciones, localización de la infección, farmacocinética del antimicrobiano y CMI del microorganismo

– Base del tratamiento. Meropenem (Si CMI≤8 mg/L), si no ceftazidima-avibactam

– Evitar la combinación de aminoglucósido y colistina por nefrotox

– Si se emplea fosfomicina utilizar triterapia excepto ITU

• Dosis máximas

N=907

KPC: 683 (75,3%) VIM: 188 (20,7%) OXA-48: 36 (4,0%)

339 Bacteriemia primaria 135 BRC 198 Neumonía 96 ITU 83 IIA 56 Otras

MONOTERAPIA vs COMBINACIÓN

Clin Microbiol Infect 2014; 20:862-72

inapropiado

monoterapia

combinación

Combinación sin carbapenem

combinación con carbapenem

p<0,05 entre cualquier combinación y monoterapia

MONOTERAPIA vs COMBINACIÓN

J Antimicrob Chemother 2015; 70:2133-43

447 344

103 85

42 82

Cohorte retrospectiva. 661 pacientes con infección por K. pneumoniae KPC 5 hospitales italianos. En2010-Dic2013

MONOTERAPIA vs COMBINACIÓN

J Antimicrob Chemother 2015; 70:2133-43

Cohorte retrospectiva. 661 pacientes con infección por K. pneumoniae KPC 5 hospitales italianos. En2010-Dic2013

Estudio INCREMENT Cohorte retrospectiva de pacientes con bacteriemia por EPC reclutados en 26 centros en 10 países

Klebsiella penumoniae 85,8%

Tipo carbapenemasa - KPC 75,2% - OXA-48 15,8% - Metaloẞetalactamasa 8,9% - VIM 8,2%

Lancet Infect Dis 2017; 17:726-34

Estudio INCREMENT

Lancet Infect Dis 2017; 17:726-34

Mortality score - Severe sepsis or shock at presentation 5 points - Pitt bacteraemia score of al least 6 4 points - Charlson comorbidity index score of at least 2 3 points - A source of BSI other than urinary or biliary tract 3 points

• Base del tratamiento si CMI≤ 8 mg/mL

• Dosis: Bolo de 2 g IV y continuar con perfusión continua de 2 g/8 h

• Pk/Pd: Tiempo dependiente T>CMI = 40-50%

• Estabilidad: 12 h a Tª ambiente diluido a 6-12 mg/mL en SSF

MEROPENEM

Referencia Estabilidad

Minerva Anestesiol 2015;81(3):283-7 Meropenem genérico 10-20 mg/mL SSF: 12 h a 25oC 40 mg/mL SSF 8 h a 25oC

Eur J Hosp Pharm 2014; 21:202-7 Meropenem 6-12 mg/mL SSF: 12 h a 25oC

Ther Drug Monit 2014;36(5):674-6 Meropenem Hospira 5 mg/mL SSF: 8 h a 25-35oC

Am J Health-Syst Pharm 1997:54:412-21 Merrem 20 mg/ml SSF: 8 % pérdida en 10 h a 21-26oC

Int J Antimicrob Agents 2011;37:184-5 Merrem 5 mg/ml SSF: 12 h a 30oC, 8 h a 35oC Primaxin 5 mg/ml SSF: 6 h a 30oC, 4 h a 35oC

Asian J Trop Med Pub Health 2003;34:627-9 Meronem 5 mg/ml SSF: 6% pérdida en 8 h a 20oC 12% pérdida en 8 h a 35oC

Clin Microbiol Infect 2011;17(8):1135-48

La CMI del carbapenémico importa

J Antomicrob Chemother 2015;70:2133-43

Dosis inicial ¿240 mg o 5 mg/Kg cada 24 h?

• Insuficiencia renal, paciente mayor, ITU -> 240 mg

• Función renal normal, paciente joven, UCI -> 5 mg/Kg Peso corporal ajustado Pi+ 40%(Pr-Pi)

Gentamicina Pk/Pd: Cmáx/CMI > 10

Colistina

Colistina: Dosis Basado en datos limitados de farmacocinética poblacional en pacientes en estado crítico

Colistina: Dosis de carga

Antimicrob Agents Chemother 2009; 53(8):3430-6

• Bajos niveles plasmáticos y urinarios

• Dosis doble: 200 mg + 100 mg/12 h IV

• Bacteriostático

• EC: Mayor mortalidad respecto a comparadores

• Análisis Pk/Pd: AUC/CMI>1. Requiere dosis mayores si CMI≥ 1 mg/L

• Experiencia clínica limitada positiva

TIGECICLINA

• Cohorte retrospectiva en 100 pacientes en UCI de Roma (63% NAVM) • Infección por micororganismos Gram-negativos multiR. 50% K. pneumoniae KPC • 46% tigeciclina 200 mg dosis de carga seguido por 100 mg/12 h y 54% dosis

estándar. La mayoría recibieron terapia antibiótica concomitante • Los pacientes que recibieron la dosis doble tuvieron más cepas con menor

sensibilidad (CMIs (1.2 mg/L)

• En el subgrupo de NAVM (30 SD, 33 HD) aunque no hubo diferencias en mortalidad el único factor predictor de curación clínica fue el uso de dosis doble (OR: 6,25; CI95%: 1,59-24,57; p=0,009)

• La frecuencia de efectos adversos fue similar y ningún paciente requirió reducción de dosis o suspensión del tratamiento por esta causa.

Crit Care 2014; 18:R90

TIGECICLINA DOSIS DOBLE

• Elevar el umbral de sospecha de RAM

• Efectos secundarios:

•Naúseas, vómitos

•Alteraciones de las transaminasas

•Pancreatitis

•High-dose tigecycline-associated alterations in coagulation parameters in critically ill patients with severe infections. Int J Antimicrob Agents 2015 Jan;45(1):90-3.

TIGECICLINA SEGURIDAD

• Dosis: 4 g/6-8 h (máx 400 mg/Kg/día)

• Ajuste en Insuficiencia renal

• 12 g de fosfomicina IV aportan 4 g de Na (1,1 L SSF, el doble del consumo diario recomendado por la OMS)

• Diluir en SG5%

• Aparecen mutantes R con frecuencia 105

Fosfomicina

Fosfomicina: Estudios clínicos en EPC

Estudio Año Infecciones/EPC Tratamiento Respuesta Muestra

Michalopoulos 2010 Múltiples/KPC-Kp FOS IV + otros 100% 11/11

Pontikis 2010 Múltiples/KPC-Kp FOS IV + otros 54% 13/23

2010 Múltiples PDR-Kp FOS IV + otros 62% 10/16

Sbrana 2013 Múltiples/KPC-Kp FOS IV + otros 92% 24/26

Paño-Pardo 2013 ITU/OXA-48-Kp FOS IV + otros 60% 3/5

Neuner 2013 ITU/KPC-Kp FOS trometamol 46% 6/13

Fuente: http://www.jornadasern.es/assets/conferencias/nov2015/vicente-pintado.pdf

Ceftazidima-avibactam

Ceftazidima

• Cefalosporina de 3ª generación con actividad frente a bacilos gram negativos aerobios

• Actividad frente a Pseudomanas aeruginosa

• Se hidroliza por BLEEs y carbapenemasas

Avibactam

• Inhibidor de betalactamasas

• No betalactámico

• No actividad antimicrobiana

Indicaciones EMA

• IIA complicada

• ITU complicada incluyendo pielonefritis

• Neumonía nosocomial incluyendo NAV

• Infecciones por microorganismos aerobios Gram-negativos en pacientes con opciones terapéuticas limitadas

Antimicrob Agents Chemother 2017; 61(8):

n=13

n=41 n=30 n=25 8 monoT 5 + genta

Cohorte retrospectiva 1 hospital USA

Bacteriemias por EPC KPC

109 pacientes

Mediana CMI MRP: 32 mg/L

No diferencias entre grupos en comorbilidades, gravedad de la infección , foco de bacteriemia y tipo de cepa

Combinación de dos carbapenémicos

Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2017; 36(7):1305-15

• Ertapenem 1 g/24 h + meropenem 2 g/8 h. Ertapenem: “efecto suicida”

• Cohorte observacional prospectiva en 2 hospitales griegos con 27 pacientes con infección por K. pneumoniae KPC-2 • 13/27 bacteriemia. 11/27 sepsis grave o shock.

• 19/27 cepa XDR/PDR, 6/27 contraindicación terapia, 4/6 rescate

• Curación clínica: 21/27, microbiológica: 20/27. Tres muertes atribuibles a infección.

• En cepas con meropenem CMI>16 mg/L: curación clínica: 17/24.

• RAM: 4/27. Rash, eosinofilia y 2 casos de meningitis aséptica reversibles. Terapia suspendida por RAM: 1 caso de rash generaizado

Gracias por vuestra atención