antibióticos

MCBL Enfermería 112/04/23

Antimicrobianos

Antibacterianos Antivirales Antifungicos Antiprotozoarios Antihelmintos


Antimicrobianos


DEFINICIONES

ANTIBIOTICOS: sustancias antimicrobianas sintelizadas por microorganismos.

Fungi: Penicillium, Cephalosporium

Actinomycetes (bacterias del suelo):

Streptomyces, Micromonospora

Ej: Estreptomicina, Gentamicina

QUIMIOTERAPEUTICOS: sustancias sintetizadas químicamente. Ej: sulfonamidas, quinolonas (ciprofloxacina)

ANTIMICROBIANOS: Antibióticos y Quimiterapeúticos


ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA in vivo

Huésped

Parásito Fármaco

Farmacología:

Absorción, excreción, distribución, metabolismo y toxicidad

Ambiente, concentración

- Alteración de la respuesta en los tejidos.

-Alteración de la respuesta inmunitaria.

- Alteración de la flora microbiana


TARGET o blanco de diferentes antimicrobianos

Toxicidad selectiva


SíntesisPared celular

Vancomicina

BacitracinaPenicilinasCefalosporinaMonobactamsCabapenems

MetabolismoAcido fólico

Sulfanamidas

PABA

Membrana celular

Polimixinas

Replicación del ADN (ADN girasa)

ARN polimerasaRifampicina

Síntesis de proteínas

(inhibidores 50S)

EritromicinaCloranfenicolClindamicina

Síntesis de proteínas

(inhibidores 30S)

TetraciclinaEspectinomicina

EstreptomicinaGentamicinaAmikacina

A THF

A DHF

Ribosomas

ARNm

ADN

Acido nalidixico

Quinolona

Trimetoprim


Intensidad de acción:• Bactericida

• Bacteriostático

Espectro de acción:• Amplio espectro

• Reducido espectro

• Espectro dirigido


ACCION DE ANTIMICROBIANOS

1.- PARED CELULAR• B-Lactámicos (Penicilinas, Cefalosporinas,

monobactámicos, carbapenem, Imipenem)• Glicopéptidos (Ej. Vancomicina, teicoplanina)• Bacitracina• Cicloserina

2.- SINTESIS DE PROTEINAS

• Aminoglicósidos• Macrólidos (Eritromicina), azálidos ( claritromicina,

azitromicina)• Lincosamidas (Lincomicinas, clindamicina)• Tetraciclinas (oxitetraciclina, doxiciclina, minociclina)• Cloramfenicol


ACCION DE ANTIMICROBIANOS

3.- SINTESIS DE ACIDOS NUCLEICOS• Sulfonamidas• Sulfametoxazol-trimetoprim (cotrimoxazol)• Rifampicina

4.- REPLICACION ADN

• Quinolonas (ciprofloxacina, norfloxacina, perfloxacina, ofloxacina, lomefloxacina, levofloxacina, moxifloxacina)

5.- MEMBRANA CELULAR• Anfotericina B• Colistina• Imidazoles •Triazoles• Polienos• Polimixinas


Inhibitors of bacterial cell wall synthesis

Cell wall Attachment of new wall unit to growing peptidoglycan

Beta-lactamsBind to and inhibit enzymes which catalyse this link

NAG NAM NAG NAM

L- lysine

D- ala


Activity of Glycopeptides (cell wall active agents) against common organisms

GlycopeptidesVancomycinTeicoplanin

Staphylococci

++

E.coliRR

Streptococci

++

Enterococci

++

Pseudomonas

RR

Gram (+)ve Gram (-)ve

• Large polar molecules, can only be given intravenously• Are useful against MRSA• Oral vancomycin is used to treat C. difficile (G (+)ve rod)• Vancomycin is nephrotoxic, teicoplanin less so


30S

50S

mRNA

POLIPEPTIDO

Síntesis de proteinas

Aminoglicósidos

Tetraciclinas

Macrólidos

Lincosamidas

Cloramfenicol


ORIGEN DE LA RESISTENCIA

1.- NO GENETICO

• Bacterias metabolicamente inactivos (Micobacterias)

• Ausencia de pared celular (Formas L, micoplasmas)

• Localización intracelular de bacterias y ATB no entran

2.- GENETICO

• Resistencia cromosómica: mutación espontánea-selección

• Resistencia extracromosómica: Plamidios, Factores R (transducción, transformación, conjugación, transposición)


RESISTENCIA A LOS ANTIMICROBIANOS

1.- MEDIADA POR ENZIMAS (cromosomal o plasmidial)

* B-Lactamasas (rompen el anillo b-Lactamico) (inhibidores de B-lactamasas + ATB B-lactámico: ácido clavulánico/amoxicilina, sulbactam/ampicilina, tazobactam

* Adenilantes, fosforilantes y acetilantes de aminoglicósidos

* Cloramfenicol acetiltransferasa

2.- TARGET ALTERADO (mutación cromosomal)

• PBP

• Alteración del receptor proteico en 30S o 50S

• DNA girasa

• RNA polimerasa


RESISTENCIA A LOS ANTIMICROBIANOS

3.- TRANSPORTE ALTERADO

• Eflujo de tetraciclinas

• Cambio de permeabilidad de membrana interna y/o externa

4.- DESARROLLO DE VIA METABOLICA DIFERENTE

• Bacterias resistentes a sulfas no requieren de PABA

5.- DESARROLLO DE UNA ENZIMA DIFERENTE

• Bacterias resistentes al trimetoprim, la ácido dihidrofólico reductasa se inhibe con mucha menor eficiencia que en bacterias susceptibles al trimetoprim


Bacterias Intrahospitalarias

Staphylococcus aureus meticilino resistente (MRSA)

Enterococcus sp Pseudomonas aeruginosa Acinetobacter baumannii


RESISTENCIA CRUZADA

Los microorganismos resistentes a un determinado antimicrobiano también puede ser resistente a otro antimicrobiano que comparten un mismo mecanismo de acción.

• Similitud química entre antimicrobianos

• Similitud en el modo de acción (macrólidos-lincomicinas)

• Similitud en la parte activa de la molécula (tetraciclinas)


TETRACICLINAS


La resistencia a los antimicrobianos puede reducirse de la siguiente forma:

• Mantener concentraciones altas del fármaco en los tejidos para inhibir las primeras bacterias y mutantes.

• Administrar simultáneamente dos fármacos que no produzcan resistencia cruzada y evitar la selección de mutantes.

• Evitar el uso de antimicrobianos intrahospitalarios


IMPLICACIONES CLINICAS DE LA RESISTENCIA por uso masivo de antimicrobianos.• Resistencia de Gonococos a la penicilina G

• Resistencia de meningococo a sulfas y rifampicina

• Resistencia de estafilococos aislados en hospitales y la comunidad, meticilino resistentes.

• Resistencia de Streptococcus pneumoniae a Penicilina G y otros.

• Resistencia de Enterococo: intrínsica y resistencia adquirida a múltiples antimicrobianos. Vancomicina, quinolonas, etc.

• Resistencia de bacterias Gram negativas: favorecida por la trnasmisión plamidial entre los diferentes géneros (uso de ATB en la alimentación animal)

• Resistencia primaria a varios fármacos en Mycobacterium tuberculosis


ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA IN VITRO

1.- Determinar la potencia de un antimicrobiano en solución.

2.- Determinar la concentraciónen los líquidos o tejidos del cuerpo.

3.- Determinar la susceptibilidad de un microorganismo a las concentraciones conocidas de un antimicrobiano.


MEDICION DE LA ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA IN VITRO: antibiogramas

1.- METODO DE DILUCION: cuantitativo

2.- METODO DE DIFUSION: cualitativo


T

A

C

G

ANTIBIOGRAMA :método difusión en agar


METODO DE DILUCION

control8 ug2 ug1 ug0.5ug 4 ug

Concentraciones del antimicrobiano

Sin crecimiento

CIM


Tabla 1. actividad antimicrobiana de cefalosporinas de diferente generación frente a una especie de bacilos Gram negativos (E. coli) y una especie de Cocáceas Gram positivas (S. pneumoniae)

Compuesto y generación de cefalosporina

E. coliCIM90 μg/mL

S. pneumoniaeCIM90 μg/mL

Primera generación

Cefazolina 16 0,12

Segunda generación

Cefuroxime 8 0,06

Tercera generación

Cefotaxima 0,12 0,06

Ceftriaxona 0,25 0,5

Ceftazidima 0,25 0,25

Cuarta generación

Cefepime 0,06 0,12


Tabla 2. Algunos ejemplos de emergencia de resistencia antibiótica en Chile

En la comunidad

Gonococo Resistencia a penicilina

Mycobacterium tuberculosis Multiresistencia (de baja frecuencia en Chile)

Shigella sp Multiresistencia (relevante en Chile)

Escherichia coli (como agente de ITU)

Resistencia a ampicilina y cotrimoxazol

Neumococo Resistencia a penicilina, macrólidos y en una fracción de los casos a cefalosporinas

Haemophilus influenzae Resistencia a ampicilina

Moraxella catarrhalis Resistencia a ampicilina

Staphylococcus aureus Resistencia a penicilina


Tabla 2. Algunos ejemplos de emergencia de resistencia antibiótica en Chile

En hospitales

Staphylococcus sp Resistencia a cloxacilina y multiresistencia

Enterococcus sp Resistencia a beta-lactámicos, aminoglucósidos y vancomicina

Bacilos Gram negativos entéricos y no fermentadoresPor ejemplo:Acinetobacter baumanniiPseudomonas aeruginosaKlebsiella pneumoniaEnterobacter spp

Resistencia a betalactámicos, aminoglucósidos, quinolonas, cotrimoxazol, etc


Tabla. Compuestos bactericidas y bacteriostáticos

Compuestos bactericidas

Penicilinas

Cefalosporinas

Glicopéptidos

Quinolonas

Aminoglucósidos

Rifampicina

Trimetroprim-sulfametoxazol

Metronidazol

Compuestos bacteriostáticos

Tetraciclinas

Cloranfenicol

Linezolid

Sulfas


Tabla 4. Combinaciones de antimicrobianos

FundamentoEjemplos y comentarios

Para lograr una sinergia antimicrobiana

Bacteriemias o infecciones graves por enterococo o estreptococosCotrimoxazol

Para ampliar el espectro antimicrobiano

Infecciones polimicrobianas abdominales, pelvianas o torácicas Tratamiento empírico inicial de sepsis grave o shock séptico nosocomial Tratamiento inicial de pacientes con neutropenia febril


Tabla 4. Combinaciones de antimicrobianos

FundamentoEjemplos y comentarios

Para prevenir la aparición de resistencia

TuberculosisTratamiento antiretroviral para VIH Tratamiento de endocarditis infecciosa de válvula protésica por Staphylococcus sp (coagulasa negativa)Posiblemente en bacteriemias por Pseudomonas aeruginosa

Para disminuir la toxicidad de algunos compuestos

De escasa importancia actualmente debido al mejor perfil de seguridad de los antimicrobianos disponibles


Tabla 5. Factores que limitan la eficacia clínica de un tratamiento antimicrobiano.

Asociados al microorganismo

Resistencia antimicrobiana

Tolerancia antimicrobiana

Infecciones polimicrobianas

Sobreinfecciones fúngicas o bacterianas


Tabla 5. Factores que limitan la eficacia clínica de un tratamiento antimicrobiano .

Asociados al paciente

Baja penetración tisular del antimicrobiano: SNC, próstata

Infección asociada a cuerpo extraño: válvula, catéter, prótesis, sonda

Gravedad de la infección

Interacciones con otros medicamentos

Presencia de colecciones, abscesos, necrosis u obstrucciones

Abandono del tratamiento: TBC, toxicidad medicamentosa, costo


Tabla 5. Factores que limitan la eficacia clínica de un tratamiento antimicrobiano.

Asociados a la atención médica

Diagnóstico erróneo

Espectro antimicrobiano insuficiente

Administración inapropiada (alimentos, dosis, duración, compuestos quelantes)

Interacciones con otros medicamentos.

Ventana de tiempo apropiada: Influenza, Herpes zoster


Tabla 12. Generaciones de antimicrobianos y sus características

Quinolonas

3 generaciones

Incremento de espectro hacia Gram negativos (2ª G) y luego ….

…..Incremento hacia bacterias Gram positivos y microorganismos respiratorios atípicos (3ª G).

Algunos representantes de 3ª G tienen actividad sobre bacterias anaerobias



Macrólidos

2 grupos

Eritromicina y “nuevos macrólidos”

Incremento de espectro sobre Gram negativos, farmacocinética mejorada y evolución a una menor interacción con otros medicamentos en los nuevos macrólidos



Cefalosporinas

4 generaciones

Incremento espectro hacia bacilos Gram negativos sin perder actividad sobre Gram positivos desde 2ª a 4ª G

Paso a SNC en 3ª G

Estabilidad ante beta-lactamasas comunitarias (2ª y 3ª G) y en ciertos casos a beta-lactamasas nosocomiales (4ª G)

Componentes antipseudomónicos específicos en 3ª G y 4ª G



Triazoles

Fluconazol y los nuevos triazoles tales como voriconazol e itraconazol.

Espectro aumenta para incluir actividad sobre hongos filamentosos tales como Aspergillus spp

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