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ANOMALÍAS DE LA DIFERENCIACIÓN SEXUAL
Dr. Pablo Prieto Matos Unidad de Endocrinología Infantil
Hospital Universitario de Salamanca
Endocrinología Infantil. Asignatura de Pediatría
Endocrinología 2. Consultas de Pediatría. Planta Semisótano. Hospital Clínico de Salamanca pprieto@saludcastillayleón.es
ESQUEMA DE LA CLASE
• Introducción • Diferenciación sexual
– “Sexos”
• Clasificación de las anomalías de la diferenciación sexual (ADS)
• Protocolo diagnóstico de las ADS • Tratamiento de las ADS • Patología concretas de la diferenciación sexual
INTRODUCCIÓN Patología muy frecuente - muy infrecuente
Infradiagnosticada
“Difíciles de entender” Enfermedades complejas
Afecta a un aspecto fundamental de la persona
Hermafrodita Pseudohermafroditismo masculino-femenino
Anomalías de la diferenciación sexual (ADS)
ADS/TDS Conjunto de patologías en las que existe alguna
discordancia en el patrón de diferenciación sexual
“SEXO” Sexo cromosómico
Sexo genético
Sexo gonadal
Sexo genital
Sexo de crianza social
SEXO GENITAL INTERNO Y EXTERNO Varón Mujer
Testículos
hCG LH
Testosterona (5 alfa reductasa) DHT
Hormona antimulleriana
Ovario
hCG LH
Beta Estradiol
GENITALES INTERNOS
ROJO (Müller): dependiente de hormona antimulleriana •Trompas, útero, 1/3 superior de vagina
AMARILLO (Wolff): dependiente de DHT •Epidídimo, vesícula seminal, canal eyaculador
Mujer: No DHT, no AMH
Varón: DHT, AMH
SEXO DE CRIANZA SOCIAL
IDENTIDAD DE GENERO Y ORIENTACIÓN SEXUAL
•Múltiples teorías no confirmadas •Época fetal •Primera infancia •Papel determinante los andrógenos •Educación •Diferencias anatómicas
CLA
SIFI
CA
CIÓ
N
• ADS SEXO CROMOSOMICO – 45X – 47XXY – 45X/46XY – 46XX/46XY
• ADS 46 XY
– Alteraciones del desarrollo testicular • Disgenesia gonadal completa • Disgenesia gonadal parcial • Regresión gonadal • Ovotestes
– Alteraciones en síntesis o acción de los andrógenos • Alteraciones en la síntesis androgénica • Alteraciones en la acción androgénica • Alteraciones en la LH o el receptor LH • Alteraciones en la hormona antimulleriana y su receptor
– Otros • Criptorquidia, hipospadias, Síndromes
• ADS 46XX
– Alteraciones del desarrollo gonadal • Disgenesia gonadal • Trastornos de la diferenciación testicular • Ovotestes
– Exceso de andrógenos • Fetal • Fetoplacentario • Materno
– Otros: Rokitanski
PROTOCOLO DIAGNÓSTICO
• Evaluación de la ambigüedad genital • Cariotipo • Pruebas hormonales • Test de HCG • Pruebas de imagen • Biopsias gonadales • Valoración psicológica
PRO
TO
CO
LO D
IAG
NÓ
STIC
O
Evaluación de la ambigüedad genital int / ext
1. Hipertrofia de clítoris
2. Hipertrofia de clítoris + fusión posterior de labios mayores 3. Hipertrofia de clítoris + fusión casi completa de labios + seno urogenital corto 4. Micropene +prepucio incompleto + seno urogenital común en base de pene 5. Genitales masculinos con escroto vacio
ESTADIOS DE PRADER
PRO
TO
CO
LO D
IAG
NÓ
STIC
O
• Evaluación de la ambigüedad genital • Cariotipo:
– X0, XY, XX, XXY, XXX, XXXY, XXXXY – Mosaicismos
• Pruebas hormonales • Test de HCG • Pruebas de imagen • Biopsias / laparoscopia / laparotomía • Valoración psicológica
PRO
TO
CO
LO D
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STIC
O
– 17 hidroxiprogesterona (andrógenos suprarrenales) – LH / FSH – Testosterona – Dehidrotestosterona – Hormona antimulleriana
Pruebas hormonales
PRO
TO
CO
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IAG
NÓ
STIC
O
• Test de HCG
Testosterona Dehidrotestosterona
Testosterona Dehidrotestosterona
HCG
•Sin respuesta alteración en el receptor de LH •Elevación de testosterona déficit de 5 alfa reductasa •Elevación de testosterona y dehidrotestosterona Normal
PRO
TO
CO
LO D
IAG
NÓ
STIC
O
– RMN – Ecografía – Uretrografía retrógrada (miccional) – Vaginoscopia
•Tamaño suprarrenales •Búsqueda de gónadas •Útero y ovarios
•Más específico
Pruebas de imagen
PRO
TO
CO
LO D
IAG
NÓ
STIC
O
• Evaluación de la ambigüedad genital • Cariotipo • Pruebas hormonales • Test de HCG • Pruebas de imagen • Sedación / Biopsias / laparoscopia / laparotomía • Valoración psicológica
TRATAMIENTO
• Asignación del sexo • Tratamiento quirúrgico • Tratamiento hormonal • Apoyo psicológico
TR
ATA
MIE
NT
O
Asignación del sexo ENDOCRINÓLOGO INFANTIL
CIRUJANO INFANTIL PSICOLOGO INFANTIL
•Edad de diagnóstico
•Tipo de ADS y pronóstico
•Grado de virilización
•Capacidad de producción hormonal
•Presencia de útero y trompas
Masculino: tamaño del pene, hipospadias, posibilidad de descenso testicular Femenino: genitales internos, existencia de tejido ovárico, genitoplastia feminizante
TR
ATA
MIE
NT
O
Tratamiento quirúrgico
En mujeres
•Gonedectomía
•Genitoplastia feminizante
•Clitorodectomía
•Vulvovaginoplastia
En varones
•Corrección de hipospadias
•Descenso de gónadas
•Gonadectomía
•Prótesis
En función del sexo asignado
TR
ATA
MIE
NT
O
Tratamiento hormonal En función del sexo asignado
Lactante y prepuber Varón Testosterona Pubertad Varón Testosterona Mujer Estrógeno Adultos Varón Testosterona Mujer Estrógeno ± progesterona
CLA
SIFI
CA
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• ADS SEXO CROMOSOMICO – 45X – 47XXY – 45X/46XY – 46XX/46XY
• ADS 46 XY
– Alteraciones del desarrollo testicular • Disgenesia gonadal completa • Disgenesia gonadal parcial • Regresión gonadal • Ovotestes
– Alteraciones en síntesis o acción de los andrógenos • Alteraciones en la síntesis androgénica • Alteraciones en la acción androgénica • Alteraciones en la LH o el receptor LH • Alteraciones en la hormona antimulleriana y su receptor
– Otros • Criptorquidia, hipospadias, Síndromes
• ADS 46XX
– Alteraciones del desarrollo gonadal • Disgenesia gonadal • Trastornos de la diferenciación testicular • Ovotestes
– Exceso de andrógenos • Fetal • Fetoplacentario • Materno
– Otros: Rokitanski
PATOLOGÍAS CONCRETAS • Síndrome de Turner • Síndrome de Klinefelter • Síndrome de insensibilidad a los andrógenos • HSC • Déficit de 5 alfa reductasa • Quimera ovotesticular • XX con testículos • Swyer • Otros
CLA
SIFI
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CIÓ
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• ADS SEXO CROMOSOMICO – 45X – 47XXY – 45X/46XY – 46XX/46XY
• ADS 46 XY
– Alteraciones del desarrollo testicular • Disgenesia gonadal completa • Disgenesia gonadal parcial • Regresión gonadal • Ovotestes
– Alteraciones en síntesis o acción de los andrógenos • Alteraciones en la síntesis androgénica • Alteraciones en la acción androgénica • Alteraciones en la LH o el receptor LH • Alteraciones en la hormona antimulleriana y su receptor
– Otros • Criptorquidia, hipospadias, Síndromes
• ADS 46XX
– Alteraciones del desarrollo gonadal • Disgenesia gonadal • Trastornos de la diferenciación testicular • Ovotestes
– Exceso de andrógenos • Fetal • Fetoplacentario • Materno
– Otros: Rokitanski
CLA
SIFI
CA
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• ADS SEXO CROMOSOMICO – 45X – 47XXY – 45X/46XY – 46XX/46XY
• ADS 46 XY
– Alteraciones del desarrollo testicular • Disgenesia gonadal completa • Disgenesia gonadal parcial • Regresión gonadal • Ovotestes
– Alteraciones en síntesis o acción de los andrógenos • Alteraciones en la síntesis androgénica • Alteraciones en la acción androgénica • Alteraciones en la LH o el receptor LH • Alteraciones en la hormona antimulleriana y su receptor
– Otros • Criptorquidia, hipospadias, Síndromes
• ADS 46XX
– Alteraciones del desarrollo gonadal • Disgenesia gonadal • Trastornos de la diferenciación testicular • Ovotestes
– Exceso de andrógenos • Fetal • Fetoplacentario • Materno
– Otros: Rokitanski
Síndrome de Klinefelter
• Cariotipo – 47XXY
• Hipogonadismo hipergonadotropo • Talla alta
1/750 Infradiagnosticado
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• ADS SEXO CROMOSOMICO – 45X – 47XXY – 45X/46XY – 46XX/46XY
• ADS 46 XY
– Alteraciones del desarrollo testicular • Disgenesia gonadal completa • Disgenesia gonadal parcial • Regresión gonadal • Ovotestes
– Alteraciones en síntesis o acción de los andrógenos • Alteraciones en la síntesis androgénica • Alteraciones en la acción androgénica • Alteraciones en la LH o el receptor LH • Alteraciones en la hormona antimulleriana y su receptor
– Otros • Criptorquidia, hipospadias, Síndromes
• ADS 46XX
– Alteraciones del desarrollo gonadal • Disgenesia gonadal • Trastornos de la diferenciación testicular • Ovotestes
– Exceso de andrógenos • Fetal • Fetoplacentario • Materno
– Otros: Rokitanski
46XX / 46XY Quimera ovotesticular
Combinación de testículo, ovario y ovoteste Fundamental la AP Riesgo de malignización (gonadoblastoma) Clínica muy variable Varones casi “normales” Varones con ginecomastia Mujeres casi “normales”
Hermafroditismo verdadero
CLA
SIFI
CA
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• ADS SEXO CROMOSOMICO – 45X – 47XXY – 45X/46XY – 46XX/46XY
• ADS 46 XY
– Alteraciones del desarrollo testicular • Disgenesia gonadal completa • Disgenesia gonadal parcial • Regresión gonadal • Ovotestes
– Alteraciones en síntesis o acción de los andrógenos • Alteraciones en la síntesis androgénica • Alteraciones en la acción androgénica • Alteraciones en la LH o el receptor LH • Alteraciones en la hormona antimulleriana y su receptor
– Otros • Criptorquidia, hipospadias, Síndromes
• ADS 46XX
– Alteraciones del desarrollo gonadal • Disgenesia gonadal • Trastornos de la diferenciación testicular • Ovotestes
– Exceso de andrógenos • Fetal • Fetoplacentario • Materno
– Otros: Rokitanski
Disgenesia gonadal completa
• Gónada indiferenciada o teste disgenético • Alteraciones genéticas (¿?) • Fenotipo genital femenino dependiente de
Muller, T, DHT – Completa: mujer normal sin ovarios – Parcial: muy variable
• Clínica: hipogonadismo primario + amenorrea
Síndrome de Swyer
CLA
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• ADS SEXO CROMOSOMICO – 45X – 47XXY – 45X/46XY – 46XX/46XY
• ADS 46 XY
– Alteraciones del desarrollo testicular • Disgenesia gonadal completa • Disgenesia gonadal parcial • Regresión gonadal • Ovotestes
– Alteraciones en síntesis o acción de los andrógenos • Alteraciones en la síntesis androgénica • Alteraciones en la acción androgénica • Alteraciones en la LH o el receptor LH • Alteraciones en la hormona antimulleriana y su receptor
– Otros • Criptorquidia, hipospadias, Síndromes
• ADS 46XX
– Alteraciones del desarrollo gonadal • Disgenesia gonadal • Trastornos de la diferenciación testicular • Ovotestes
– Exceso de andrógenos • Fetal • Fetoplacentario • Materno
– Otros: Rokitanski
Insensibilidad a los andrógenos Síndrome de Morris
• Cariotipo
– 45XY
• Receptor de los andrógenos (AR) • Herencia ligada a cromosoma X • Clasificación
– Completa: síndrome de Morris – Parcial
• Incidencia: 1/20000 XY
XX XY
XX XY XX XY
Fisiopatología y clínica
“SEXO” Sexo cromosómico
Sexo genético
Sexo gonadal
Sexo genital
Sexo de crianza social
•XY: Hormona antimulleriana •Sin útero ni trompas amenorrea •2/3 de vagina
•XY: Sin ovarios Infertilidad Pubertad “incompleta”
•XY: Talla alta •Gónadas masculinas normales
•Hernias •Masas en genitales
•Ausencia de síntomas androgénicas
•Niveles elevados de LH
Sínd
orm
e e
Mor
ris
Sínd
orm
e de
Mor
ris
Tratamiento
•“Ayuda” a la pubertad estrógenos
•THS
•Gonadectomía
•Dilataciones vaginales…vaginoplastia
•Apoyo psicológico
CLA
SIFI
CA
CIÓ
N
• ADS SEXO CROMOSOMICO – 45X – 47XXY – 45X/46XY – 46XX/46XY
• ADS 46 XY
– Alteraciones del desarrollo testicular • Disgenesia gonadal completa • Disgenesia gonadal parcial • Regresión gonadal • Ovotestes
– Alteraciones en síntesis o acción de los andrógenos • Alteraciones en la síntesis androgénica • Alteraciones en la acción androgénica • Alteraciones en la LH o el receptor LH • Alteraciones en la hormona antimulleriana y su receptor
– Otros • Criptorquidia, hipospadias, Síndromes
• ADS 46XX
– Alteraciones del desarrollo gonadal • Disgenesia gonadal • Trastornos de la diferenciación testicular • Ovotestes
– Exceso de andrógenos • Fetal • Fetoplacentario • Materno
– Otros: Rokitanski
Déficit de 5 alfa reductasa
• AR • No existe transformación de T a DHT • Fenotipo dependiente de la edad
– DHT importante en época fetal – Mujeres que se van virilizando
• Orientación sexual cambiante • Test de HCG
Fisiopatología y clínica
“SEXO” Sexo cromosómico
Sexo genético
Sexo gonadal
Sexo genital
Sexo de crianza social
Sínd
orm
e e
Mor
ris
Déf
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de 5
alfa
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ctas
a
CLA
SIFI
CA
CIÓ
N
• ADS SEXO CROMOSOMICO – 45X – 47XXY – 45X/46XY – 46XX/46XY
• ADS 46 XY
– Alteraciones del desarrollo testicular • Disgenesia gonadal completa • Disgenesia gonadal parcial • Regresión gonadal • Ovotestes
– Alteraciones en síntesis o acción de los andrógenos • Alteraciones en la síntesis androgénica • Alteraciones en la acción androgénica • Alteraciones en la LH o el receptor LH • Alteraciones en la hormona antimulleriana y su receptor
– Otros • Criptorquidia, hipospadias, Síndromes
• ADS 46XX
– Alteraciones del desarrollo gonadal • Disgenesia gonadal • Trastornos de la diferenciación testicular • Ovotestes
– Exceso de andrógenos • Fetal • Fetoplacentario • Materno
– Otros: Rokitanski