anno accademico 2013-2014 ccl-c corso patologia integrata iv · 2014-02-06 · della terza regione...

Prof. Fabrizio Conti

Insegnamento di Reumatologia,

Dipartimento di Medicina Interna e Specialità Mediche

Anno Accademico 2013-2014

CCL-C

Corso Patologia Integrata IV

Classificazione delle Malattie

Reumatiche (SIR) 1.

Reumatismi Infiammatori

Artriti da agenti Infettivi

Connettiviti

Artropatie da alterazioni metaboliche

Osteoartrosi e altre forme degenerative

Sindromi neurologiche e neurovascolari


Reumatiche (SIR) 2.

Reumatismi extrarticolari

Malattie dell’osso

Neoplasie e Sindromi Paraneoplastiche Manifestazioni reumatiche in corso di altre malattie

App. respiratorio App. cardiocircolatorio

Cute e mucose App. urinario

App. emolinfopoietico App. endocrino

App. digerente Nervose e mentali

Forme Cliniche dell’Autoimmunità

Malattie Malattie

organo-specifiche non organo-specifihe

Tiroidite LES

Endocrinopatie autoimmuni Malattie Reumatiche

autoimmuni

caratteri comuni

Età, sesso, familiarità, associazioni, risposte terapeutiche


Reumatiche (SIR) 1.

Reumatismi Infiammatori (artriti)

* Artrite Reumatoide

* Spondiloartriti sieronegative

Numero di articolazioni colpite Monoartrite: un’unica articolazione coinvolta Oligoartrite: da 2 a 4 articolazioni coinvolte Poliartrite: 5 o più articolazioni coinvolte

Acuta o cronica Acuta: insorgenza da ore o giorni Cronica: comparsa da settimane (≥6)

Aggiuntiva o migrante Aggiuntiva: le articolazioni colpite si aggiungono progressivamente Migrante: il processo infiammatorio migra da una giuntura ad un’altra

Persistente o ricorrente Persistente: una volta comparsa l'artrite persiste nel tempo Ricorrente: crisi o episodi di artrite con sintomi separati da intervalli liberi

CARATTRISTICHE DELLE ARTRITI

Prevalentemente prossimale o prevalentemente distale Prossimale: artrite coinvolge soprattutto le grandi articolazioni, cioè, prossimale al polso o alla caviglia Distale: l'artrite coinvolge soprattutto le piccole articolazioni delle mani e dei piedi, con o senza polso e caviglia

Simmetrica o asimmetrica Simmetrica: interessa circa le stesse articolazioni di ogni lato del corpo Asimmetrica: non vi è alcuna relazione tra le articolazioni interessate su entrambi i lati del corpo

Con o senza rachialgia infiammatoria

Con o senza manifestazioni sistemiche

CARATTRISTICHE DELLE ARTRITI

INFIAMMATORIO:

• NOTTURNO;

• RIGIDITA’ MATTUTINA;

• ATTENUAZIONE CON

L’ATTIVITA’ FISICA

LEGGERA;

• INTERESSAMENTO DEI

TESSUTI PERIARTICOLARI;

• PRESENZA DEI SEGNI DI

FLOGOSI:

– TUMOR;

– RUBOR;

– CALOR;

– SEGNI DI LABORATORIO.

MECCANICO:

• DIURNO;

• AGGRAVATO DAL CARICO;

• MODICA RIGIDITA’;

• CONTRATTURE MUSCOLARI;

• ASSENZA O MODICA

PRESENZA DEI SEGNI DI

FLOGOSI.

CARATTERISTICHE CLINICHE DEL DOLORE

IN REUMATOLOGIA

Classificazione delle articolazioni

Tipo più comune

Articolazioni mobili

Poiché tali articolazioni hanno una membrana sinoviale e

contengono liquido sinoviale, esse vengono definite

articolazioni sinoviali

Diartrosi

Gabbia toracica, sinfisi pubica, articolazioni sacroiliache,

dischi intervertebrali

I capi articolari sono uniti da tessuto fibrocartilagineo

flessibile

Anfiartrosi

Ossa del cranio

I capi articolari sono uniti da sottile tessuto fibroso

Sinartrosi

The normal human synovial membrane is a

highly specialized, multifunctional organ.

The intimal layer is composed of two

distinct cell phenotypes with characteristics

of macrophage and fibroblast lineages.

Synovial macrophages express the MHC

class II molecule, and play a central role in

phagocytosis and in antigen-mediated

immune responses.

Synovial intimal fibroblasts possess

synthetic capacity and produce the essential

joint lubricants HA and lubricin. They also

synthesize normal matrix components,

including fibronectin, laminin, collagens,

proteoglycans. They have the capacity to

produce large amounts of metalloproteinases,

metalloproteinase inhibitors, prostaglandins,

and cytokines.

The subintimal layer is composed of a loose

connective tissue matrix and contains

branching blood and lymphatic vessels; a

nerve supply; and a variety of resident cell

populations, including infiltrating

macrophages and fibroblasts. The lymphatic

vessels allow egress of metabolic breakdown

products from the synovium and synovial

fluid.

Synovial membrane Hyaline articular cartilage

synovial membrane

Le funzioni della membrana sinoviale sono essenziali per il

normale movimento articolare:

1. formazione del liquido sinoviale,

2. nutrizione dei condrociti,

3. protezione della cartilagine.

Tre caratteristiche della sinovia sono essenziali per il movimento

articolare - deformabilità, non-aderenza e la lubrificazione

della cartilagine. La sinovia è una struttura altamente

deformabile che facilita i movimenti tra le altre strutture non

deformabili all'interno dell'articolazione.

Funzioni della sinovia

In condizioni normali, un piccolo volume di

liquido sinoviale è presente in ogni diartrosi,

formando una sottile interfaccia tra le superfici

delle cartilagini articolari, permettendo una

modalità di movimento senza attrito di queste

superfici.

In un’articolazione di grandi dimensioni, come il

ginocchio, il volume del liquido sinoviale è

stimato essere inferiore a 5 ml. La pressione

intra-articolare è tipicamente subatmosferica.

Il liquido sinoviale normale è un ultrafiltrato

del plasma a cui proteine e proteoglicani sono

aggiunti dai sinoviociti fibroblasto-simili.

Liquido sinoviale

L’artrite reumatoide (AR) è una

malattia infiammatoria cronica

sistemica a patogenesi

autoimmune e ad eziologia

sconosciuta che colpisce

elettivamente le articolazioni

diartrodiali (articolazioni mobili),

così denominata da Sir Alfred

Baring Garrod nel 1859.

ARTRITE REUMATOIDE

Alfred Baring Garrod (1819–1907) rejected

the terms chronic rheumatism of Heberden

and rheumatic gout of Fuller and chose the

name ‘rheumatoid arthritis’ for the disease.

L’AR colpisce principalmente le piccole e medie articolazioni. Inoltre,

possono essere coinvolte le articolazioni più grandi e diversi organi

come i polmoni, vasi e sistema ematopoietico.

A livello locale, le cellule infiammatorie invadono la sinovia altrimenti

relativamente acellulare portando a iperplasia e formazione del panno

sinoviale che provoca la distruzione della cartilagine, erosione dell'osso

adiacente ed infine perdita di funzione dell'articolazione colpita.

L’infiammazione sistemica ha un impatto a lungo termine sui vari organi,

aumentando notevolmente il rischio di aterosclerosi. Non trattata, l’AR

ha un importante impatto socio-economico e provoca una riduzione

dell’aspettativa di vita in media di 7 anni.

ARTRITE REUMATOIDE

È la forma più comune di poliartrite cronica con una prevalenza, nella

popolazione caucasica adulta, pari allo 0,5-1%. Assente in alcune

aree dell’Africa, nativi americani 5%.

Incidenza: 16.5 cases (per 105) nel sud Europa, 29 casi nel nord

Europa e 38 casi in nord America per anno.

L’AR predilige il sesso femminile (rapporto F:M = 2-4:1) con un picco

d’incidenza compreso tra la quarta e la quinta decade di vita. Il

rapporto F:M si riduce con l’età.

ARTRITE REUMATOIDE

Rheumatoid arthritis is characterized by:

autoantibody production (rheumatoid factor and anti–

citrullinated protein antibody [ACPA]),

synovial inflammation and hyperplasia (“swelling”),

cartilage and bone destruction (“deformity”),

systemic features, including cardiovascular, pulmonary,

psychological, and skeletal disorders.

ARTRITE REUMATOIDE

RA is considered an autoimmune disease, implying breakdown of

immunological tolerance towards self.

The trigger initiating this breakdown is so far unknown.

Presence of autoantibodies several years before onset of clinical

symptoms.

Variations between ethnic groups in susceptibility to RA,

heterogeneity of disease course and variations in clinical,

radiological and laboratory findings within groups strongly suggest

that multiple factors, both environmental and genetic, influence

onset and progression of RA.

PATHOGENESIS

Il fattore Reumatoide (FR):

IgM che riconosce il frammento Fc di una IgG, ma rilevabile anche

come IgG e IgA. Formazione di immunocomplessi con attivazione del

complemento a livello articolare, aumento della permeabilità vascolare,

rilascio di fattori chemiotattici e reclutamento di cellule effettrici immuni. La

sola presenza di FR, tuttavia, non è sufficiente per lo sviluppo dell’AR: il

FR si ritrova anche in malattie infettive, malattie autoimmuni diverse

dall’AR e nel 15% di individui sani, per lo più anziani. Così, la sensibilità

e la specificità di RF sono, a seconda della popolazione studiata, 60-70%

e 50-90%, rispettivamente.

AUTOANTICORPI - FR

Anticorpi anti-proteine/peptidi citrullinati (ACPA), specificità superiore a

quella del FR, sensibilità sovrapponibile.

Riconoscono proteine che abbiano subito il processo di citrullinazione,

modificazione post-traduzionale: residui di arginina vengono convertiti in

un aminoacido atipico, la citrullina, in presenza di un enzima chiamato

PAD (peptidyl arginine deiminase). La citrullinazione è un processo

fisiologico, che si ritiene essere importante per la degradazione delle

proteine intracellulari durante l'apoptosi.

Nel 1998 è stato dimostrato che due anticorpi presenti nei sieri di AR

descritti già anni prima (i fattori antiperinucleari scoperti nel 1964 e gli anti-

cheratina, descritti nel 1979) riconoscevano un antigene comune: la

fillagrina citrullinata.

Da allora sono state identificate reattività contro una serie di

proteine citrullinate (fibrinogeno, vimentina, α-enolasi). Con nuovi test che

utilizzano peptidi sintetici citrullinati ciclici (CCP) come antigeni, gli anticorpi

anti-CCP si trovano nel 60-70% dei pazienti, ma difficilmente in altre

malattie o soggetti sani.

AUTOANTICORPI – ACPA

ACPA rilevati nei sieri diversi anni prima della

manifestazione clinica di AR. La loro presenza è

associata con un decorso più grave della malattia.

Proteine citrullinate sono rilevate nella sinovia di

AR, mentre sono assenti nei sani.

Gli ACPA compaiono preferibilmente nei pazienti che

esprimono una o due copie degli alleli del cosiddetto

shared epitope (SE), una sequenza aminoacidica

condivisa da alcune molecole HLA-DRB1 a livello

della terza regione ipervariabile della catena β1 in

posizione 70-74.

La formazione degli ACPA non è influenzata soltanto

dalla presenza dello SE, ma anche dall’abitudine al

fumo di sigaretta. Il fumo si configura infatti come un

importante fattore di rischio ambientale per

l’insorgenza dell’AR solo nei pazienti positivi per

ACPA.

AUTOANTICORPI – ACPA

PATHOGENESIS

Disease induction in RA requires genetic predisposition.

Mechanisms of disease induction are most likely different

from mechanisms driving chronic inflammation, as disease

induction conceivably takes place much earlier than the

onset of symptoms.

At least 2 pathogenetically distinct subtypes of RA exist:

ACPA+ and APCA-.

GENETICA

None genetic risk factors in itself is sufficient to cause RA.

Carrier-ship of one or more of these factors may predispose

to either disease development or disease severity, but

additional environmental factors are needed for genetic

factors to exert their impact.

Several pathogens (mycobacteria, EBV, Parvovirus B19,

Porphyromonas gingivalis and others) have been debated

to trigger the initial immune response necessary for RA

development in a genetically susceptible host.

Smoking increases the risk for the development of ACPA-

positive, but not for ACPA-negative RA. This risk is further

increased in the presence of shared-epitope alleles.

FATTORI DI RISCHIO AMBIENTALI

Il principale sito infiammatorio della malattia è rappresentato dalla

membrana sinoviale, il cui lining – cioè la superficie rivolta verso la

cavità articolare, normalmente costituito da 1 o 2 strati cellulari privi di

tight junctions in cui si riconoscono sinoviociti di tipo A (ad attività

macrofagica) e di tipo B (ad attività fibroblastica) – diviene ipertrofico e

iperplastico (4-10 strati).

Il sublining, che si fonde con la capsula articolare, in condizioni

fisiologiche contiene vasi sanguigni e scarsi adipociti e fibroblasti,

mentre in corso di AR viene infiltrato da numerose cellule, quali

linfociti T e B, plasmacellule, macrofagi, mastcellule, cellule natural

killer e cellule dendritiche.

PATHOGENESIS

Healthy synovium. Synovial lining: 1-2 cell layers composed of synovial

macrophages and fibroblasts. Synovial sublining: blood vessels. (HE

staining, magnification x100).

Eular On-line Course on Rheumatic Diseases –

module n°29b. S Gay, B Maurer, K Redlich

RA synovium. Hyperplasia of the synovial lining. Mononuclear infiltrates

in the synovial sublining. Neovascularisation (HE staining, magnification

x100).



RA synovium. Site of invasion with bone and cartilage destruction (HE

staining, magnification x100).



Genetic predisposition

HLA-DRB1 shared epitope, PTPN22,

STAT-4, TNFAIP3, TRAF1-C5

HLA-DR3, IRF5

Enviromental factors

Infections (EBV, Parvovirus B19,

Porphyromonas gingivalis), older

age at menarche, smoking (only

APCA pos. and mostly in the

presence of SE), mineral oils.

Immune response

specificity unknown

APCA neg.

Citrulline-specific

immune response

APCA pos.

Immune complexes?

Access to joints

Antigens recognized

Complement > cytokines > chemochines, recruitment of effector cells

McInnes & Schett NEJM 2011

La sinovite si verifica quando leucociti

infiltrano la membrana sinoviale.

Una pletora di cellule entra nella sinovia

grazie all’attivazione delle cellule

endoteliali che esprimono varie

molecole di adesione.

Antigeni associati con l'artrite sono

presentati alle cellule T da cellule

presentanti l'antigene professioniste

(APC): cellule dendritiche, macrofagi o

cellule B attivate.

Questo processo comporta il legame di

peptidi antigenici a molecole MHC di

classe II, e oltre l'80% dei pazienti con

artrite reumatoide presentano il

cosiddetto epitopo condiviso dell'allele

HLA-DRB1.

PATOGENESI

Smolen J et al. Lancet 2007

La stimolazione delle cellule T è

associata a secrezione di citochine quali

IL-2 e INFγ.

Queste cellule T stimolate inducono

l'attivazione dei macrofagi, cellule B,

fibroblasti e osteoclasti.

Linfociti Treg non sembrano essere in

grado di controllare questa risposta

immunitaria autoreattiva. TNF-α è

coinvolto in down-regolazione della

funzione delle cellule Treg.

PATOGENESI


Ruolo multifattoriale delle cellule B in

AR: produzione di citochine (TNF, IL-6,

IL-10), presentazione dell'antigene,

modulazione delle cellule T e produzione

di anticorpi.

Gli autoanticorpi possono formare

immunocomplessi che rafforzano la

produzione di citochine

proinfiammatorie come il TNF.

Le cellule B attivate possono anche agire

come APC: legare Ag via Ig di superficie,

elaborare e presentare l’Ag su molecole

MHC di classe II alle cellule T. Queste

formiscono help alle cell. B.

Nella sinovia reumatoide formazione di

follicoli linfoidi con centro germinativo.

B CELL IN RA


Nielen MM et al. Arthritis Rheum 2004

Rheumatoid factors and anticitrullinated peptide antibodies are

detected in the blood long before the onset of clinical arthritis in

many patients.

Si determina neovascolarizzazione e un

grande aumento di sinoviociti

fibroblasto-simili, che sono altamente

attivi e producono citochine,

prostaglandine e metalloproteinasi

(ADAMTS) che possono degradare la

cartilagine.

PATOGENESI


The invasive front of pannus burrows into cartilage matrix in

rheumatoid arthritis joints.

Osteoclasts are shown invading bone in rheumatoid arthritis.

This process is regulated by RANKL in the presence of other

cytokines, such as TNF-α.

Osteoclasts are the major

cells responsible for bone

degradation.

Osteoclast activation can

involve several pathways,

most of which also depend

on the presence of receptor

activator of nuclear factor

κB ligand (RANKL). Its

receptor, known as RANK,

is expressed by the

osteoclast precursors.

RANKL is produced by

many cell types, including

activated T cells and FLS.

TNF Prodotto da numerosi tipi di cellule: immunitarie (linfociti T e B,

NK, macrofagi, neutrofili, basofili, eosinofili, cellule dendritiche,

mastcellule) e no (astrociti, neuroni, fibroblasti, cheratinociti,

osteoblasti, cellule muscolari lisce, cellule dell ’ epitelio

pigmentato retinico, cellule spermatiche), oltre che da vari tipi di

cellule tumorali.

Zhang M et al. In: Thompson A, ed. The Cytokine Handbook, 1998

Nella membrana sinoviale dei

pazienti con artrite reumatoide il

TNF è prodotto principalmente

dai linfociti T e dai macrofagi

attivati.

TOPI TRANSGENICI PER IL TNF UMANO

SVILUPPANO SPONTANEAMENTE UNA

POLIARTRITE EROSIVA

LA TERAPIA CON ANTI-TNF MIGLIORA IN VIVO

L’ARTRITE INDOTTA DA COLLAGENE

MODELLI MURINI

ARTICOLAZIONE

REUMATOIDE

ARTICOLAZIONE

NORMALE

L’ESPRESSIONE DEL TNF E’ AUMENTATA NELLA MEMBRANA SINOVIALE E NEL LIQUIDO SINOVIALE

PAZIENTI CON ARTRITE REUMATOIDE

Keffer J et al. EMBO J 1991; Feldmann M et al. Ann Rev Immunol 2001

TNF is a proinflammatory

cytokine that plays a critical

role in mediation of the

inflammatory synovitis,

articular matrix degradation,

and bony erosions in RA and

is an important molecular

target for directed biologic

interventionis.

Scott & Kingsley. N Engl J Med 2006 Bertolini DR et al. Nature 1986

Brennan FM et al. Lancet 1989

The biologic actions of TNF in the pathogenesis of RA

Taylor & Feldmann. Nat Rev Rheumatol October 2009

Tanaka et al. FEBS Letters 2011

IL-6 plays a major role in RA pathogenesis and disease

activity

L’esordio della malattia è variabile, ma nella maggior parte dei casi è insidioso e graduale: DOLORE, TUMEFAZIONE E RIGIDITA’.

Artrite con pattern poliarticolare, simmetrico (caratteristica tipica della malattia) ad andamento aggiuntivo e centripeto.

Nella quasi totalità dei casi sono interessate le articolazioni delle mani, interfalangee prossimali (IFP) e metacarpofalangee (MCF) e i polsi, seguite come frequenza dalle metatarsofalangee (MTF) e IFP dei piedi, ginocchia, caviglie.

Talvolta la poliartrite si associa a sintomi che riflettono l’interessamento sistemico della patologia, quali febbre, astenia, perdita di peso, anenia e mialgie.

ARTRITE REUMATOIDE - CLINICA

L'artrite ha carattere aggiuntivo, tende ad interessare nuove articolazioni senza risoluzione in quelle precedentemente coinvolte.

Più raramente la malattia è preceduta dalle manifestazioni del reumatismo palindromico: episodi ricorrenti di artrite che si risolvono spontaneamente dopo poche ore o alcuni giorni.

Nei pazienti più anziani si può osservare un quadro simil-polimialgico. Il quadro iniziale è dominato da sintomi quali dolore e rigidità ai cingoli scapolare e pelvico. La comparsa di franca artrite può essere contemporanea o successiva. Indipendentemente dalle modalità d’insorgenza, il decorso dell’AR appare eterogeneo, delineando uno spettro ai cui estremi si riconoscono forme lievi e poco evolutive oppure forme estremamente aggressive e disabilitanti.


Tutte le articolazioni diartrodiali possono essere interessate. Una delle localizzazioni più temibili, in genere tardiva, è rappresentata dall’art. atlanto-odontoidea: la sinovite può usurare il dente dell’epistrofeo e sfiancare l’azione contenitiva del legamento trasverso, con conseguente sublussazione posteriore. Più severa è la migrazione craniale del dente attraverso il forame occipitale con pericoloso avvicinamento al tronco encefalico, condizione che richiede il trattamento chirurgico d’urgenza. Il quadro clinico è caratterizzato da dolore occipitale con spiccata rigidità, e segni e sintomi derivati dall’eventuale compressione del midollo.


This radiograph of the rheumatoid cervical spine in flexion demonstrates

atlantoaxial subluxation and the arch of C1 slides forward

DANNO STRUTTURALE NELL’ ARTRITE REUMATOIDE

Le erosioni costituiscono la lesione

anatomica più tipicamente distintiva

dell’artrite reumatoide:

si sviluppano più rapidamente

nelle fasi precoci della patologia

il danno strutturale tende a

progredire nel tempo

Fattori meccanici predispongono

all'erosione sedi particolari (es. II e III

MCF).

Plant MJ et al. J Rheumatol 1998; Backhaus M et al. A&R 1999

Il danno strutturale e l’attività di malattia contribuiscono in maniera indipendente alla disabilità, sia nelle fasi precoci che in quelle più tardive di

malattia.

• 238 pazienti consecutivi • follow-up: 10 anni • età media: 51.9 anni • durata media di malattia: 2.3 anni

Normal

RA

pannus

Rheumatoid Arthritis: progressive joint

distruction and disability

In average: 70% of RA patients have joint erosions before 2 years

Early occurrence of joint damage in RA

Van der Heijde DMFM. Br J Rheumatol 1995

Importance of Early Treatment

Joint damage may progress at rapid rate

RA patients have joint erosions early

~40% within 6 months

~60% within 1 year

>70% within 2 years

Van der Heijde DMFM. Br J Rheumatol 1995

Adapted from Smolen J et al. Arthritis Research & Therapy 2008

Deviazione ulnare a colpo di vento delle dita

la tumefazione a livello dorsale delle MCF determina la

lussazione volare delle falangi prossimali sulle ossa

metacarpali con stiramento e scivolamento laterale dei

tendini estensori delle dita

Boutonnière deformity of the finger

Le dita ad asola o 'en boutonnière' con flessione delle

IFP e iperestensione di IFD

Z-deformity of the thumb

Il pollice 'a zeta'

caratterizzato da

flessione della

prima MCF ed

iperestensione di IF

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Swan-neck deformity of the finger

www.lecofer.org

Toes with many claws

Le dita a 'collo di cigno', in cui si

ha iperestensione delle IFP e

flessione delle IFD

dita a 'collo di cigno',

dita ad asola o 'en

boutonnière'

(immagine dalla casistica clinica personale)

Piede di un paziente di 46 anni affetto da artrite

reumatoide da 17 anni: tipico aspetto

“triangolare” dell’avampiede reumatoide, che si

osserva nelle fasi più evolute della malattia,

caratterizzato da valgismo dell’alluce,

sublussazione plantare delle teste metatarsali e

dita a martello (immagine dalla casistica clinica

personale).

Sebbene il quadro clinico dell’AR sia dominato dalle manifestazioni

articolari, studi epidemiologici hanno dimostrato l’elevata

prevalenza di interessamento degli organi interni: in tal caso la

prognosi è più severa, soprattutto in presenza di

vasculite (che colpisce in genere i vasi di piccolo calibro),

amiloidosi (che si manifesta dopo molti anni spesso con protei-

nuria legata all’interessamento del glomerulo renale), fibrosi

polmonare (indistinguibile dalle forme idiopatiche), sierositi,

episclerite e sclerite.

Extra-articular RA manifestations

La frequenza delle manifestazioni extra-articolari dell’AR è correlata alla durata di malattia

Young A, Koduri G Best Pract Res Clin Rheumatol 2007



Severe ExRA manifestations are associated with an increased risk of new-onset

CVD in patients with RA.

Turesson et al. J Rheumatol 2002

Turesson et al. Ann Rheum Dis 2007

Noduli reumatoidi

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Noduli reumatoidi (15 - 20% dei

pazienti), considerati espressione di una complicanza vasculitica, più spesso compaiono in corrispondenza delle prominenze ossee o juxta-articolari. Possono essere asintomatici oppure, nel caso in cui si siano sviluppati lungo il decorso dei tendini, ne possono favorire la rottura. Raramente si localizzano a livello del parenchima polmonare, delle corde vocali, delle sclere, dell’endocardio e della membrana sinoviale, ponendo problemi di diagnosi differenziale.

Noduli reumatoidi

Noduli reumatoidi

Central fibrinoid necrosis, with

surrounding palisading histiocytes and

an outer layer of chronic fibrosing

connective tissue with inflammatory

cells including lymphocytes and

fibroblasts.

(Hematoxylin and eosin stain; original

magnification ”450.)

Rheumatoid lung nodules are more common in men (smokers) than in women and are usually asymptomatic. They usually present more of a diagnostic than a therapeutic challenge. The clinical course of pulmonary nodules is variable. -The nodules may precede the clinical manifestation of RA or be concurrent. -They may increase in size, resolve spontaneously, or appear at new sites as older nodules resolve

Noduli polmonari reumatoidi Noduli polmonari reumatoidi

Noduli polmonari reumatoidi

Frequenza noduli polmonari reumatoidi

Rx 1 %

TC 20-25 %

Predominano ai lobi superiori, lungo le scissure e in sede sub-pleurica

Solitamente si osservano in pazienti con noduli sc

Dimensioni variabili (da pochi mm a qualche cm)

Istologicamente identici ai noduli sottocutanei

Ipercaptano alla PET

Possono escavarsi e infettarsi

Quando unici DD con neoplasie

Pulmonary fibrosis

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Cutaneous vasculitis

Scleritis, episcleritis, or both occur in

less than 1% of rheumatoid patients. In

episcleritis, the eye becomes red. Loss

of vision does not occur as a direct

result of the episcleritis, but a keratitis

or cataract developing secondarily can

cause visual loss. Scleritis causes

severe ocular pain and a dark red

discoloration.

Eye

Episcleritis

Interosseous muscle atrophy

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There is diffuse amyloid deposition throughout the renal parenchyma,

with deposition in blood vessel walls. Amyloid deposits are green

colored. (Sulfated Alcian blue stain; original magnification ”400.)

Renal amyloidosis in RA (secondary amyloidosis)

Nel 1924, Felty (1895-1964) descrisse la

triade di artrite cronica, splenomegalia e

granulocitopenia (<2000/mm3). La

Sindrome di Felty rappresenta una delle

tante complicazioni sistemiche dell’AR.

Pazienti con S. di Felty presentano un

aumento della frequenza delle infezioni.

Sindrome di Felty

Augustus Roi Felty

RISK FACTORS FOR INFECTION IN RA

Contraction TCR repertoire

Leukopenia (Felty’s syndrome)

Disease severity

High dose glucocorticoids and immunosuppressors

Disruption of anatomic barriers

INFECTION AND RA

…persons with RA are at twice the risk of developing an

infection compared with age- and sex-matched subjects.

Doran MF et al. Arthritis Rheum 2002

AR rappresenta un fattore di rischio

indipendente per patologie

cardiovascolari, condizione

secondaria al danno aterosclerotico

che interessa precocemente le pareti

dei vasi arteriosi come conseguenza

dell’infiammazione sistemica.

In particolare, il tasso di mortalità per cardiopatia ischemica

risulta più elevato nei pazienti con AR rispetto alla

popolazione generale.

Il rischio di linfoma è aumentato tra i pazienti con AR ed è

associato all'attività di malattia: un’attività della malattia

elevata conferisce un più alto rischio.

DIAGNOSI

Typical features of osteoarthritis versus rheumatoid

arthritis

The most common inflammatory joint diseases that

have be considered as differential

diagnoses to rheumatoid arthritis

Esami ematochimici

• Trombocitosi,

• lieve anemia normocromica e normocitica,

• VES e proteina C-reattiva aumentate,

• FR positivo (circa 70-80% dei pazienti; presenti in molti

individui normali, pazienti con altre malattie reumatiche, e gli

individui con infezioni croniche),

• anticorpi anti-proteine citrullinate (circa 80% dei pazienti).

Appearance Viscosity Cells per mm3 % PMN Crystals Culture

Normal Transparent High <180 <10% Negative Negative

Osteoarthritis Transparent High 200-2000 <10% Occasional calcium

pyrophospate and

hydroxyapatite crystals

Negative

Rheumatoid

arthritis

Translucent Low 2000-50,000 Variable Negative Negative

Psoriatic

arthritis


Reactive

arthritis


Gout Translucent to

cloudy

Low 200->50,000 >90% Needle-shaped, negatively

birefringent monosodium

urate monohydrate crystals

Negative

Pseudogout Translucent to

cloudy

Low 200-50,000 >90% Rhomboid, positively

birefringent calcium

pyrophosphate crystals

Negative

Bacterial

arthritis

Cloudy Variable 2000->50,000 >90% Negative Positive

PVNS Hemorrhagic

or brown

Low — — Negative Negative

Hemarthrosis Hemorrhagic Low — — Negative Negative

Analisi liquido sinoviale

Metodica poco accurata nella valutazione dei tessuti molli ed espone il

paziente alle radiazioni, seppure in bassa quantità; inoltre, poiché la

struttura tridimensionale delle articolazioni viene convertita in

un’immagine bidimensionale, si determina una sovrapposizione di

strutture adiacenti che possono pregiudicare la corretta interpretazione

dei radiogrammi. Infine, numerosi studi hanno dimostrato che la

radiografia è uno strumento molto meno sensibile rispetto alle altre

metodiche di imaging di più recente introduzione, quali l’ecografia

articolare e muscolo-tendinea e la risonanza magnetica nucleare

(RMN).

Radiografia

Edema tessuti molli Riduzione rima articolare

Erosioni

Radiografia delle mani di una paziente di 57

anni affetta da artrite reumatoide da 20

anni: bilateralmente si osserva osteoporosi

diffusa e marcata, sublussazioni, erosioni e

geodi, carpite di grado severo con scomparsa

della rima articolare (dall’archivio personale).

Radiografia dei piedi: bilateralmente si

osservano severe erosioni con marcato

riassorbimento osseo delle teste metatarsali,

sublussazioni e osteoporosi diffusa

(dall’archivio personale).

“Protrusio acetabuli” bilaterale

Rheumatoid arthritis

of the ankle.

There is diffuse loss of

cartilage space with

erosions of the fibula

(arrows).

RA DISEASE MANAGEMENT: A SHIFTING PARADIGM

Improved understanding of the pathogenesis of RA

Improved ways of measuring disease activity

Early and aggressive approach to treatment

Tight control of disease activity

The use of biologic agents is an effective strategy

Established RA

Clinical improvement → full remission

Halt the joint destruction

Improvement of disability Maintain functional capacity

Early RA

Full clinical remission

„Window of opportunity“

Prevention of joint destruction

Prevention of disability

What Is the Goal of RA Therapy?

Unfavourable prognostic factors

• Immunological and serological markers: anti-CCP, IgM RF, ESR, PCR.

• Clinical markers: swollen joint counts, high disease activity

• Imaging markers:

• Early occurrence of bone erosions,

• Ultrasound: active synovitis detected with power Doppler signal.

Indici compositi di attività di

malattia

Indices to evaluate disease activity

Steinbrocker’s Therapeutic Scorecard (joint swelling, joint motion, joint tenderness, ESR, haemoglobin, pain, well-being, functional capacity and weight). Steinbrocker O. N Engl J Med 1946

Lansbury’s Systemic Manifestations of Rheumatoid Activity (ESR, pain on motion, muscle weakness, morning stiffness, fatigue, anemia, pain at rest, fever). Lansbury J. Am J Med Sci 1954

Pooled index, the discriminant analysis, the Cooperative Systematic Studies of the Rheumatic Diseases (CSSRD) joint count, ARA-Index, Ritchie articular index. Smythe HA J Rheumatol 1977; McGuire RJ Ann Rheum Dis 1971; Williams HJ Arthritis Rheum 1983; Mainland D Arthritis Rheum 1967; Ritchie DM Q J Med 1968.

American College of Rheumatology 20-50-70

ACR 20-50-70

At least 20-50-70% improvement in:

• Swollen joint count and

• Tender joint count and

• Three of the five of:

– Patient’s global assessment of pain (0–100 mm VAS)

– Patient global assessment of disease activity (0–100 mm VAS)

– Physician global assessment of disease activity (0–100 mm VAS)

– Health assessment questionnaire disability index (HAQ)

– Acute-phase reactant

Felson DT et al. Arthritis Rheum 1993

Swollen joint count

Ritchie index/Tender joint count

Patient global assessment

Acute-phase reactant

DAS = 0,5938 √(RAI) + 0,06465(SW44) + 0,330 ln (VES) + 0,00722 (GH)

DAS28 = 0,56 √(TEN28) + 0,28 √(SW28) + 0,70 ln (VES) + 0,014 (GH)

van Der Heijde DMFM et al. Ann Rheum Dis 1990

Prevoo MLL et al. Arthritis Rheum 1995

DAS ATTIVITA’

DI MALATTIA DAS28

> 3,7 Alta > 5,1

2,4-3,7 Moderata 3,2-5,1

1,6-2,4 Bassa 2,6-3,2

< 1,6 REMISSIONE < 2,6

Disease Activity Score (DAS, DAS 28)

DAS = 0,5938 √(RAI) + 0,06465(SW44) + 0,330 ln (VES) + 0,00722 (GH)

DAS28 = 0,56 √(TEN28) + 0,28 √(SW28) + 0,70 ln (VES) + 0,014 (GH)

van Gestel AM et al. Arthritis Rheum 1996

EULAR response

Swollen joint count

Ritchie index/Tender joint count

Patient global assessment

Acute-phase reactant

Disease Activity Score (DAS, DAS 28)

Most popular definitions for remission

Smolen J & Aletaha D. Clin Exp Rheumatol 2006

Sustained remission can be observed in 17–20% of patients in clinical practice. CDAI and SDAI remission criteria are more stringent than DAS28 and mACR criteria, since they allow for lesser residual disease activity. Consequently, smaller proportions of patients are classified as in remission by SDAI and CDAI than by DAS28 and mACR criteria

Proportion of patients (n°

621) in distinct disease activity categories by various indices.

Aletaha et al. Arthritis Res Ther 2005

Time-averaged disease activity

R=0.58 R=0.59 R=0.54

Levels of RA Disease Activity Measures Are Associated With X-ray Progression

Correlation with changes in Larsen scores within 3 years from entering the inception

cohort (n = 56) of time-averaged DAS28, SDAI, CDAI.

All correlations were

significant (P <0.0001)

Definizioni di remissione

• Boolean Based Definition At any time point, a patient must satisfy all of the following:

– Tender Joint Count ≤1

– Swollen Joint Count ≤1

– CRP ≤1 mg/dL

– Patient Global Assessment ≤1 (on a 0-10 scale) (“Considering all of the ways your arthritis has affected you, how do you feel your arthritis is today?”)

• Index Based Definition At any time point, a patient must have SDAI ≤3.3

Erosions Joint-space

narrowing

0= no erosion

1= discrete (≤

20% erosion)

2= 21% to 40%

erosion

3= large erosion

(41% to 60%)

4= 61% to 80%

erosion

5= ≥ 80%

destruction of

joint surface

0= normal

1= focal or

doubtful

2= generalized,

with >50% of

original joint

space left

3= generalized,

with <50% of

original joint

space left or

subluxation

4= bony

ankylosis or

complete

luxation

Modified Sharp – van der Heijde

Method X-ray score for joint damage

van der Heijde DM et al. Lancet 1989

Hands, wrists, feet

Erosions Joint-space narrowing

Scott DL. Rheumatology 2004.

Radiological Progression in Established RA

Inflammation

Disability

Radiographs

Se

ve

rity

(a

rbit

rary

un

its)

0 10 15 20 25 30

Kirwan JR. J Rheumatol 1999; 26:720–725.

5

Duration of disease (years)

Radiographic damage related to increased disability

Schematic representation of ‘progression’ in RA

HISTORY OF RA DRUGS

HISTORY OF RA DRUGS

1935: gold salts

Forestier J. J Lab Clin Med 1935

1939: sulfasalazine

McConkey B. Agents Actions 1978

1950: glucocorticoids

Hence PS. Ann Intern Med 1952

1958: cloroquine

Cohen A. Arthritis Rheum 1958

1962: hydroxycloroquine

Scull E. Arthritis Rheum 1962

1860: sodium salicylate

1899: aspirin

1949: phenylbutazone (NSAIDs)

1965: indomethacin

1951: aminopterin: anti-metabolic analogue of the folic acid

Gubner R. Am J Med Sci 1951

1980s: methotrexate

Weinblatt ME. N Eng J Med 1985

1965: D-Penicillamine

Dixon A. Arthritis Rheum 1965

1972: cytotoxic drugs (azathioprine and cyclophosphamide)

Levy J. Arthritis Rheum 1972

1979: cyclosporine A

Herrmann B. Akt Rheumatol 1979

1998: leflunomide

HISTORY OF RA DRUGS

physical therapy

Historical pyramid: ‘Go low, go slow’

1940s and 1950s: the standard approach involved “physical medicine and

rehabilitation”.

Splints (i.e. for the prevention of ulnar deviation), bed rest, correct posture in bed,

bed exercise programs. Moist, dry heat, waxes, cold, massage, heliotherapy.

ASA, NSAIDs,

physical therapy


Acetylsalicylic acid was often used and since 1960s

NSAIDs became the second tier.

ASA, NSAIDs,

physical therapy


1950s: glucocorticoids.

DMARDs (gold)

ASA, NSAIDs,

physical therapy


1965: Copeman’s textbook (UK):

“gold should never be the treatment of first choice in early cases,

many of whom do remarkably well on simple conservative

measures”

Other

DMARDs

DMARDs (gold)

ASA, NSAIDs,

physical therapy


2nd line DMARDs: SSZ, antimalarials, MTX (MTX emerged as a

major advance during the 1990s with longterm effectiveness).

The apex: azathioprine and cyclophosphamide (“last resort” options)

The nineties The fate of the pyramid,

the ‘strategic trials’ and the measures

to assess RA

McCarty DJ. Suppress rheumatoid inflammation early and leave the pyramid to the Egyptians. J Rheumatol 1990;17:1115-8.

Wilske KR, Healey LA. Challenging the therapeutic pyramid: a new look at treatment strategies for rheumatoid arthritis. J Rheumatol

1990;17 Suppl 25:4-7.

Wilske KR, Healey LA. Remodelling the pyramid: a concept whose time has come. J Rheumatol 1989;16:565-7.

Demolishing the pyramid

Disease modifying anti-rheumatic drugs (DMARDs)

RA Treatment Options

Now: every RA patient is candidated to receive

DMARDs therapy as soon as possible

“A suspected diagnosis of RA may be

sufficient to initiate DMARD”

EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis. ARD 2010

In the past: DMARD treatment was initiated when

“NSAIDs/GC no longer worked”

RA Treatment

EDUCATION

Nature of the disease

Risks and benefit of existing treatment modalities

Patient should be involved in developing treatment plan

NSAIDs

Symptomatic relief, improved function

No change in disease progression

If possible use analgesics instead of NSAIDs

COXIB

Decrease the incidence of gastric and duodenal

ulcers

Efficacy comparable


Use GC as a bridge to effective DMARD therapy

PDN at doses >10 mg/day is rarely indicated

Avoid using GC without DMARDs

Minimize duration and dose

Always consider prophylaxis to avert osteoporosis

(Ca, Vit D, bisphosphonates)

Intra-articular steroids

Glucocorticoids


Synthetic DMARDs

The nineties decade of the ‘strategy trials’

Delayed treatment group (n=109)

Initial treatment with NSAIDs

(DMARD after ~ 5 months)

Early treatment group (n=97)

DMARD + NSAIDs

p=0.001

p=0.032

The beneficial effect of early DMARD treatment on the radiological

progression of joint damage is still present at 4 years

72

39 37

21

0

10

20

30

40

50

60

70

80

Resp

on

ders

(%

)

ACR 20 ACR 50

ACR Responders: 28 weeks

CombinedtherapySulphasalazine

COBRA Trial (Combinatietherapie Bij

Reumatoide Artritis)

156 DMARD-native pts with early RA (≤24 months, median 4 months)

Randomized: 77 pts combination therapy (SSZ + MTX + PDN)

79 pts SSZ

Sharp – van der Heijde method

Boers M et al. Lancet 1997

Landewé RBM et al. Arthritis Rheum 2002

p=0.006

p=0.007

p=0.01

p<0.0001 p=0.004

Clinical outcome

Finnish Rheumatoid Arthritis Combination

Therapy (FIN-RAco)

195 DMARD-native pts with early RA (≤24 months, median 6 months)

Randomized: 97 combination therapy (SSZ + MTX + HCQ + PDN)

98 single DMARD (sawtooth principle) (SSZ)

24,7

11,2

37,1

18,3

0

5

10

15

20

25

30

35

40

% o

f p

ati

en

ts

1 year 2 years

Clinical Remission (ACR criteria)

Combination Single-drug

p=0.01

p=0.003

Disease Activity

Score

Radiologic

progression

p=0.005

p=0.048 p=0.005

p=0.001

Mottonen T et al. Lancet 1999

Korpela M et al. Arthritis Rheum 2004

4,4

8,5

0

2

4

6

8

10

TO

TA

L S

HA

RP

SC

OR

E (

ME

DIA

)

TICORA (TIght COntrol for Rheumatoid Arthritis)

TRIAL Grigor C, et al. 2004

Randomizzazione: SSZ monoterapia SSZ + MTX + HCQ MTX

(25 mg/sett.) + SSZ 5g/die PDN (7.5 mg/die)

MTX (25 mg/sett.) + CsA (2-5 mg/Kg)

vs

trattamento convenzionale

Numero di pazienti: 110 Durata dello studio: 18 mesi

TP INTENSIVA TP CONVENZIONALE

P=0.02

The new century

the “biologics” era

ETANERCEPT

INFLIXIMAB

Human, soluble, dimeric TNF type II receptor linked to an IgG1-Fc moiety.

25 mg twice a week sc

50 mg weekly sc

A recombinant IgG1 human-murine chimeric monoclonal anti-TNF antibody.

3-5 mg/kg week 0,2,6 thereafter every 8-4 weeks iv

ADALIMUMAB

Human monoclonal antibody to TNF

40 mg every 2 weeks sc

TNF antagonists

CERTULIZUMAB PEGOL

A humanized protein containing amino acid sequences in the complementarity-determining regions derived from a mouse anti-TNF mAb and inserted into human VH and VL domain frameworks.

200 mg biweekly sc

GOLIMUMAB

Human monoclonal antibody to TNF developed from mice transgenic for the human immunoglobulin locus.

50 mg every 4 weeks sc

B CELLS DEPLETION

Anti-CD20 mAb (Rituximab)

TARGETING THE B CELL IN RA

CTLA4 Ig - Abatacept

Abatacept is a recombinant fusion protein consisting of the extracellular domain of human CTLA4 and a fragment of the Fc domain of human IgG1. This molecule binds to CD80 and CD86 and thereby inhibits T cell co-stimulation.

APC

Abatacept

MHC TCR

CD28

T cell

CTLA4

Fc

domain

Tocilizumab, a

humanised anti-IL-

6 receptor mAb,

competitively

blocks binding of

IL-6 to IL-6R


Tocilizumab binds to soluble and membranous IL-6R

Smolen JS et al. Lancet 2007

BIOLOGICS: CLINICAL EFFICACY

Smolen JS et al. Lancet 2007

BIOLOGICS: change of joint damage on therapy

Injection site and infusion reactions

Infections — opportunists, bacterial

Increased susceptibility to tuberculosis (TB) or

re-activation of latent TB

NHL and solid malignancies (skin, lung) - conflicting data

Rises in liver function tests

Increased relative risk of worsening congestive heart failure

New-onset psoriatic skin lesions

Increased incidence of ANA and anti-dsDNA

Demyelinating disease

Major adverse effects of TNF inhibitors

Furst DE et al. Ann Rheum Dis 2008

High disease

activity for at least

one month, as

defined by

DAS28>5.1

Moderate disease

activity (DAS28

>3.2 and ≤5.1) in

the presence of

unfavourable

prognostic

factors

Strenght of recommendations: Ia Category of evidence: A

Failure of methotrexate (MTX), taken for at least 3 months in the highest

tolerated dosage (up to 20 mg/week). Failure of another drug with structural

efficacy in patients with contraindications or intolerance to MTX

Regardless of

disease activity,

joint damage

progression

Strenght of recommendations: III Category of evidence: C

Moderate disease

activity (DAS28

>3.2 and ≤5.1)

without

unfavourable

prognostic factors

Failure of

combination or

sequential

administration of

other DMARDs

Recommendations for the use of biologic therapy:

1. who should be treated

Today remission is an achievable goal in many patients, and

rapid attainment of remission can halt joint damage

irrespective of the type of DMARD, synthetic or biological.

RA: the paradigmatic changes

Treating rheumatoid arthritis to target

Treating rheumatoid arthritis to target: Recommendations of an International Task Force

Smolen JS et al. Ann Rheum Dis 2010

1. Primary target in RA is remission (III,C) 2. Remission: absence of signs and symptoms of significant inflammatory

disease activity 3. Low disease activity is an acceptable alternative goal (Ib,A) 4. Drug therapy should be adjusted every 3 mo (Ib,A) 5. Disease activity measures should be obtained regularly (monthly for

pts with high/moderate disease activity, every 3–6 mo for pts in LDA or remission) (IV,D)

6. Joint examinations must be included in composite measures (IV,D) 7. Structural changes and funtional impairment should be considered

when making clinical decisions (IV,D) 8. The desired treatment target should be maintained throughout the

remaining course of the disease (III,C) 9. Target measures may be influenced by other factors (IV,D) 10. Pts must be informed and involved in the T2T strategy (IV,D)

Category of evidence I-IV; strength of recommendation A-D

Remission rate

TEMPO study: the combination of ETA and MTX resulted in a remission

rate of 41% after 3 years, compared with only 18% in MTX alone (p<0.05) in

patients with a longer disease duration who had previously failed treatment

with a DMARD.

Patients in DAS remission (DAS28<2.6)

Tempo Study. van der Heijde D et al. Arthritis

Rheum 2007

Clinical remission (mACR)

for at least the previous 6

months.

«… joint damage was more

prominent in patients with

disease exacerbation.

However, even in patients

in persistent remission a

slight but statistically

significant progression in

radiographic abnormalities

was evident.»

Arthritis Rheum 2004

Remission and radiographic progression

Le terapie convenzionali e biologiche possono fallire o produrre risposte solo parziali.

Non disponiamo ancora di affidabili biomarker predittivi della prognosi, della risposta terapeutica, e della tossicità dei farmaci.

Una remissione persistente della malattia viene raggiunta raramente e richiede spesso una terapia farmacologica di mantenimento.

Il tasso di mortalità è più elevato tra i pazienti con AR che tra persone sane, le complicanze cardiovascolari e altre sistemiche rimangono una grande sfida.

La remissione molecolare e la capacità di ristabilire la tolleranza immunologica rimangono lontane.

AR unmet needs

New/emerging therapies for the management

of RA

Buch & Emery. Current Opinion in Rheumatology 2011

AR caso clinico 1

www.lupusclinicromasapienza.com

Anamnesi

Michela Anni 38 Altezza 168 cm Peso 54 Kg Professione: ricercatrice in Fisica

Anamnesi patologica remota Tonsillectomia all’età di 14 anni Anamnesi fisiologica Ciclo mestruale regolare, alvo e diuresi nella norma No gravidanze No fumo No intolleranze a farmaci Anamnesi familiare Madre di 70 anni ipertesa Fratello di 40 anni in abs Zia materna con tiroidite di Hashimoto.

Storia Clinica

Luglio 2008

La paziente inizia ad avvertire dolore articolare ai polsi e ai gomiti

25 Luglio 2008

Comparsa di tumefazione ai polsi e artralgie alle mani, seguita da rigidità mattutina della durata di circa 2 ore. Terapia: diclofenac 1 cp 50 mg ogni 12 ore per circa 10 giorni

20 Settembre 2008

Gli esami ematochimici dimostrano incremento marcato degli indici di flogosi.

Medico di famiglia contatta il servizio per la diagnosi e cura “early arthritis” di

riferimento e fissa una visita per la sua paziente.

Hb 11.8 gr/dL; MCV 82 fL; GB 8.800; N 55%, L 38%; PLT 420.000 VES 44 mm/h (v.n. ≤10); PCR 2.2 mg/dL (v.n. <0.5); Fibrinogeno 480 mg/dL (v.n. 160-350); Prot.tot 7.3 gr/dL, Albumina 3.9 gr/dL (v.n.3.6-5.2) TSH 1.38 μg/mL (v.n. 0.27-4.2); FT3 3.2 pg/mL (v.n. 2.0-4.4); FT4 1.5 ng/dL (v.n. 0.9-1.7) HBsAg neg HCV neg Reuma test ++

Esami di laboratorio 30 settembre 2008

18 settembre 2008

Rx mani e piedi

30 settembre 2008

Esame obiettivo Cond. generali buone. Mucose rosee, cute normoelastica, normocromica. App. linfoghiandolare

superficiale apparentemente indenne. Gh. salivari e tiroide non palpabili.

Torace: FVT normotrasmesso, SCP, MV normale su tutto l’ambito. Cuore: ACR 74 bpm, toni netti, pause

libere, PA 110.70 Addome: piano, mobile, trattabile, non dolorabile alla palp. superf. E profonda, peristalsi

presente e valida, TEC come di norma. Organi ipocondriaci non palpabili.

EO reumatologico: Articolazioni dolenti: Articolazioni tumefatte:

x

x x

x x x x x

x

x

x x x x

x x x

x

x

x x x

x x x

x

x

x x x x

Valutazione globale dello stato di salute da parte della paziente (0–100 mm VAS): 73

30 settembre 2008

Esami di laboratorio

RA-test 64 UI/mL (vn <20);

anti-CCP 135 U/mL (vn <10); ANA assenti (IFI su cellule HEp-2)

VES 35 mm/h;

PCR 7.2 mg/dl

GOT 18 U/L (vn 0-32);

GPT 21 U/L (vn 0-33);

Creatininemia 0.66 mg/dL (vn 0.5-0.9)

DAS28: 6.34 (>5.1 attività di malattia alta)

170

© CAtedra

s.r.l. 2009

30 settembre 2008

ECO MANI E POLSI

Polso dx: presenza di lieve versamento a livello dell’articolazione radio-carpica con segni ecografici di proliferazione sinoviale* ed esame power Doppler positivo, come da sinovite attiva.

II MCF dx: presenza di lieve versamento con segni ecografici di proliferazione sinoviale* ed esame power Doppler positivo, come da sinovite attiva.

* *

* *

Terapia Pr/ Methotrexate fiale 15 mg S / 1 f IM 1 volta a settimana

Pr/ Folina cp 5 mg

S/ 1 cp dopo 24 e 48 ore dal MTX

Pr/Deltacortene cp 25 mg

S/ ½ cp dopo colazione per 3 settimane poi ridurre 1/4 cp die per

altre 3 settimane poi

Pr/Deltacortene cp 5 mg

S/ 1 cp die fino al prossimo comtrollo

Pr/ Cacit D3 in bustine

S/ 1 bust/die

Pr/Omeprazolo cp 20mg

S/1 cp prima di colazione

30 settembre 2008

23 dicembre 2008

Esami di laboratorio

RA test 46 UI/mL (vn <20);

anti-CCP 89 U/mL (vn <10);

VES 13 mm/h;

PCR 0.7 mg/dL

GOT 21 U/L (vn 0-32);

GPT 25 U/L (vn 0-33);

Creatininemia 0.61 mg/dL (vn 0.5-0.9)

Hb 12.7 gr/dL;

MCV 84;

GB 7.500;

PLT 263.000

Esame obiettivo

EO reumatologico: Articolazioni dolenti: Articolazioni tumefatte:

x

x x x

x x x

Valutazione globale dello stato di salute da parte del paziente (0–100 mm VAS): 16

DAS28: 3.13 (risposta EULAR buona, attività di malattia bassa)

23 dicembre 2008

23 dicembre 2008

Ecografia mani e polsi

Polso dx: presenza di lieve versamento a livello dell’articolazione radio-carpica in assenza di segni ecografici di proliferazione sinoviale

II MCF dx: presenza di distensione della capsula articolare, come da versamento di lieve entità, in assenza di segni ecografici di proliferazione sinoviale

7 gennaio 2009

Terapia

Pr/ Methotrexate fiale 15 mg S / 1 f IM a settimana

Pr/ Deltacortene cp 5 mg

S / 1 cp die fino al prossimo comtrollo

Pr/ Folina cp 5 mg

S / 1 cp dopo 24 e 48 ore dal MTX

Pr/ Cacit D3 in bustine

S / 1 bust/die per 3 mesi

3 mesi dopo

Data 23 Marzo 2009

La paziente ha proseguito la terapia con methotrexate 15 mg a settimana e basse

dosi di glucocorticoidi e ha mantenuto una buona condizione clinica per altre 6

settimane quando si sono riacutizzate le manifestazioni articolari nelle sedi

precedentemente colpite e si è aggiunta un’artrite del ginocchio destro.

E’ ricomparsa la rigidità mattutina che dura almeno 2 ore.

Il DAS28 è salito a 4.62 (attività di malattia moderata).

23 Marzo 2009

Polso dx: presenza di lieve

versamento a livello

dell’articolazione radio-carpica

con segni ecografici di

proliferazione sinoviale* ed

esame power Doppler positivo,

come da sinovite attiva.

II MCF dx: presenza di lieve

versamento con segni ecografici

di proliferazione sinoviale* ed

esame power Doppler positivo,

come da sinovite attiva.

*

*

Ecografia mani e polsi

*

4 mesi dopo

Data 27 Aprile 2009

Veniva incrementato il dosaggio del prednisone a 15 mg al dì per 2 settimane poi

ridotto a 10 mg die.

Dopo un altro mese la paziente è stata rivalutata clinicamente, le condizioni sono

solo moderatamente migliorate con l’incremento del dosaggio del prednisone, il

DAS28 risulta pari a 4.46.

A questo punto, considerando il fallimento secondario del methotrexate e la

presenza di diversi fattori prognostici negativi per la progressione del danno

articolare (FR, anti-CCP, VES e PRC aumentate, sinovite con PD+ all’ecografia) è

stata proposta l’introduzione in terapia di antagonisti del TNF che la paziente

inizierà dopo aver effettuato lo screening per la TBC latente.

AR caso clinico 2

www.lupusclinicromasapienza.com

Anna Anni 56, Altezza 160 cm, Peso 63 Kg Professione: casalinga Residenza: provincia di Frosinone Anamnesi patologica remota CEI A 39 aa ulcera duodenale A 43 aa diagnosi di ipertensione arteriosa (Atenololo 50 mg/die) Anamnesi fisiologica Menarca a 12 aa, 2 gravidanze, menopausa a 52 aa, alvo e diuresi nella norma. No fumo. No intolleranze a farmaci Anamnesi familiare Padre affetto da ipertensione arteriosa deceduto a 69 anni per ictus cerebri. Madre OA.

Storia clinica

Anamnesi patologica prossima:

Aprile 2005 Comparsa di dolore e tumefazione dei polsi poi delle MCF e IFP. Rigidità mattutina della durata di circa 2 ore. Quindi: ginocchia, caviglie, gomiti, spalle. MMG: FANS senza beneficio, metilprednisolone 16 mg per os a scalare. Ottobre 2005 Visita Reumatologica e diagnosi di Artrite Reumatoide: RA-test 175 UI/mL (vn <40); VES 86 mm/h; PCR 44.2 mg/L; Hb 11.6; MCV 86. Pr/ Methotrexate f 10 mg i.m./sett, Ac. Folico cp 5 mg 2 cp/sett, metilprednisolone cp 16 mg die a scalare. IA glucocorticoidi ginocchio dx.

Storia clinica

Prima visita

Febbraio 2007 MTX 7.5 mg/sett, MPD 6 mg die Rx mani e polsi Ecografia mani e polsi: distensione della capsula articolare della IV IFP dx, II e III IFP bilateralmente, II MCF dx, come da versamento di lieve entità, in presenza di segni ecografici di proliferazione sinoviale di moderata

entità, con incremento del flusso ematico locale. Presenza di lieve versamento a livello dell’articolazione radio-carpica a sinistra, moderato a destra, in presenza di segni ecografici di proliferazione sinoviale di moderata entità, con marcato incremento del flusso ematico locale.

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logia

Esami

Polso dx

Prima visita

Esami

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logia

RA test 276 UI/mL (vn <40)

anti-CCP 71 U/mL (vn <10)

VES 82 mm/h

PCR 30.6 mg/L

GOT 18 U/L (vn 5-40)

GPT 37 U/L (vn 8-53)

Creatininemia 0.9 mg/dL

Hb 11.7 gr/dL

MCV 85 fl

GB 7.900

PLT 328.000

ANA assenti

Febbraio 2007

Esame obiettivo reumatologico:

Articolazioni dolorabili: Articolazioni tumefatte:

DAS28: Valutazione dello stato globale di salute da parte della paziente (0–100 mm VAS): 81

Art. D 13, Art. T 4, VES 82: 6.8

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Prima visita

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HAQ: 1.125

Valutazione dello stato globale di salute da parte del medico (0–100 mm VAS): 73

VAS – Dolore: 83

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Pr/ Etanercept 25 mg

1 f sc 2 volte/sett.

ETANERCEPT 3 mesi

Giugno 2007 Etanercept 25 mg 1 f sc 2 volte/sett., MTX 7.5 mg/sett, MPD 4 mg die, alendronato+Ca.+VitD.

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logia

Esami

VES 31 mm/h

PCR 11.9 mg/L

GOT 16 U/L (vn 5-40)

GPT 31 U/L (vn 8-53)


Hb 10.5 gr/dL

MCV 88 fl

GB 5.900

PLT 288.000




Art. D 3, Art. T 2, VES 31: 4.34 (Risposta EULAR moderata)

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logia

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HAQ: 0.75 (T0-T3=0.375)

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ETANERCEPT 3 mesi

ETANERCEPT 12 mesi

Marzo 2008 Etanercept 25 mg 1 f sc 2 volte/sett., MTX 7.5 mg/sett, MPD 4 mg die, alendronato+Ca.+VitD. A volte riscontro di ipertransaminasemia lieve. Peggioramento clinico ad ogni tentativo di riduzione dello steroide.

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logia

Esami

VES 12 mm/h

PCR 4 mg/L

GOT 18 U/L (vn 5-40)

GPT 38 U/L (vn 8-53)


Hb 10.9 gr/dL

MCV 86 fl

GB 5.400

PLT 283.000




Art. D 8, Art. T 0, VES 12: 3.83

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logia

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HAQ: 0.625

ETANERCEPT 12 mesi

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ETANERCEPT follow-up

Settembre 2009 T30 VES 12 mm/h; PCR 3.4 mg/L, HAQ: 0.62; art. D 2, art. T 3, GH 20, DAS28: 3.3. Etanercept 25 mg 2/sett, PDN 5 mg/die, MTX sospeso da 3 mesi per incremento dei livelli sierici delle transaminasi, Pr/ MTX 7.5 mg/sett.

Marzo 2010 T36 VES 16 mm/h; PCR 2.2 mg/L, HAQ: 0.25; art. D 2, art. T 0, GH 22, DAS28: 3.04. Etanercept 25 mg 2/sett, MTX sospeso da 2 mesi per rialzo transaminasi, PDN 2.5 mg/die.

Settembre 2010 T42 VES 30 mm/h; PCR 57 mg/L, HAQ: 0.75; art. D 10, art. T 2, GH 53, DAS28: 5.29. ETA 25 mg 2/sett, PDN 10 poi fino a 5 mg die.

Dicembre 2010 T45 VES 16 mm/h; PCR 22 mg/L, HAQ: 1.5; art. D 10, art. T 4, GH 65, DAS28: 5.18.

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logia

Marzo 2009 T24 VES 14 mm/h; PCR 0.9 mg/L. Ecografia articolare: assenza di alterazioni ai polsi; HAQ: 0.75; art. D 1, art. T 0, GH 40, DAS28: 2.97. ETA 25 mg 2/sett, MTX f 7.5 mg/sett, Ac. Folico cp 5 mg 2 cp/sett, PDN 5 mg/die, alendronato+Ca.+VitD.

Polso dx

Peggioramento ad ogni tentativo di sospensione dello steroide.

Rx mani e polsi Ecografia mani e polsi: distensione della capsula articolare della II e III IFP bilateralmente, II MCF bilaterale, come da versamento di lieve entità, in presenza di segni ecografici di proliferazione sinoviale. Presenza di moderato versamento a livello dell’articolazione radio-carpica destra, lieve a sinistra, in presenza di segni ecografici di proliferazione sinoviale di lieve entità, con esame power Doppler debolmente positivo.

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logia

ETA follow-up

Sospensione Etanercept, PDN 15 mg, Pr/Tocilizumab

Polso dx

Dicembre 2010 T45

Tocilizumab, a humanised anti-IL-6 receptor mAb, competitively blocks binding of IL-6 to IL-6R


Tocilizumab binds to soluble and membranous IL-6R




Art. D 16, Art. T 11, VES 40: 6.81

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logia

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TCZ T0

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PDN 12.5 mg die

PCR 25 mg/L, Colesterolo tot. 161 mg/dl, Trigliceridi 91 mg/dl.




Art. D 8, Art. T 0, VES 3: 3.05 (risposta EULAR buona)

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logia

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TCZ 3 mesi

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PDN sospeso da 15 giorni. Pr/ PDN 5 mg die

PCR 2.5 mg/L.




Art. D 9, Art. T 0, VES 2: 2.73

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logia

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TCZ 6 mesi

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HAQ: 0.125 PDN 2.5 mg die

Polso dx

PCR 1.1 mg/L, GB 6.480, N 47.8%, Hb 13 gr/dL, MCV 88 fl, Colest. tot. 222 mg/dl, HDL 53 mg/dl, LDL 136 mg/dl , Trigl. 154 mg/dl, GOT 36 U/L, GPT 53 U/L.

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anno accademico 2013-2014 ccl-c corso patologia integrata iv · 2014-02-06 · della terza regione...

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