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Gestión y Evaluación de Costes SanitariosVol. 12 - Monográfico 1 - Enero-marzo 2011 89

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Análisis de la actividad de la Unidad de Genética del Hospital GeneralUniversitario de Alicante: estudio de costes derivados y repercusión

en diferentes procesos diagnósticosGutiérrez Agulló M

Servicio de Análisis Clínicos. Hospital General Universitario de Alicante. Alicante.

[email protected]

Resumen

Los estudios genéticos cada vez están más presentes en la práctica clínica dia-ria y por tanto la demanda de los mismos es mayor. La creación de una uni-dad de Biología Molecular dentro del Hospital General Universitario de Ali-cante (HGUA) daría respuesta a este tipo de demanda, planteándonos comoprimer paso un estudio inicial de la situación actual. Para ello se han analiza-do en detalle todos los estudios genéticos y citogenéticos solicitados al Ser-vicio de Análisis Clínicos del HGUA y derivados por el mismo a centros exter-nos en los últimos dos años, a través de la recopilación de los datos disponi-bles en el sistema informático del laboratorio (SIL). Se ha cuantificado laactividad total así como los costes de derivación asociados. En base a la es-tructura de las solicitudes, se han evaluado las diferentes estrategias diag-nósticas existentes, en términos de rendimiento diagnóstico y de coste diag-nóstico por paciente. Con los resultados obtenidos, se propone un algoritmodiagnóstico más eficiente para el abordaje de un grupo en particular, pacien-tes pediátricos con trastornos generalizados del desarrollo (TGD), debido alpeso específico que los estudios genéticos relacionados con el del TGD idio-pático tienen en la actividad total. En términos teóricos la incorporación deeste algoritmo supondría una reducción del coste diagnóstico por paciente yun aumento del rendimiento diagnóstico del proceso global. Finalmente seproponen cambios en el sistema de incorporación de estas pruebas al SIL pa-ra una mejor gestión de la información y de la actividad desde el propio la-boratorio.

Palabras clave: Estudio genético, Costes de derivación, Rendimiento diagnós-tico, Coste Diagnóstico, Algoritmos.

Gestión y Evaluación de Costes SanitariosVol. 12 - Monográfico 1 - Enero-marzo 201190

Introducción

El objetivo principal de este trabajo esrealizar un análisis a diferentes nivelesde la actividad llevada a cabo por laUnidad de Genética del Hospital Ge-neral Universitario de Alicante (HGUA).

Un conocimiento profundo de la situa-ción actual ha de ser el punto de parti-da para iniciar cualquier nuevo proce-so. La Unidad de Genética del HGUAposee unas características particulares,pues actualmente la mayoría de laspruebas basadas en técnicas de Biolo-gía Molecular se realizan en otros cen-tros, derivadas desde la propia unidad.Desde mediados de 2008 se empezó arealizar la caracterización de las tresmutaciones principales de la hemocro-matosis hereditaria tipo I (OMIM HFE) y

desde entonces la voluntad de estasección es crecer. Se ha intentado re-copilar toda la información disponibleacerca de las pruebas que actualmentese derivan para poder afrontar el retode crear una unidad en base a las ne-cesidades y con iniciativa propia, esdecir capaz de cubrir la necesidad cre-ciente de estudios de base genética,como parte cada vez más importanteen muchos procesos diagnósticos quese llevan a cabo en el HGUA, pero tam-bién capaz de ser reguladora de las ne-cesidades, desde el punto de vista delaporte de mayores conocimientos téc-nicos para así colaborar de la formamás activa posible en el proceso diag-nóstico. El valor de la información tam-bién es objeto de discusión y de aná -lisis en este trabajo. Básicamente elob jetivo de este trabajo es poder con-

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Abstract

The amount of genetic tests requested in daily clinical practice is increasing andtherefore the demand is becoming greater. Setting up a Molecular Biology Unitin the Hospital General Universitario de Alicante (HGUA) would attend such de-mand, establishing as a first step an initial analysis of the current situation. All thegenetic and cytogenetic tests requested and outsourced by Clinical Analysis Ser-vice of HGUA have been widely analyzed through the collection of available da-ta in laboratory information system (LIS) during the last two years. All the activityand related costs have been quantified and the different diagnostics strategieshave been evaluated in terms of diagnostic yield and cost of diagnosis per pa-tient. In this context, this paper propose a more efficient diagnostic algorithm forpediatric patients with global development delay (GDD), a specific pathologiesgroup, because idiopathic GDD related genetic tests have a great impact in theglobal activity. In theoretical terms, the incorporation of this algorithm would re-duce the cost of diagnosis per patient and the diagnostic yield of the overall pro-cess would be increased. Finally, some improvements on the incorporation of theresults of diagnostic tests to LIS are proposed in order to obtain a better infor-mation and activity management from the laboratory.

Keywords: Genetic tests, Outsourcing costs, Diagnostic Yield, Cost of Diagnosis,Algorithms.


testar a dos preguntas: ¿Qué estamoshaciendo? ¿Y lo estamos haciendobien? La primera es relativamente fácilde resolver, hay que extraer de los di-ferentes soportes informáticos los da-tos de actividad relativos a las pruebasde interés: qué se pide, cuánto se pide,quién lo pide, cuánto cuesta, etc. Conesto se puede dar una respuesta cuan-titativa y por lo tanto bastante objetivade la situación actual en cifras. La se-gunda cuestión es más difícil, y consti-tuye el segundo objetivo de este tra-bajo. Con la pregunta de si se estánhaciendo las cosas bien, no se pre -tende analizar la calidad a nivel analíti-co de las pruebas, sino el beneficioque el resultado de estas pruebas re-porta al paciente y la utilidad real queestas pruebas están aportando a la la-bor diagnóstica de los clínicos. Una vezanalizada el tipo de demanda y cuanti-ficada la actividad, es necesario decidirpor dónde se va a empezar. Dado elpeso específico de las pruebas relacio-nadas con el diagnóstico de pacientescon retrasos en el desarrollo psicomo-tor, se ha decidido examinar con deta-lle qué estrategias se están llevando acabo para el diagnóstico de estos pa-cientes, qué recursos de laboratorioestán consumiendo estas acciones,qué está aportando el laboratorio en elproceso diagnóstico y sobre todo, cuáles el beneficio para el paciente, es de-cir qué utilidad clínica poseen estaspruebas y el uso de las mismas. Final-mente se pretende cuantificar la reper-cusión que los diferentes usos de estaspruebas tienen en el presupuesto y có-mo son de útiles, en términos de rendi-miento y de coste diagnóstico por pa-ciente.

Material y métodos

Datos analizados

Se han considerado todas las pruebasgenéticas realizadas durante los años

2008 y 2009, y el primer semestre de2010, disponibles en el sistema infor-mático del laboratorio (SIL, OMEGARoche Diagnostics). Estas pruebas soncuatro: Cariotipo, X Frágil, Array CGH yEstudio Genético.

Bajo el código de la prueba EstudioGenético, se incluyen, en principio,aquellos estudios genéticos específi-cos, normalmente de uno o pocos ge-nes que por el bajo número de solici-tudes anuales no poseen códigopropio. A modo de muestreo, se verifi-có individualmente (consulta del infor-me disponible en el SIL) parte del totalde peticiones con este código, paracuantificar y analizar la demanda de es-tudios genéticos. Tras esta comproba-ción, se constató la presencia de infor-mes de resultados correspondiente apruebas que deberían tener otra codi-ficación, especialmente los estudios deconfirmación de síndrome de X Frágil,de microarray CGH y de cariotipos dealta resolución, por lo que el númerodefinitivo de pruebas realizadas y to-dos los cálculos derivados del mismodeben ser considerados como unaaproximación.

La construcción de la base de datos sellevó a cabo realizando una consulta ala aplicación de gestión de bases dedatos (OMNIUM, Roche Diagnostics)a través de la cual se obtuvo una rela-ción de las cuatro pruebas codificadasen el periodo de tiempo especificadocon información asociada, tales comonúmero de petición, datos demográfi-cos, servicio peticionario y resultado.Actualmente, todos los resultados deestas pruebas se introducen como uncomentario (texto libre) que el sistemano puede recuperar como contenidode ningún campo debido al formatoen el que se almacena (imagen en lu-gar de texto), por lo que para poderacceder a los resultados de las prue-bas ha sido necesario la consulta indi-vidual de cada prueba y/o petición (en C

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caso de más de una prueba por pa-ciente), lo que ha dificultado mucho lacreación de la base de datos y ha sidouna fuente de error prácticamente se-gura.

Cálculo de costes

Todos los costes que aparecen en es-te trabajo son calculados, por lo quedeben considerarse una aproxima-ción. Para los cálculos se han utilizadolos precios establecidos para el año2009 por los centros a los cuales hande ser derivadas las pruebas. No hasido posible obtener el coste de laderivación a hospitales de la red pú-blica. Dado que la externalización delas muestras no está completamenteprotocolizada el cálculo de costesparte de un error de base, pues no to-das las pruebas cuestan siempre lomismo.

La forma en la que se ha estimado elgasto en pruebas genéticas o citoge-néticas ha sido multiplicar el costeunitario por la actividad total odesglo sada, según el interés concre-to. Al problema de que todas laspruebas no cuestan siempre lo mismose le añade el hecho de que no siem-pre bajo el mismo código se ha reali-zado la misma prueba. Esto afectafundamentalmente al cariotipo y al X Frágil. Bajo el código CARIO (cario-tipo) se encuentran fundamentalmen-te cariotipos estándares (500 Mb), pe-ro también pueden ser cariotipos dealta resolución (800 Mb) o incluso hi-bridación in situ (FISH) de regionessubteloméricas o de otras regionescromosómicas. El caso del X Frágil esmás complicado por la dificultad paradistinguir entre el estudio inicial oscreening y el estudio de confirma-ción. La única fuente de la que se dis-pone son las estadísticas de consumo(número de pruebas facturadas porcentro) de los centros de derivaciónpara el año 2009.

Cálculo de rendimientos

El rendimiento diagnóstico de laspruebas es la principal medida deefectividad de este trabajo. Para lacomparación de diferentes estrategiasdiagnósticas, se han tenido también encuenta los datos propios, pero siemprecontrastados con la literatura. El rendi-miento de estas pruebas diagnósticases, a fecha de hoy, objeto de contro-versia, y la variabilidad de las mismasse demuestra en muchos trabajos derevisión y de al menos un metaanálisis.Los rendimientos diagnósticos utiliza-dos son fruto de la revisión propia de laliteratura, y se ha utilizado, salvo que seespecifique lo contrario, la mediana delos valores rescatados de diferentestrabajos de los últimos cuatro años.

Análisis inicial: la primera impresión

Dinámica de la unidad

Una solicitud de estudio genético es elpunto de partida de cualquier procesoanalítico de la unidad (figura 1). El 70%-80% de las solicitudes se derivan aotros centros y de estas, cerca del 80%se envían a centros privados, por lo quela solicitud debe ser aprobada por sub-dirección. Idealmente, una vez aproba-da la solicitud, se cita al paciente desdela unidad de genética, se procede a laobtención de la muestra y se envía alcentro correspondiente (vía B). Para las pruebas más frecuentes (cariotipo, X Frágil y microarray CGH) se admite lavía A, más rápida, caracterizada porquese aprueba la derivación después delenvío de la muestra, asumiendo la con-formidad de la subdirección médica,como siempre ocurre. La presencia deeste cortocircuito debe ser interpreta-do como un signo de necesidad de res-puesta rápida de los clínicos a este tipode pruebas, y es obligación del labora-torio considerar la incorporación de es-tas pruebas al catálogo con el objetivo

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de disminuir la respuesta, aumentar elgrado de información y de conocimien-tos relacionados con estos estudios pa-ra favorecer la interacción con los espe-cialistas y mejorar la atención sanitariaal paciente, además de reducir el gastoen externalización.

Actividad en cifras

El número de pruebas o estudios ge-néticos supone una fracción muy ba-ja respecto al total anual de pruebas(< 0,01%) del servicio de Análisis Clí-nicos, pero son, al menos compara-das con otra pruebas externalizadas,las que mayor gasto suponen en tér-minos globales, representando el69,96% del gasto anual para un cen-tro específico.

En cifras absolutas, el número de deter-minaciones anuales en el año 2009 fue

de 600 unidades, con un incrementodel 23,2% respecto del ejercicio ante-rior (tabla 1).

En cuanto a la actividad propia de launidad, consistente en la tipificaciónpor PCR a tiempo real de las muta -ciones mayoritarias (H63D, S65C yC282Y) en la hemocromatosis familiaro tipo I, representa un 20% de la acti-vidad total (2008 y 2009) habiéndoseduplicado durante el primer semestrede 2010 (figura 2).

Costes de externalización,desviación y costes ocultos

El hecho de que no se deriven laspruebas a centros pertenecientes alSistema Nacional de Salud (SNS) sedebe a que no existe ningún centroque cumpla los requisitos para darrespuesta a la demanda en un tiempo

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Solicitud de estudiogenético

Obtenciónde la

muestra

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Derivacióna centroexterno

Derivacióna centroexterno

Recepciónde

resultados

Solicitudpermiso a

subdirecciónmédica

Solicitudpermiso a

subdirecciónmédica

Aprovaciónsubdirección

médica

Citaciónpaciente

InformeResultado

Fig. 1. Mapa de procesos de la Unidad de Genética del HGUA

Prueba Número de determinaciones anuales2008 2009 2010*

Cariotipo 331 373 171Hemocromatosis 107 123 131X Frágil 92 73 33Estudio genético 64 120 78Array CGH 0 35 59Pruebas 487 601 341*Primer semestre de 2010

Tabla 1. Número de pruebas totales dependientes de la unidad de genética,

desglosadas por tipo de prueba específica


adecuado a la necesidad del tiempode respuesta para estas pruebas. Portanto, la decisión sobre a qué centrose envían las muestras, debe tomarseen base a la optimización de tres re-quisitos: calidad analítica y del infor-me, tiempo de respuesta y coste. De-bido a la percepción subjetiva de queestas tres características son similarespara todos los centros contemplados,existe cierta variabilidad acerca de la

decisión sobre a qué centro de rivarcada muestra actualmente. En la ta-bla 2 se especifican los precios unita-rios estándar de las pruebas más fre-cuentemente utilizadas en funcióndel centro de externalización pre -ferente y con código propio. Estosserían los datos de partida a partir delos cuales calcular los datos de activi-dad y gasto de cualquier periodo detiempo.

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Pruebas realizadas

2008

2009

2010

Pruebas externalizadas

Fig. 2. Fracción de pruebas externalizadas respecto a la actividad propia

de la Unidad de Genética

Código (nombre) Tipo de prueba informada Precio estándarCARIO (Cariotipo) Cariotipo 42 €

Cariotipo de alta resolución 212 €FISH regiones subteloméricas 1200 €

XFRA (X Frágil) Screening X Frágil 200 €Estudio de confirmación de X Frágil 470 €

ARRAY (Array CGH) Array CGH 700 €GENE (Estudio genético) Estudio de un único gen –

Array CGH 700 €Estudio de confirmación de X Frágil 470 €FISH de una sonda 200 €

Tabla 2. Pruebas asociadas a cada código y costes unitarios de las mismas


La especificación de los códigos de latabla pone de manifiesto la dificultadinicial de llevar a cabo la contabilidadde estas pruebas, por el motivo, an-tes comentado, de que bajo un mis-mo código pueden esconderse dife-rentes pruebas y además, a diferentescostes.

El gasto en cariotipos y X Frágil, inclui-dos los estudios de confirmación, delejercicio 2009 fue de 28 854 €, segúnlas estadísticas proporcionadas por lospropios centros, mientras que el gastocalculado (coste unitario por númerode pruebas) es de 28 085 €, por lo quese podría pensar que el margen deerror es asumible y no existe apenasdesviación entre la aproximación empí-rica al coste y el coste real. No obstan-te, cuando se analizan detalladamenteel contenido de los resultados informa-dos de estas pruebas, en muchos ca-sos bajo un único código (por ejemplo,CARIO) se ha informado más de unaprueba, generalmente pruebas confir-matorias o estudios complementarios

como cariotipos de alta resolución oFISH para diferentes regiones cromo-sómicas. El coste oculto, es decir, elcoste que no es posible contabilizarcon el diseño actual de los códigos yexcluyendo el código GENE (estudiogenético) es de más 37 000 € anuales,lo que supone una cifra 1,3 veces ma-yor que el gasto inicialmente contem-plado, nada despreciable y que haceobligatorio plantarse una mejora en lasestrategias de estructura de la informa-ción de la actividad relacionada con lacontabilización de costes.

Atendiendo únicamente al coste, lasdecisiones sobre a qué centros derivarcada muestra puede tener un impactosignificativo en el presupuesto anual deeste tipo de pruebas, motivado por ladiferencia de precios entre centros. Ac-tualmente la minimización del gasto esel criterio fundamental a la hora de to-mar este tipo de decisiones. En la figu-ra 3 se muestran las diferencias máxi-mas en el presupuesto que podríanllegar a obtenerse teniendo en cuenta

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250 000 €

150 000 €

300 000 €

Coste laboratorio ACoste laboratorio B

Coste estimadoMedia laboratorios

Fig. 3. Variabilidad de los costes en función del centro de externalización


el número de muestras externalizadas y el centro de coste, comparadas con elcoste estándar (aquel calculado segúnlos criterios anteriormente expuestos,es decir, el número de determinacionesmultiplicado por el coste correspon-diente al laboratorio de elección) y conla media de laboratorios. Aunque no seha podido calcular la desviación, pordesconocer el gasto total real, se pue-de aproximar el impacto que la falta deestandarización podría tener: una dife-rencia de más de 50 000 € en 2009 (solose contemplan las tres pruebas ma -yoritarias, cariotipo, X Frágil y microa-rray) y de más de 150 000 € para el pri-mer semestre de 2010, motivado por elcambio en la composición de la de-manda que se analizará más detallada-mente. Al no disponer de todos los da-tos relativos a costes, es imposiblecuantificar el impacto que el no segui-miento del protocolo de trabajo esta-blecido tiene en la unidad, lo cual po-dría haber sido empleado comoindicador de control del gasto y debe-ría ser contemplado en un futuro.

Composición de la demanda por servicios peticionarios

Un aspecto muy importante en un aná-lisis de actividad es conocer el origende la demanda, el motivo último delgasto, y consiste en analizar las necesi-dades que están originando estas peti-ciones. Teniendo en cuenta todos losservicios y unidades peticionarias, sepuede dividir en dos grandes grupos:por un lado, los relacionados con el es-tudio de la pareja infértil, o estudios deesterilidad, y por otro los relacionadoscon niños con algún tipo de alteraciónneurológica, del desarrollo, trastornosde crecimiento y discapacidad intelec-tual, entre otros, de origen no filiado.El estudio de enfermedades neurológi-cas de base genética en adultos, comola enfermedad de Huntington, Parkin-son, y ataxias espinocerebelosas, for-man un grupo también considerable,

pero debido a la elevada heterogenei-dad (estudios genéticos bajo el códigoGENE), no se ha incluido para este tra-bajo, pero será contemplado de cara ala formación de la Unidad de Genética.

En los estudios de esterilidad, el cario-tipo es la prueba más solicitada, tal ycomo recomienda la literatura1. Secun-dariamente, se puede observar en estegrupo de pacientes otras pruebas, ge-neralmente FISH de espermatozoidesu otro tipo de hibridación in situ, bajoel código correspondiente a estudiogenético. En el grupo de pacientes re-lacionados con retraso mental u otro ti-po del desarrollo psicomotor, la com-posición de las peticiones es máscomplicada, aunque fundamentalmen-te constan de cariotipo y/o X Frágil y/omicroarray CGH. Ocasionalmente pue-den estar presentes otras pruebas co-mo FISH de regiones de interés, estu-dios genéticos concretos (síndromecardiovelofacial, por ejemplo).

Tomando como referencia el cariotipo,que es la prueba más utilizada y divi-diendo los pacientes en dos grupos deedad (mayores y menores de 20 años)queda una aproximación fiable y máscómoda que utilizando los serviciospeticionarios. En la figura 4 se puedeobservar una inversión en el tipo dedemanda; a partir de 2009 con tenden-cia a mantenerse en 2010, se observaun menor número de cariotipos en pa-cientes menores de 20 años (de un60% a un 30%) y un aumento en los pa-cientes mayores de 20 años. Dado queel número de cariotipos anuales tiendea disminuir y el número de peticionestotales tiende a aumentar este cambio,se puede considerar como un indica-dor más de que el cambio de estrate-gia diagnóstica está relacionado con elgrupo de pacientes menores de 20años, esto es, relacionado con el estu-dio de alteraciones del desarrollo.Puesto que el microarray CGH es laprueba que parece ser la responsable

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Menores de 20 años Mayores de 20 años

Fig. 4. Composición de la demanda de cariotipos por grupos de edad

CSECR GIN URA URO EST NI0%

4%

2%

8%

10%

6%

12%

14%

16%

18%

Fig. 5. Peticiones de cariotipo por servicio (2009) en adultos mayores de 20 años

ECR: Endocrinología; GIN: Ginecología; URA: Unidad de Reproducción Asistida; URO: Urología; EST: Esterilidad; NI: no informado; CS: centros de salud.


de más peso en este cambio por el au-mento de peticiones y dado su costerelativamente elevado (unas 15 vecesel precio de un cariotipo estándar) seha considerado especialmente en estetrabajo y se estudiará en profundidaden otro capítulo.

Las peticiones correspondientes a es-tudios de esterilidad se pueden consi-derar como coste esencialmente cons-tante a partir de 2009, no tanto por elnúmero de peticiones (que aumenta li-geramente) si no por la estabilidad enel tipo de pruebas, casi exclusivamen-te el cariotipo, tal y como se ha co-mentado anteriormente. En la figura 5se muestran detalladamente las unida-des que demandan este estudio, casitodas relacionadas directamente (An-drología, Ginecología), con el caso es-pecial de Endocrinología, y otras queen teoría se corresponden con estemotivo, como aquellas procedentesde centros de salud, que representauna fracción mayor incluso que Gine-cología y comparable a la Unidad deReproducción Asistida. Cabe destacarque las peticiones con origen no infor-mado representan más de un 6%, por-centaje a tener en cuenta (Ginecologíarepresenta un 8%, aproximadamente)como posible objetivo de control enun futuro.

Justificación del cálculo de rendimiento diagnóstico

Introducción a las alteraciones del desarrollo

Bajo el término “alteraciones del des-arrollo” se engloba todo un grupo deenfermedades crónicas que están rela-cionadas entre sí, pero que son muyheterogéneas. Las disfunciones máshabituales, probablemente porque sonlas de más amplio significado, son elretraso mental y los trastornos o retra-sos generalizados. El retraso mental

(RM) o discapacidad intelectual, es unacondición determinada por una lesióno por un desarrollo incompleto del ce-rebro que sucede antes de los 18 añosde vida, incluido el periodo prenatal yque se estima que afecta a un 2%-3%de la población2. El término “trastornogeneral del desarrollo” (TGD) normal-mente es un término reservado para ni-ños pequeños (típicamente menoresde cinco años) mientras que el términoID se aplica normalmente a niños ma-yores donde el test de coeficiente inte-lectual, una de las principales herra-mientas diagnósticas, es aplicable,fiable y válido. Los niños con TGD sonaquellos que presentan retrasos en eldesarrollo esperado para su edad y se-xo3, e implica alteraciones de la funciónmotora, cognitiva, del lenguaje o com-binaciones de ambas. El RM puedesospecharse durante la primera infan-cia con la manifestación de un retrasodel desarrollo, pero es más fácilmenteevidenciable durante el periodo esco-lar. Además suelen incluirse en este ti-po de alteraciones los trastornos de es-pectro autista (TEA), que se calcula queafectan a un 0,667% de la población(1:150)4. Esta es solo una de las múlti-ples dificultades diagnósticas que re-presentan estos estados.

EL TGD representa un grave problemade salud infantil y es una causa muyfrecuente de derivación de pacientespediátricos desde la consulta de aten-ción primaria al neurólogo, por lo quetiene también un impacto importantea nivel de consumo de recursos en elSNS. Sin embargo, en una gran canti-dad de estos pacientes la etiología delretraso es desconocida. Las causas úl-timas de los TGD son muy diversas,pero se estima que aproximadamenteun 75% es de causa genética o heredi-taria y un 25% está causado por otro ti-po de factores ambientales como pre-maturidad, enfermedades infecciosas,hipoxia y traumatismos, entre otras (fi-gura 6)5.

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Diagnóstico de RM/TGD

Las alteraciones genéticas son la causaidentificable más común de RM/TGD.El estudio tradicional de los cromoso-mas, con técnicas de bandeo de dife-rente resolución (cariotipo), pueden de-mostrar alteraciones genómicas, talescomo grandes delecciones, inversionesy translocaciones, y hasta la fecha es laherramienta más utilizada para la iden-tificación de las posibles causas genéti-cas de RM/TGD6.

Actualmente, las pruebas genéticas,incluyendo los cariotipos, constituyenuna práctica habitual en el procesodiagnóstico de pacientes con diferen-tes grados de discapacidad intelectualy/o retraso generalizado del desarrolloidiopáticos o de causa desconocida,trastornos de espectro autista y múlti-ples anomalías congénitas.

El rendimiento etiológico en niños conRM/TGD es altamente variable (10%-81%)6 con origen genético probado omuy posible en la mayoría. El rendi-miento citado más veces para la evolu-ción del diagnóstico está en torno al40%-60%. La variedad en el rendimien-to diagnóstico puede ser atribuida adiferentes factores, que incluyen mues-treo de las características poblaciona-les, severidad del retraso en los niñosestudiados, ampliación de las pruebas

diagnósticas e inclusión de los avancestecnológicos recientes, especialmenteaquellas relacionadas con la biologíamolecular, genética y técnicas de neu-roimagen7.

Las guías de práctica clínica publicadaspor la Asociación Americana de Gené-tica Médica (American College of Me-dical Genetics), la Academia America-na de Pediatría (American Academy ofPediatrics) y de Neurología (AmericanAcademy of Neurology) generalmentecoinciden en el proceso de evaluaciónpara niños con sospecha de RM/TGD.La evaluación diagnóstica debería serrealizada por un experto clínico y con-siste en un examen médico exhaustivo,una historia familiar de al menos tresgeneraciones, evaluación neurológicay evaluación de rasgos dismórficos.Los estudios de neuroimagen son muyimportantes, especialmente en aque-llos casos de micro/macrocefalia o ha-llazgos específicos en exámenes neu-rológicos. Cuando se sospecha undiagnóstico específico, está justificadopara su confirmación un estudio cro-mosómico o un estudio molecular. Sino hay una sospecha diagnóstica, serecomienda la atención de un carioti-po estándar, un estudio de FISH, análi-sis de anormalidades subteloméricas ypruebas genéticas para descartar elsíndrome del X Frágil en todos los pa-cientes. C

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Enfermedadesinfecciosas

MalnutriciónTóxicos

Lesión cerebral

Enfermedadesgenéticas simples

(ej. X Frágil)

Enfermedadesgenómicas

(ej. síndrome de Down)

Enfermedadesgenéticas complejas

(ej. trastornode espectro autista)

Fig. 6. Causas de retraso mental. Adaptado de Mao, R. y Pevsner, J. (2005)


El rendimiento diagnóstico para estasprácticas en pacientes con rasgos dis-mórficos oscilan entre el 39% y el81%4,7. Karnebeek et al 8 lo desglosande la siguiente forma: rendimiento delas pruebas citogenéticas 9,5%, estu-dio de X Frágil 2,0%, estudio metabóli-co 1%, examen neurológico 42,9%, es-tudio de neuroimagen 30%. Sobre labase de esta revisión bibliográfica sesugiere que la evaluación diagnósticade los niños con RM/TGD debería in-cluir lo siguiente:

– Historia clínica detallada, examenneurológico, dismorfológico y deimagen.

– Estudio citogenético estándar (ca-riotipo).

– Análisis FISH para reordenamientossubteloméricos.

– Estudios de genética molecular pa-ra X Frágil en todos los niños (varo-nes) pero solo en niñas cuando lahistoria familia, los datos clínicos oambos sean sugestivos de esta pa-tología.

En esta revisión también se argumentaque los estudios metabólicos no debe-rían ser utilizados en primera línea diag-nóstica, pero deberían ser considera-dos si al final del proceso no se hallegado a ningún diagnóstico o si haysignos o síntomas altamente sugesti-vos. Además, destacan que los estu-dios de imagen tienen una alta tasa dedetección de normalidades, pero unbajo rendimiento en el establecimientode la etiología diagnóstica.

Es importante diferenciar entre el estu-dio inicial del RM/TGD y el estudio deestos pacientes cuando el resto depruebas diagnósticas, como las reco-mendadas por las sociedades pediátri-cas y neurológicas antes descritas, hanfracasado. Debido a la alta prevalencia

relativa de las causas genéticas de es-tas patologías y de la falta habitual dehistoria familiar lo suficientemente de-tallada o de hallazgos específicos quepuedan orientar el establecimiento dela causa, los pediatras y neuropediatrashabitualmente optan por el estudio delcariotipo y del síndrome del X Frágilcasi simultáneamente con el resto de laevaluación. El análisis genómico de nú-mero de copias basado en miroarrays,también llamado microarray cromosó-mico (chromosomal microarray [CMA])incluye la hibridación genómica com-parativa basada en arrays (comparativegenomic hibridization [CGH]) y la de-tección de SNP basados en arrays (SNParray). En los últimos cuatro años, ladisponibilidad de estas técnicas ha he-cho su uso muy popular como comple-mento a la batería de pruebas más omenos estándar, y su elevado rendi-miento diagnóstico hace que se plan-teen como sustituto al resto de prue-bas complementarias, como cualquierestudio de hibridación por sondas e in-cluso se proponen para reemplazar losestudios convencionales como el ca-riotipo9,10.

El uso del microarray CGH ha demos-trado tener un mayor rendimiento (15%-20%) en el diagnóstico de niños conRM/TGD idiopático, con una mayor ta-sa de detección de anormalidades cro-mosómicas submicroscópicas que uncariotipo convencional o un cariotipode alta resolución (3%-8%). Un gran nú-mero de publicaciones11-14 avalan estehecho y ya existen estudios de evalua-ción económica de coste efectividad deestas pruebas15,16. Recientemente, se hapublicado un documento consenso7

que recomienda el uso de esta técnicacomo la primera prueba diagnóstica an-te un paciente con RM/TGD no filiado,pero las principales sociedades pediá-tricas internacionales aún no se hanadscrito a él. El cariotipo es una técnicafuertemente afianzada, por lo que susustitución será muy discutida. Inde-

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pendientemente, el llevar a cabo estasdos técnicas simultáneamente, ademásde otras pruebas, supone un incremen-to en el coste diagnóstico por pacienteque debe ser estudiado.

La cuantificación del beneficio de las pruebas genéticas

Una de las mayores dificultades de larealización de evaluaciones económi-cas de coste efectividad en este tipode pruebas es la dificultad de determi-nar y cuantificar la utilidad de la infor-mación genética generada.

Incluso en los casos de estudios de unúnico gen (single-gene test), existenmúltiples factores implicados en la eva-luación de la utilidad clínica de unaprueba genética. A pesar de que mu-chas pruebas para las que ya se han al-canzado consensos profesionales so-bre su indicación, existe un amplioespectro de dudas razonables por par-te de profesionales de la salud perfec-tamente capacitados acerca de la utili-dad clínica y del uso de las mismas.Son frecuentes las opiniones discre-pantes, cuando no divergentes en estetema, lo cual pone de manifiesto unafalta de estudios poblacionales queevidencien los beneficios clínicos delas pruebas genéticas. Las discusionespueden referirse a la fiabilidad de laspruebas, relacionadas con la validezanalítica, o pueden referirse a la utili-dad en el manejo posterior del pacien-te o de la familia que el resultado deuna prueba genética puede aportar: siesto va a suponer un cambio de actitudo un enfoque diferente del paciente,como en el caso de hallazgos de mar-cadores de predisposición genética, oincluso de marcadores diagnósticos,en los que el propio desconocimientodel gen, de la enfermedad, o de procesos relacionados (regulación postranscripcional, enhancers, silen-cers, metilación, epigenética) no per-

mite establecer un pronóstico o inclu-so, un diagnóstico. En estas situacio-nes en las que la utilidad de las pruebas genéticas es ambigua, las de-cisiones que se toman son subjetivas yno basadas en la evidencia. Pero unaprueba genética no debe ser conside-rada nunca como inútil, puesto que suutilidad debe estar orientada a un pro-blema específico, individual, de un pa-ciente y depende del adecuado enfo-que del clínico, el adecuado informedel genetista y la adecuada interacciónentre ambos18,19.

Existen múltiples formas de medir la uti-lidad de las estas pruebas, aparte delbeneficio inherente cuando son infor-mativas. Hay varios aspectos fundamen-tales que deben ser considerados: quépasa finalmente con el paciente (outco-me), el impacto de la información en elclínico, en el paciente, coste-efectividady establecimiento del riesgo. Una apro-ximación a estas vías se detalla en la ta-bla 3. A la pregunta ¿es posible cuantifi-car el beneficio? existen ya respuestasformalizadas en ecuaciones como lasmostrada en la figura 719. Muchos de es-tos términos ya poseen forma de medi-da, pero en muchos casos es muy difícilcuantificar estos conceptos.

En el caso que nos ocupa, cuando unclínico solicita que se realice un mi -croarray CGH a un paciente con TGD,TAE o incluso con rasgos dismórficos,se puede encontrar con resultados sor-prendentes. La sorpresa radica no tan-to en un resultado inesperado comoen un resultado no informativo. La pri-mera posibilidad y la más habitual, da-da la prevalencia de estos trastornosen la población general y la probabili-dad de que estén tengan una causagenética (detectable), pueden no de-tectarse ningún tipo de alteración. Elno hallazgo en principio se considerabenigno y normal (y así es informadopor los expertos) salvaguardando lasensibilidad, limitación y resolución de C

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la técnica. Otra posibilidad es el hallaz-go de alteraciones ya descritas y biendocumentadas como causantes de pa-tología: duplicaciones o deleccionesen homo o heterozigosis de grandeszonas codificantes. También es muyfrecuente el hallazgo de polimorfismosde número de copia (copy number va-riations [CNV]), que se suelen informarcomo variantes benignas, siempreapuntando que el juicio es emitido enbase a los conocimientos disponibleshasta la fecha. La relevancia clínica deestas CNV depende de la documenta-ción existente de la misma, pues mu-chas son catalogadas como benignasen base a una aproximación teórica delcontenido de genes de la región en laque se encuentra y del tamaño de lamisma, y existen pocos estudios explí-citos de documentación con suficiente

grado de evidencia, que aclaren el sig-nificado de estas variantes. Si una alte-ración en la dosis (número de copiasde una región) no está descrita, peroes presumiblemente patológica, porlos genes o tamaño de la región queimplica, generalmente se informa co-mo “de significado incierto”. Las CNVde significado incierto representan unproblema añadido, y hasta ahora son elfactor limitante de este tipo de prue-bas20-22. Generan incertidumbre y másgasto, pues implica realizar estos estu-dios en padres, hermanos afectos y sa-nos u otros parientes afectados pararealizar estudios de segregación, quehasta la fecha se consideran los másfiables a la hora de establecer la capa-cidad patogénica de una CNV de sig-nificado incierto. Muchas CNV asocia-das a RM/TGD son esporádicas, pero

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o Fig. 7. Medidas de la utilidad de las pruebas genéticas19

ER: establecimiento del riesgo; IIC: impacto de la información para el clínico; IIP: impacto de la información para el paciente; PD: desenlace del paciente; UC: utilidad clínica; UP: utilidad personal.

UC = DP + IIPUP = IIP + ER

Desenlace del pacienteFenotipos que pueden ser diagnosticados Daño psicológico, percepción del riesgo familiargenéticamente sin cambio en la actitud Predicción del riesgoterapéuticaFenotipos con causas genéticas y ambientales

Información para el clínicoCambio en el enfoque diagnóstico sin cambio Número de visitas después del resultadoen el tratamiento de la prueba

Información para el pacienteCambios en la manera de pensar y de actuar Cálculo de costes socialesdel paciente

Coste-efectividadCostes comparativos entre el screening de una Años de vida ajustados por calidad (AVAC)enfermedad y el tratamiento sin screening

Establecimiento del riesgoCambio de hábitos personales, Cambios en la actitud terapéuticacambio de percepción de la supervivencia, conocimientos

Tabla 3. Herramientas para considerar la utilidad de las pruebas diagnósticas


otras pueden ser heredadas con unriesgo de recurrencia de casi un 50%, adiferencia de otros síndromes con ma-yor penetrancia asociada, por lo queincluso los estudios de segregación fa-miliar deben ser evaluados con sumocuidado.

Es necesario continuar con la investiga-ción de CNV de significado incierto pa-ra poder aumentar la cantidad de in-formación de la prueba y por lo tantopara poder incrementar su utilidad clí-nica y en última instancia, mejorar eldiagnóstico y el manejo de pacientescon RM/TGD o TEA. El coste de undiagnóstico fallido o perdido (resulta-do inconcluyente) puede ser aún ma-yor debido a que estos hallazgos no in-formativos no suelen ser incluidos enlas bases de datos, cuando puede ha-ber otras familias con fenotipo similarcon otras CNV asociadas y no estar dis-ponible para el clínico o para el profe-sional de laboratorio, lo que provocauna pérdida sistemática de informa-ción potencialmente diagnóstica y útil.

Análisis de la actividad de las pruebas relacionadas con el estudio de TGD

El adecuado seguimiento del creci-miento y del desarrollo psicomotor seconsidera un componente integral einherente a los cuidados pediátricosbásicos proporcionados a todo niño yestablecido por el SNS. Estos exáme-nes rutinarios suelen ser la primerafuente de identificación de este tipo dealteraciones. La identificación de niñoscon TGD desde el pediatra de aten-ción primaria, desencadena toda unaserie de procesos orientados a estable-cer la etiología subyacente del retraso,que deben ser coordinados por profe-sionales más especializados, clásica-mente neurólogos infantiles o neuro-pediatras y en servicios adjuntos ahospitales con la infraestructura sufi-

ciente para atender las necesidadesque las diferentes pruebas diagnósti-cas exigen. El establecimiento precisode la etiología del retraso, a pesar delhecho de que muchos desórdenes notienen una terapia específica, tiene im-plicaciones específicas en cuanto altratamiento, pronóstico, abordaje delas condiciones médicas asociadas,asesoramiento acerca del riesgo de re-currencia y en la implementación delos programas de prevención, como sediscutirá más adelante.

La tendencia a explotar nuevas tecno-logías prometedoras y fácilmente dis-ponibles se ve reflejada en los datos alos cuales se ha tenido acceso. El au-mento de la demanda de cariotipospor los clínicos del HGUA y de los cen-tros de salud pertenecientes al Depar-tamento de Salud N.º 19 se mantieneaproximadamente en los años 2008 y2009, así como en el primer semestrede 2010. Sin embargo, se aprecia unadisminución, aunque no significativa,en las solicitudes de estudio de retrasomental asociado al cromosoma X y un aumento claro en el número demicroa rrays CGH (tabla 1), indepen-dientemente de la estimación del ejer-cicio completo de este año, si se tienenen cuenta únicamente las pruebas con-tabilizadas (aquellas realizadas duranteel periodo comprendido de enero a ju-nio de 2010), el número de peticionesde microarrays es casi cuatro veces ma-yor que en todo el año anterior.

Los datos de solicitudes de microa-rrays del 2008 no están disponibles di-rectamente, pues se informaron comoresultado a la prueba “Estudio Genéti-co”, como ya se ha puntualizado. Antela sospecha de que podría ocurrir lomismo con los datos de 2009, a pesarde la creación en ese año de un códi-go específico y único para la pruebadel microarray, se revisó individual-mente el resultado del 75% de los es-tudios genéticos, hallándose, como C

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era previsible, un 17% de pruebas co-dificadas como estudios genéticos correspondientes a estudios de micro-arrays. A partir de estos datos, se corrigieron los datos de actividad ycoste, resultando el aumento de de-manda de microarray CGH del primersemestre de 2010 como dos veces eltotal del ejercicio anterior.

La evolución en la composición de lademanda (figura 8) puede ser interpre-tada desde muchos puntos de vista,como se abordará en la discusión final.Independientemente de los motoresdel cambio, este nuevo enfoque delestudio de los TGD debe ser diseccio-nado cuidadosamente, pues el impac-to sobre el presupuesto podría llegar aser no sostenible.

Este cambio en la estrategia diagnós-tica, a pesar de no suponer una dife-rencia en la actividad anual, pues elnúmero de pruebas se mantiene apro-

ximadamente entre los años 2008 y2009 y la previsión de 2010 es a igua-larlo con unas 700 pruebas anuales, in-cluyendo cariotipos, estudios molecu-lares de X Frágil, microarrays y otrosestudios genéticos. Sin embargo, de-bido al coste significativamente mayorde los microarrays respecto a técnicasde citogenética convencional como elcariotipo, cariotipo de alta resolución,o respecto a otras pruebas de uso es-tandarizado por protocolo o por reco-mendaciones internacionales debidoa su alta prevalencia y teóricamentepor su elevado rendimiento diagnósti-co, como el X Frágil, el incremento delgasto económico fue de un 1,67% de2009 respecto el ejercicio anterior y latendencia en base al primer semestrede 2010 es a duplicarla (3,93%), puestoque el gasto hasta junio de 2010 cuan-tificado en base solo a los cariotipos,microarrays CGH y X Frágil es superioral gasto de todo 2009, con más de 55 000 €.

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C22%

C + X23%

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C + X + A + F0%

C + X + F1%

C + A2%

C + F2%

X3%

C + X + A4%

Fig. 8. Heterogeneidad de la demanda en el estudio de RM/TGD

A: array CGH; C: cariotipo; F: FISH regiones subteloméricas; X: X Frágil.


El valor del dinero: cálculo del rendimiento diagnóstico de las estrategias utilizadas en el HGUA

El rendimiento diagnóstico se ha calcu-lado como el número de pruebas conun resultado informativo de patología,como aproximación a la medida de laefectividad1,23. En el caso del cariotipo,cualquier alteración del mismo se haconsiderado como patológico, a pesarde que no es estrictamente correcto,pues existen polimorfismos, que aun-que infrecuentes están bien descritosen la literatura médica, pero en todoslos casos estudiados, el cariotipo eraclaramente patológico y atribuible co-mo causa del fenotipo. En el caso delos estudios moleculares de X Frágil,no se han considerado las mujeres noportadoras como resultado informativode patología, y solo se han contempla-do los resultados que demuestran lasmujeres homozigotas y los varones con

una expansión de más de 200 tripletes.El caso de los microarrays CGH es másdifícil de determinar y se ha obrado enbase a la literatura más reciente y en ladirección más conservadora, conside-rando los resultados como tres posi-bles: normal, patológico y desconoci-do. Los resultados de microarrays designificado incierto no se han tenido encuenta para el cálculo del rendimiento,pero sí para algunos costes, por la pro-babilidad de generar la necesidad deampliar el estudio y realizar nuevos es-tudios de microarrays, generalmente alos progenitores, aunque no siempre.Las CNV benignas o polimorfismos sinsignificación clínica hasta la fecha sehan considerado como resultados nor-males.

Las posibles estrategias diagnósticasseguidas en el HGUA son muy diversasy no parece haber uniformidad de cri-terios ni seguimiento de ninguna reco-mendación en concreto, aunque dada

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50%

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100%

Cariotipo X Frágil Array CGH

Fig. 9. Evolución de la demanda de estudios moleculares en el contexto de RM/TGD


la amplia variedad de recomendacio-nes, la falta de consenso y la conside-rable cantidad de literatura contradic-toria, también se podría afirmar que seestán siguiendo todas. De todas laspruebas la más utilizada es el cariotipo(53%), contabilizándolo bien como úni-co test o bien complementado porotras pruebas como el X Frágil, el mi-croarray o el FISH de regiones subtelo-méricas (figura 9).

La segunda prueba más utilizada es elmicroarray. Agrupando los datos porconjunto de pruebas utilizadas y anali-zando la efectividad de dichas combi-naciones en términos de rendimientodiagnóstico, se observa que de las diezposibles, solo cuatro de ellas han conducido a un resultado definitivo enel periodo de tiempo contemplado, yrealmente solo se deben considerar tresde estas cuatro, ya que solo hay una pe-tición que incluya las cuatro pruebas yno se ha considerado como representa-tivo, por lo que se muestra como un da-to más de la disparidad de estrategias,pero no se ha tenido en cuenta paraningún cálculo ni estimación posterior.

En términos económicos, hay pruebasy combinaciones de pruebas que du-rante un año y medio no han conduci-do a ningún diagnóstico y han supues-to un 29,3% del gasto total en este tipode estudios (tabla 4). Dada la baja pre-valencia de este tipo de alteraciones,es irresponsable decidir la utilidad deuna prueba en base a su rendimientodiagnóstico o referirlo como coste per-dido, pero es un dato que se debe te-

ner en cuenta, porque puede estar in-dicando un uso inadecuado de los re-cursos. Es necesario ser cuidadoso coneste tipo de análisis, máxime cuando elmotivo concreto que ha originado lapetición se desconoce por no estar in-cluido en el sistema informático, yaque en la mayoría de las recomenda-ciones se tienen en cuenta aspectosmás pormenorizados de los trastornosa la hora de decidir qué pruebas reali-zar (diferenciar retraso mental de tras-torno generalizado del desarrollo, derasgos dismórficos, de trastornos deespectro autista, etc.). Aunque muchosde los algoritmos propuestos por dis-tintos grupos son francamente dispa-res, la mayoría están de acuerdo en es-tablecer las estrategias en función delconjunto de signos que presente el pa-ciente o de la sospecha diagnóstica, yesto es especialmente importante enel caso del X Frágil. Por ejemplo, de los84 estudios de X Frágil realizados du-rante el 2009 y el primer semestre de2010 solo uno dio un resultado patoló-gico, reduciendo el rendimiento de laprueba a cifras demasiado bajas, te-niendo en cuenta la prevalencia de laenfermedad en la población. Este datoprobablemente sea atribuible a un maluso de la prueba, como se discutirámás adelante.

Algoritmos disponibles: impacto de la aplicación de los algoritmosen el presupuesto

La prevalencia tanto de las alteracionesdel desarrollo, incluyendo en este caso

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Pruebas Rendimiento Coste total Coste diagnósticoCariotipo 0,0937 2688 448Array CGH 0,1429 49 000 4900Cariotipo y X Frágil 0,0758 15 972 3194,4Total 0,0940 69 802 4355Resto de combinaciones 0 26 008 –

Tabla 4. Rendimiento y coste diagnóstico de las estrategias utilizadas


el retraso mental y los trastornos de es-pectro autista, no se conoce con exac-titud, pero las estimaciones oscilan en-tre un 1% y un 3% para RM/TGD y un0,07% para TEA, lo cual es razonable sise compara con la prevalencia en lapoblación general. Esto supondríaunas cifras totales que oscilan entre 29 000 y 88 000 niños menores de cin-co años en toda la población españolay entre 22 000 y 68 000 niños entre cin-co y diez años manifestarían un retrasogeneralizado de crecimiento (fuente:Instituto Nacional de Estadística [INE],julio de 2010).

Teniendo en cuenta estas cifras, es másevidente la necesidad de establecer unconsenso en el abordaje de estos pa-cientes para lograr una estrategia lomás efectiva posible, que cobra muchomás sentido cuando se tiene en cuentala complejidad del proceso diagnósti-co global de estos pacientes.

Se han evaluado tres estrategias diag-nósticas y se han comparado con unapropuesta propia (tabla 5). Para la ela-boración de la estrategia propia, que seha concretado en forma de algoritmo(figura 10), se han utilizado los datos dis-

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Fuente Coste total Rendimiento Coste(n = 400) global diagnóstico

Estrategia A Pediatr Neonatol 2008 813 012 € 14,27% 14 244 €Estrategia B Am J Hum Genet 2010 385 455 € 17,89% 6802 €Estrategia C Pediatrics 2006 544 062 € 12,39% 10 974 €Estrategia propuesta1 Literatura, datos propios 359 160 € 17,73% 5064 €1Descrita en la figura 10.

Tabla 5. Comparación de costes de diferentes estrategias

TGD/RM

+ –

–

–

?

?

+

+

Cariotipo + X Frágil

¿Resultado?

¿Resultado?

¿Resultado?

ARRAY CGH

ARRAY CGH(estudios familiares)

No diagnóstico

Diagnóstico

Fig. 10. Primer algoritmo propuesto para el estudio del RM/TGD idiopático


ponibles en la literatura más reciente,especialmente aquella relacionada conla capacidad de resolución de las prue-bas diagnósticas. Los otros procedi-mientos se han extraído íntegramentede la literatura y no se han modificado,solo se ha cambiado la presentación delos procesos en forma estándar (puntode inicio, proceso, toma de decisión,etc.) para poder realizar la comparativa.Los datos de rendimiento utilizados hansido los especificados por estos tres tra-bajos y para el algoritmo propio ade-más se ha calculado el coste diagnósti-co en base a los datos de rendimientocalculados con los datos de actividad yresultados del último año y medio delHGUA. Para calcular el coste total se haestablecido arbitrariamente el valor de400 pacientes teóricos, que es la aproxi-mación por el límite inferior a la activi-dad del HGUA.

El problema del X Frágil

El síndrome del X Frágil (SXF) es la cau-sa más común de RM hereditario y unade las enfermedades genéticas másfrecuentes. Su detección precoz esmuy necesaria, no solo para el propiopaciente, sino también para prevenir laaparición de más casos en una mismafamilia. En los niños con RM ligero y/omoderado, no se puede identificar unacausa genética más que en el 13% delos casos24. Entre estos se encuentran lamayoría de los casos con SXF. La clíni-ca clásica del SXF, asocia básicamenteel RM en varones con la cara alargada,las orejas grandes y despegadas y ma-croorquidismo el varón postpuberal.Pero en el varón menor de 14 años, lasmanifestaciones clínicas son más suti-les, no pudiéndose diagnosticar clíni-camente por el fenotipo y mucho menos al nacimiento. Ante un RM or-gánico, de leve a moderado, con uncierto retraso en las adquisiciones y,con una hiperactividad como signomás constante, debe sospecharse SXF.La prevalencia en España del SXF se

calcula entre 1/5000 y 1/6800 varones,razón por la cual la mayor parte de losprotocolos revisados recomienda suestudio como primera herramienta,junto al cariotipo, en el abordaje deRM de origen genético. No obstante,el estudio del SXF puede consistir enuna única técnica o puede ser necesa-ria una confirmación. La primera técni-ca consiste en una PCR sencilla capazde detectar las expansiones FRAXAcon visualización en electroforesis con-vencional y cuyo producto amplificadose visualiza directamente con un transi-luminador. Tiene la característica deque solo amplifica bien en los indivi-duos que no tienen la expansión por loque es posible descartar rápidamentela patología debido a la expansiónanómala del triplete CGG. Estaría indi-cado tanto para niños con RM no filia-do y varones postpuberales con el fe-notipo del síndrome asociado. Con elestudio de confirmación se obtiene elnúmero exacto de repeticiones de unindividuo y es la técnica de elección enel diagnóstico de mujeres al discrimi-nar los dos cromosomas X y por la granimportancia para el consejo genéticode las mujeres portadoras, ya que exis-te una relación directa entre el númerode repeticiones y la probabilidad deque se produzca el paso de premuta-ción a mutación completa en la si-guiente generación y por lo tanto laprobabilidad de tener hijos afectos. Lomás importante es remarcar, que debi-do a la menor incidencia en mujeres,no se debe ofrecer indiscriminadamen-te a cualquier niña con RM no filiado,sino que se necesita siempre la sospe-cha clínica del SXF25.

En resumen el estudio molecular delSXF debería realizarse a todos los ni-ños con RM no filiado, basado en la pri-mera técnica, y a aquellas niñas quemuestren clínica compatible, con la pri-mera técnica como elección y con unestudio de confirmación posterior si esnecesario.

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Volviendo a los datos analizados, el ha-llazgo de una tendencia a la dismi -nución de peticiones de estudios de X Frágil en el HGUA puede ser debidaa causas muy diferentes: la primera po-dría ser la percepción subjetiva del ba-jo rendimiento de la prueba por partede los clínicos, relacionada con las pre-siones habituales de contención depresupuestos. La segunda podría ser lacorrecta aplicación de las recomenda-ciones anteriormente expuestas. Elanálisis de la distribución por sexos delos pacientes a los que se les ha solici-tado este estudio, pone de manifiestoque esta prueba se utiliza más en el es-tudio de varones con RM, y que existecierta tendencia a mejorar este uso, sise tienen en cuenta los datos de añosanteriores (figura 11).

Si se incorporara esta práctica a la pro-puesta anteriormente descrita, el costey el rendimiento diagnóstico mejora -rían con mucha probabilidad. No se ha

podido calcular ni coste ni rendimientopor desconocer el número de niñas alas que se les solicita estudio de X Frá-gil por sospecha clínica y a las que no.

El algoritmo definitivo propuesto des-de la Unidad de Genética del HGUAestaría representado en la (figura 12) yquedaría pendiente su validación ex-haustiva.

La importancia de la gestión de la información en los análisis de costes

Las dificultades técnicas de recogidade datos, está motivada por dos cau-sas: las limitaciones de los soportes informáticos disponibles y la mala in-corporación de la información a losmismos, tanto a nivel de cantidad deinformación (ausencia de diagnósticos,datos clínicos, identificación del médi-co peticionario o del servicio de desti-

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Fig. 11. Distribución por sexos de los estudios moleculares de X Frágil


no, etc.) como de estructura de la mis-ma (campos redundantes, diferentescódigos para los distintos servicios) es-pecialmente a nivel del resultado (muydifícilmente estandarizables, no numé-ricos, comentarios…). El hecho de queel resultado de estas determinacionesno sea numérico y sea muy variable, laincorporación de los resultados de laspruebas genéticas a la base de datoses imposible tal y como está diseñadoactualmente en el HGUA, lo que impli-ca la obligatoriedad de revisar indivi-dualmente cada prueba en OMEGApara poder acceder al resultado. La di-ficultad y la enorme inversión de tiem-po hacen implanteable esta situación,entendiendo el acceso fácil a los resul-tados como una herramienta de ges-tión y de control imprescindible a lahora del correcto funcionamiento deuna unidad de genética, porque es ne-cesaria para el control de gasto, de de-manda y de rendimiento en estas prue-bas.

Una clasificación más sistematizada dela información permitiría un mejor con-trol de la actividad en general, y posi-bilitaría la creación de una base de da-tos muy útil para estudios posteriores,tanto personales, incluida en la historiade un paciente, como institucionales,para estudios de prevalencia de poli-morfismos de una enfermedad genéti-ca en la población o para estudios aná-lisis de resultados de los MicroarraysCGH, tan discutido actualmente, y deidentificación de CNV.

¿Cómo organizar la información?

Los resultados se podrían reducir aunos pocos tipos codificables, que sepudieran aplicar a cualquier caso deestudio genético. Y que cada uno ge-nerara uno dos campos adicionales, enlos que se incluirían los detalles especí-ficos de cada prueba, en un formatorecuperable y analizable por la base dedatos.

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–

––

–

+

+

+ +

?

?

¿Niño o niña?

Niño Niña

No Sí

Cariotipo +X Frágil

Estudiosfamiliares

ARRAY CGH Cariotipo

¿Sospecha clínicaX Frágil?

X Frágil¿Resultado?

¿Resultado?

Nodiagnóstico

Diagnóstico

¿Resultado? ¿Resultado?

¿Resultado?

Fig. 12. Algoritmo definitivo propuesto para el estudio genético de RM/TGD idiopático


El problema sería establecer correcta-mente los resultados invariables, suge-rir Positivo y Negativo es muy tentador,pero sería un grave error, porque esta-mos ante el caso de pruebas genéti-cas, que pueden dar resultados de sig-nificado incierto y complicados, comoel caso de portadores. Lo más adecua-do probablemente sería dividirlos enInformativo o No Informativo inicial-mente, y posteriormente en Positivo, sies causa del fenotipo o de la variablede estudio, previamente identificada(por ejemplo estudio de portadores) oNegativo si no es el caso o si se des-carta la patología, siempre acompaña-do del informe detallado, que ahora sípuede ser incorporado como texto li-bre, pues la información más relevanteya ha sido seleccionada, separada yutilizable por cualquier programa detratamiento de bases de datos. El es-quema se muestra en la tabla 6.

Conclusiones y discusión

El cálculo de rendimientos diagnósti-cos es la medida de efectividad másútil en las pruebas genéticas aplicadasa este tipo de estudios, debido a quees fácilmente calculable, objetiva y sepuede utilizar, junto con el coste diag-nóstico, como medida de la efectivi-dad, lo que permite el empleo de mo-delos de decisión clásicos, y por lotanto validados, en la evaluación coste-

efectividad de estas pruebas diagnós-ticas.

Los algoritmos propuestos suponen unincremento en el rendimiento diagnós-tico de las pruebas actualmente utiliza-das en el HGUA respecto de las estra-tegias que se estaban llevando a cabohasta la fecha en el contexto del estu-dio de pacientes con RM/TGD idiopá-tico, además de una reducción del cos-te diagnóstico por paciente.

La calidad de la información disponiblees una herramienta necesaria para larealización de estudios más exhausti-vos. Los datos referentes a los proce-sos relacionados con las pruebas y so-bre todo, con los pacientes, es unapotencial herramienta del beneficio deestas pruebas genéticas, que actual-mente es poco objetiva. Dada la difi-cultad de la medida del beneficio enenfermedades crónicas, donde las me-didas tradicionales de la efectividad,como los AVAC no son útiles, es nece-sario invertir en la búsqueda y desarro-llo de medidas de utilidad. Los cálculosde costes sociales derivados del im-pacto de la información de las pruebasgenéticas en los pacientes y en sus fa-milias, debe ser también considerado ydebería ser objeto de estudio y decuantificación. El mayor coste de crian-za de hijos, por ejemplo, en relacióncon el consejo genético y el diagnósti-co prenatal es un concepto potencial- C

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Código Campos asociados Demográficos, solicitante, etc.MotivoEnfermedad Metodología y posibles resultadoso gen a estudiar

Resultado Informativo Positivo Breve Informeespecificación de los resultados

Negativo InformeNo informativo Informe

Tabla 6. Estructura jerárquica de la organización de la información relacionada

con pruebas genéticas en un sistema informático


mente utilizable para otras pruebas ge-néticas.

Independientemente de la más queprobable reducción del gasto comoconsecuencia de la adquisición de nue-vas tecnologías, la incorporación al ca-tálogo de la realización de cariotipos,del estudio molecular del X Frágil y delos microarrays CGH es una fuente dedesarrollo para un servicio a muchos ni-veles. Fundamentalmente supondríauna mejora en la calidad de los serviciosofertados, derivado de un menor tiem-po de respuesta, de una mayor interac-ción con el clínico y de un mayor gradode conocimiento de las técnicas, lo quese traduciría finalmente en una mayorcalidad del informe (resultado) y un be-neficio para el paciente, además de laposibilidad de crear una potente basede datos que permitiría la realización deestudios poblacionales.

La falta precisamente de estudios po-blacionales, la difícil medida de los be-neficios, la falta de conocimientosacerca de la fisiopatología del RM/TGD y especialmente de TAE, la faltade consenso sobre qué estrategias se-guir y qué tecnologías utilizar en eldiagnóstico de estos pacientes, la con-troversia y contradicción de la literatu-ra, puede parecer a simple vista un pa-norama desolador, pero debe serconsiderado como un reto científico yen última instancia, una oportunidadde mejora en la calidad de vida de es-tos pacientes y de sus familias.

Agradecimientos

A la Dra. Marisa Graells, por su apoyoincondicional y su fe en este proyecto ya la Dra. Virtudes Chinchilla, sin la cualeste estudio no hubiera sido posible.Finalmente, a Don Javier Barreiro, porsu apuesta por las nuevas generacio-nes de profesionales que están dis-puestas a luchar por el verdadero pa-

pel que el laboratorio clínico debeejercer en la sanidad.

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