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ANHANG I

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

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Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8. 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS Dupixent 300 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze Dupixent 300 mg Injektionslösung im Fertigpen 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG Dupilumab 300 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze Jede Fertigspritze zur einmaligen Anwendung enthält 300 mg Dupilumab in 2 ml Lösung (150 mg/ml). Dupilumab 300 mg Injektionslösung im Fertigpen Jeder Fertigpen zur einmaligen Anwendung enthält 300 mg Dupilumab in 2 ml Lösung (150 mg/ml). Dupilumab ist ein vollständig humaner monoklonaler Antikörper, der an die Alpha-Untereinheit des Interleukin(IL)-4 Rezeptors bindet, wodurch die IL-4/IL-13 Signalwege gehemmt werden. Er wird mittels rekombinanter DNA-Technologie in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (Chinese Hamster Ovary, CHO) produziert. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1. 3. DARREICHUNGSFORM Injektionslösung (Injektion) Klare bis leicht opaleszierende, farblose bis blassgelbe, sterile Flüssigkeit, ohne sichtbare Partikel, mit einem pH-Wert von ungefähr 5,9. 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Atopische Dermatitis Dupixent wird angewendet zur Behandlung von mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis (AD) bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren, die für eine systemische Therapie in Betracht kommen. Asthma Dupixent ist angezeigt als Add-on-Erhaltungstherapie bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit schwerem Asthma mit Typ-2-Inflammation, gekennzeichnet durch eine erhöhte Anzahl der Eosinophilen im Blut und/oder erhöhtes FeNO (siehe Abschnitt 5.1), das trotz hochdosierter inhalativer Kortikosteroide (ICS) plus einem weiteren zur Erhaltungstherapie angewendeten Arzneimittel unzureichend kontrolliert ist.

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Chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (CRSwNP) Dupixent ist angezeigt als Add-on-Therapie mit intranasalen Kortikosteroiden zur Behandlung von Erwachsenen mit schwerer CRSwNP, die mit systemischen Kortikosteroiden und/oder chirurgischem Eingriff nicht ausreichend kontrolliert werden kann. 4.2 Dosierung und Art der Anwendung Die Behandlung sollte von einem Arzt begonnen werden, der in der Diagnose und Behandlung von Erkrankungen, bei denen Dupilumab angewendet wird (siehe Abschnitt 4.1), erfahren ist. Dosierung Atopische Dermatitis Erwachsene Die empfohlene Dosierung für Dupilumab beträgt bei Erwachsenen 600 mg als Anfangsdosis (zwei Injektionen zu je 300 mg), gefolgt von 300 mg alle zwei Wochen, als subkutane Injektion.

Jugendliche Die empfohlene Dosierung für Dupilumab bei Jugendlichen von 12 bis 17 Jahre ist in Tabelle 1 angegeben. Tabelle 1: Dupilumab-Dosis zur subkutanen Anwendung bei Jugendlichen von 12 bis 17 Jahre mit atopischer Dermatitis

Körpergewicht des Patienten

Anfangsdosis Folgedosen (jede zweite Woche)

unter 60 kg 400 mg (zwei Injektionen zu je 200 mg)

200 mg

ab 60 kg 600 mg (zwei Injektionen zu je 300 mg)

300 mg

Dupilumab kann mit oder ohne topische Kortikosteroide (Topical Corticosteroids, TCS) angewendet werden. Topische Calcineurin-Inhibitoren (Topical Calcineurin Inhibitors, TCI) können angewendet werden, sollten aber auf Problemzonen wie Gesicht, Hals, intertriginöse Bereiche und den Genitalbereich beschränkt werden. Bei Patienten, deren atopische Dermatitis nach 16 Behandlungswochen kein Ansprechen aufweist, ist eine Beendigung der Behandlung in Betracht zu ziehen. Einige Patienten mit einem anfänglich partiellen Ansprechen können von einer über 16 Wochen hinaus fortgeführten Behandlung profitieren. Falls die Behandlung mit Dupilumab unterbrochen werden muss, können die Patienten dennoch erneut erfolgreich behandelt werden. Asthma Die empfohlene Dosierung für Dupilumab beträgt bei Erwachsenen und Jugendlichen (ab 12 Jahren): 600 mg (zwei Injektionen zu je 300 mg) als Anfangsdosis, gefolgt von 300 mg alle zwei

Wochen, als subkutane Injektion bei Patienten mit schwerem Asthma und die auf orale Kortikosteroide eingestellt sind oder bei Patienten mit schwerem Asthma und komorbider mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis (AD) oder bei Erwachsenen mit komorbider schwerer chronischer Rhinosinusitis mit Nasenpolypen.

400 mg (zwei Injektionen zu je 200 mg) als Anfangsdosis, gefolgt von 200 mg alle zwei Wochen, als subkutane Injektion bei allen anderen Patienten.

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Patienten, die gleichzeitig auf orale Kortikosteroide eingestellt sind, können ihre Steroiddosis verringern, sobald es unter Dupilumab zu einer klinischen Verbesserung gekommen ist (siehe Abschnitt 5.1). Die Steroiddosis ist schrittweise zu verringern (siehe Abschnitt 4.4). Dupilumab ist für die Langzeitbehandlung bestimmt. Die Notwendigkeit einer Fortsetzung der Therapie sollte mindestens einmal im Jahr beurteilt werden, beruhend auf einer ärztlichen Einschätzung der Asthmakontrolle des Patienten. Chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (CRSwNP) Die empfohlene Dosierung für Dupilumab bei erwachsenen Patienten ist eine Anfangsdosis von 300 mg, gefolgt von 300 mg alle zwei Wochen. Dupilumab ist für die Langzeitbehandlung bestimmt. Bei Patienten, die nach 24 Wochen nicht auf die Behandlung der CRSwNP ansprechen, ist eine Beendigung der Behandlung in Betracht zu ziehen. Einige Patienten mit einem anfänglich partiellen Ansprechen können von einer über 24 Wochen hinaus fortgeführten Behandlung profitieren. Versäumte Dosen Falls eine Dosis versäumt wird, ist diese so schnell wie möglich nachzuholen. Danach ist die Dosierung zum regulären planmäßigen Zeitpunkt wiederaufzunehmen. Besondere Patientengruppen Ältere Patienten (≥ 65 Jahre) Bei älteren Patienten wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitt 5.2). Nierenfunktionsstörung Bei Patienten mit einer leichten oder mäßigen Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es liegen nur sehr begrenzte Daten für Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung vor (siehe Abschnitt 5.2). Leberfunktionsstörung Es liegen keine Daten für Patienten mit einer Leberfunktionsstörung vor (siehe Abschnitt 5.2). Körpergewicht Für Asthmapatienten ab 12 Jahren oder Erwachsene mit atopischer Dermatitis oder CRSwNP wird keine körpergewichtsbezogene Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitt 5.2). Bei Patienten von 12 bis 17 Jahre mit atopischer Dermatitis beträgt die empfohlene Dosis alle 2 Wochen 200 mg (< 60 kg) bzw. 300 mg (≥ 60 kg). Kinder und Jugendliche Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dupilumab bei Kindern mit atopischer Dermatitis unter 12 Jahren sind nicht erwiesen (siehe Abschnitt 5.2). Es liegen keine Daten vor. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dupilumab bei Kindern unter 12 Jahren mit schwerem Asthmasind nicht erwiesen (siehe Abschnitt 5.2). Es liegen keine Daten vor. Die CRSwNP tritt normalerweise nicht bei Kindern auf. Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern unter 18 Jahren mit CRSwNP sind nicht erwiesen (siehe Abschnitt 5.2). Es liegen keine Daten vor. Art der Anwendung Subkutane Anwendung.

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Dupilumab wird subkutan in den Oberschenkel oder das Abdomen injiziert, außer in einem Umkreis von 5 cm um den Bauchnabel herum. Falls die Injektion durch eine andere Person erfolgt, kann auch der Oberarm als Injektionsstelle ausgewählt werden. Die Anfangsdosis von 600 mg ist in zwei Injektionen zu je 300 mg Dupilumab an zwei unterschiedlichen Injektionsstellen nacheinander zu verabreichen. Es wird empfohlen, bei jeder Injektion eine andere Injektionsstelle zu wählen. Dupilumab darf weder in empfindliche, verletzte oder vernarbte Hautstellen noch in Hautstellen mit blauen Flecken injiziert werden. Sofern der behandelnde Arzt dies als angemessen erachtet, kann Dupilumab durch den Patienten selbst oder durch eine Pflegeperson injiziert werden. Die Patienten und/oder Pflegepersonen sind vor der Anwendung gemäß den in der Packungsbeilage enthaltenen Hinweisen zur Anwendung zu unterweisen, wie Dupilumab vorzubereiten und zu verabreichen ist. 4.3 Gegenanzeigen Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Dupilumab darf nicht zur Behandlung von akuten Asthmasymptomen oder akuten Exazerbationen angewendet werden. Dupilumab darf nicht zur Behandlung von akutem Bronchospasmus oder Status asthmaticus angewendet werden. Systemische, topische oder inhalative Kortikosteroide dürfen nach Einleitung der Therapie mit Dupilumab nicht abrupt abgesetzt werden. Eine Verringerung der Kortikosteroiddosis, sofern angemessen, sollte schrittweise unter ärztlicher Aufsicht erfolgen. Eine solche Dosisreduktion kann mit systemischen Entzugssymptomen einhergehen und/oder Krankheiten demaskieren, die zuvor durch die systemische Kortikosteroidtherapie unterdrückt wurden. Biomarker der Typ-2-Inflammation können durch systemische Kortikosteroide unterdrückt werden. Dies sollte bei der Bestimmung des Typ-2-Status bei Patienten, die auf orale Kortikosteroide eingestellt sind, berücksichtigt werden (siehe Abschnitt 5.1) Rückverfolgbarkeit Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, sollten der Name und die Chargenbezeichnung des verabreichten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden. Überempfindlichkeit Falls eine systemische Überempfindlichkeitsreaktion (unmittelbar oder verzögert) auftritt, muss die Anwendung von Dupilumab sofort beendet und eine geeignete Therapie eingeleitet werden. Im Entwicklungsprogramm zu atopischer Dermatitis wurde nach der Anwendung von Dupilumab in sehr seltenen Fällen von Serumkrankheit/Serumkrankheit-ähnlichen Reaktionen berichtet. Eine nach Anwendung von Dupilumab auftretende anaphylaktische Reaktion wurde sehr selten im Rahmen des Asthma-Entwicklungsprogramms gemeldet (siehe Abschnitt 4.8). Erkrankungen, die mit einer Eosinophilie einhergehen Bei erwachsenen Patienten, die im Rahmen des Entwicklungsprogramms für Asthma mit Dupilumab behandelt wurden, wurden Fälle von eosinophiler Pneumonie sowie Vaskulitis, die mit einer eosinophilen Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA) im Einklang steht, berichtet. Fälle von Vaskulitis, die mit einer EGPA im Einklang steht, wurden im Rahmen des Entwicklungsprogramms

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für CRSwNP unter Dupilumab und Placebo bei erwachsenen Patienten mit komorbidem Asthma berichtet. Bei Patienten mit Eosinophilie sollten Ärzte besonders auf das Auftreten von vaskulitischem Hautausschlag, einer Verschlechterung der Lungensymptomatik, Herzkomplikationen und/oder Neuropathie achten. Patienten, die aufgrund ihrer Asthmaerkrankung behandelt werden, können mit schwerwiegender systemischer Eosinophilie und manchmal mit klinischen Merkmalen einer eosinophilen Pneumonie oder Vaskulitis, die mit einer eosinophilen Granulomatose mit Polyangiitis im Einklang steht, vorstellig werden. Diese Erkrankungen werden häufig systemisch mit Kortikosteroiden behandelt und das Auftreten dieser Ereignisse kann in der Regel, aber nicht immer, mit der Reduzierung der oralen Kortikosteroidbehandlung in Zusammenhang gebracht werden. Helminthose Patienten mit einer bekannten Helminthose wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen. Dupilumab kann durch Hemmung der IL-4/IL-13-Signalwege die Immunantwort auf eine Helminthose beeinflussen. Patienten mit einer bestehenden Helminthose sind zu behandeln, bevor die Dupilumab-Therapie eingeleitet wird. Wenn der Patient sich während der Dupilumab-Therapie infiziert und nicht auf eine Behandlung gegen Helminthose anspricht, muss die Behandlung mit Dupilumab ausgesetzt werden, bis die Infektion abgeklungen ist. Konjunktivitis-bezogene Ereignisse Patienten, die unter der Dupilumab-Behandlung eine Konjunktivitis entwickeln und die nach der Standardbehandlung nicht abklingt, sollten sich einer ophthalmologischen Untersuchung unterziehen (Abschnitt 4.8). Patienten mit atopischer Dermatitis oder CRSwNP und komorbidem Asthma Patienten mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis oder schwerer CRSwNP, die mit Dupilumab behandelt werden und die gleichzeitig ein komorbides Asthma haben, dürfen ihre Asthma-Behandlung ohne vorherige Absprache mit ihren Ärzten weder anpassen noch absetzen. Nach dem Absetzen von Dupilumab sind Patienten mit einem komorbiden Asthma sorgfältig zu überwachen. Impfungen Lebendimpfstoffe und attenuierte Lebendimpfstoffe dürfen nicht zeitgleich mit Dupilumab angewendet werden, da die klinische Sicherheit und Wirksamkeit nicht erwiesen wurde. Immunantworten auf TdaP- und Meningokokken-Polysaccharid-Impfstoff wurden untersucht, siehe Abschnitt 4.5. Es wird empfohlen, vor der Behandlung mit Dupilumab den Impfstatus von Patienten hinsichtlich Impfungen mit Lebendimpfstoffen und attenuierten Lebendimpfstoffen entsprechend den aktuellen Impfempfehlungen auf den neuesten Stand zu bringen. Natriumgehalt Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro 300-mg-Dosis, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“. 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen In einer Studie, in der Patienten mit atopischer Dermatitis 16 Wochen lang einmal wöchentlich mit 300 mg Dupilumab behandelt wurden, wurden Immunantworten auf eine Impfung beurteilt. Nach einer zwölfwöchigen Anwendung von Dupilumab wurden die Patienten mit einem TdaP-Impfstoff (T-Zell-abhängig) und einem Meningokokken-Polysaccharid-Impfstoff (T-Zell-unabhängig) geimpft. Die Immunantworten wurden vier Wochen später beurteilt. Die Antikörperreaktionen auf sowohl den Tetanus-Impfstoff als auch auf den Meningokokken-Polysaccharid-Impfstoff waren im Dupilumab-Arm ähnlich wie im Placebo-Arm. In der Studie sind keine unerwünschten Wechselwirkungen zwischen den jeweiligen Totimpfstoffen und Dupilumab festgestellt worden.

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Daher können mit Dupilumab behandelte Patienten gleichzeitig inaktivierte oder Totimpfstoffe erhalten. Für Informationen zu Lebendimpfstoffen siehe Abschnitt 4.4. In einer klinischen Studie mit AD-Patienten wurden die Wirkungen von Dupilumab auf die Pharmakokinetik (PK) von CYP-Substraten (Cytochrom-P450-Substrate) bewertet. Die aus der Studie gewonnenen Daten zeigten keine klinisch relevanten Wirkungen von Dupilumab auf die Aktivität von CYP1A2, CYP3A, CYP2C19, CYP2D6 oder CYP2C9. Es ist nicht damit zu rechnen, dass sich Dupilumab auf die PK gleichzeitig verabreichter Arzneimittel auswirkt. Ausgehend von der Populationsanalyse hatten häufig angewendete Begleitmedikationen keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Dupilumab bei Patienten mit mittelschwerem bis schwerem Asthma. 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Dupilumab bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Dupilumab darf während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für den Fetus rechtfertigt. Stillzeit Es ist nicht bekannt, ob Dupilumab in die Muttermilch übergeht oder ob es nach der Einnahme systemisch resorbiert wird. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob die Behandlung mit Dupilumab zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen. Fertilität Tierexperimentelle Studien zeigten keine Beeinträchtigung der Fertilität (siehe Abschnitt 5.3). 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen Dupilumab hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. 4.8 Nebenwirkungen Atopische Dermatitis Erwachsene mit atopischer Dermatitis Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Zu den häufigsten Nebenwirkungen zählen Reaktionen an der Injektionsstelle, Konjunktivitis, Blepharitis und oraler Herpes. Im Entwicklungsprogramm zu atopischer Dermatitis wurde in sehr seltenen Fällen von Serumkrankheit/Serumkrankheit-ähnlichen Reaktionen berichtet (siehe Abschnitt 4.4). In den Monotherapie-Studien lag der Anteil der Patienten, die die Behandlung aufgrund von unerwünschten Ereignissen abbrachen, bei 1,9 % in der Placebo-Gruppe, bei 1,9 % in der Gruppe, die Q2W (einmal alle zwei Wochen) mit Dupilumab 300 mg behandelt wurde, und bei 1,5 % in der

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Gruppe, die QW (einmal wöchentlich) mit Dupilumab 300 mg behandelt wurde. In der Studie mit begleitender topischer Kortikosteroid-(TCS-)Therapie lag der Anteil der Patienten, die die Behandlung aufgrund von unerwünschten Ereignissen abbrachen, bei 7,6 % in der Gruppe mit Placebo + TCS, bei 1,8 % in der Gruppe mit Dupilumab 300 mg Q2W + TCS und bei 2,9 % in der Gruppe mit Dupilumab 300 mg QW + TCS. Tabellarische Zusammenfassung von Nebenwirkungen Die Sicherheit von Dupilumab wurde in vier randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien und einer Dosisfindungsstudie bei Patienten mit einer mittelschweren bis schweren atopischen Dermatitis bewertet. In diesen fünf Studien wurden 1.689 Studienteilnehmer subkutan mit Dupilumab mit oder ohne begleitende TCS behandelt. Insgesamt wurden 305 Patienten mindestens ein Jahr lang mit Dupilumab behandelt. In Tabelle 2 sind die in den klinischen Studien zu atopischer Dermatitis und/oder nach Markteinführung beobachteten Nebenwirkungen gemäß der Systemorganklasse und Häufigkeit anhand von folgenden Kategorien aufgeführt: Sehr häufig (≥ 1/10); Häufig (≥ 1/100, < 1/10); Gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); Selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); Sehr selten (< 1/10.000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach absteigendem Schweregrad geordnet. Tabelle 2: Liste der Nebenwirkungen bei atopischer Dermatitis

MedDRA-Systemorganklasse

Häufigkeit Nebenwirkung

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig Konjunktivitis Oraler Herpes

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig Eosinophilie

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr selten Serumkrankheit/Serumkrankheit-ähnliche Reaktionen

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig Kopfschmerzen

Augenerkrankungen Häufig Konjunktivitis, allergisch Augenjucken Blepharitis

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Nicht bekannt Arthralgie*

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig Reaktionen an der Injektionsstelle

* aus Berichten nach Markteinführung

Jugendliche mit atopischer Dermatitis Die Sicherheit von Dupilumab wurde in einer Studie an 250 Patienten von 12 bis 17 Jahre mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis (AD-1526) untersucht. Das bei diesen Patienten bis einschließlich Woche 16 beobachtete Sicherheitsprofil von Dupilumab war mit dem Sicherheitsprofil in Studien an Erwachsenen mit atopischer Dermatitis vergleichbar.

Die Langzeitsicherheit von Dupilumab wurde in einer unverblindeten Verlängerungsstudie an Patienten von 12 bis 17 Jahre mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis (AD-1434) untersucht. Das bei diesen Patienten bis einschließlich Woche 52 beobachtete Sicherheitsprofil von Dupilumab war mit dem in Woche 16 beobachteten Sicherheitsprofil in der Studie AD-1526 vergleichbar. Das bei Jugendlichen beobachtete Langzeit-Sicherheitsprofil von Dupilumab entsprach dem bei Erwachsenen mit atopischer Dermatitis beobachteten Profil.

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Asthma Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Die häufigste Nebenwirkung war ein Erythem an der Injektionsstelle. Eine anaphylaktische Reaktion wurde sehr selten im Rahmen des Asthma-Entwicklungsprogramms gemeldet (siehe Abschnitt 4.4). In den Studien DRI12544 und QUEST betrug der Anteil an Patienten, welche die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen abbrachen, 4,3 % in der Placebo-Gruppe, 3,2 % in der Gruppe mit Dupilumab 200 mg Q2W und 6,1 % in der Gruppe, die mit Dupilumab 300 mg Q2W behandelt wurde. Tabellarische Zusammenfassung von Nebenwirkungen Es wurden insgesamt 2.888 erwachsene und jugendliche Patienten mit mittelschwerem bis schwerem Asthma in drei randomisierten, placebokontrollierten, multizentrischen Studien mit 24- bis 52-wöchiger Dauer beurteilt (DRI12544, QUEST und VENTURE). Von diesen Studienteilnehmern hatten 2.678 eine oder mehrere schwere Exazerbationen im Jahr vor der Studienaufnahme, trotz regelmäßiger Anwendung von inhalativen Kortikosteroiden in mittlerer bis hoher Dosierung plus einem weiteren Arzneimittel zur Erhaltungstherapie (DRI12544 und QUEST). Insgesamt 210 Patienten, die zur Asthmabehandlung auf orale Kortikosteroide angewiesen waren und zusätzlich hochdosierte inhalative Kortikosteroide plus bis zu zwei weitere Arzneimittel zur Erhaltungstherapie erhielten, wurden in die VENTURE-Studie eingeschlossen. In Tabelle 3 sind die in den klinischen Studien zu Asthma und/oder nach Markteinführung beobachteten Nebenwirkungen gemäß der Systemorganklasse und Häufigkeit anhand von folgenden Kategorien aufgeführt: Sehr häufig (≥ 1/10); Häufig (≥ 1/100, < 1/10); Gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); Selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); Sehr selten (< 1/10.000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach absteigendem Schweregrad geordnet. Tabelle 3: Liste der Nebenwirkungen bei Asthma MedDRA-Systemorganklasse



Sehr selten Anaphylaktische Reaktion




Sehr häufig Häufig Häufig Häufig

Erythem an der Injektionsstelle Ödem an der Injektionsstelle Schmerzen an der Injektionsstelle Jucken an der Injektionsstelle

* aus Berichten nach Markteinführung Chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (CRSwNP) Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Zu den häufigsten Nebenwirkungen zählen Reaktionen an der Injektionsstelle und Schwellung an der Injektionsstelle. Im Sicherheitsdatenpool lag der Anteil der Patienten, die die Behandlung aufgrund von unerwünschten Ereignissen abbrachen, bei 2,0 % in der Gruppe mit Dupilumab 300 mg Q2W und bei 4,6 % in der Placebo-Gruppe. Tabellarische Zusammenfassung von Nebenwirkungen

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Es wurden insgesamt 722 erwachsene Patienten mit CRSwNP in 2 randomisierten, placebokontrollierten, multizentrischen Studien mit 24- bis 52-wöchiger Dauer beurteilt (SINUS-24 und SINUS-52). Der Sicherheitsdatenpool umfasste Daten aus den ersten 24 Behandlungswochen. In Tabelle 4 sind die in den klinischen Studien zur CRSwNP und/oder nach Markteinführung beobachteten Nebenwirkungen gemäß der Systemorganklasse und Häufigkeit anhand von folgenden Kategorien aufgeführt: Sehr häufig (≥ 1/10); Häufig (≥ 1/100, < 1/10); Gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); Selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); Sehr selten (< 1/10.000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach absteigendem Schweregrad geordnet. Tabelle 4: Liste der Nebenwirkungen zur CRSwNP MedDRA-Systemorganklasse



Häufig Konjunktivitis






Häufig Reaktionen an der Injektionsstelle Schwellung an der Injektionsstelle

* aus Berichten nach Markteinführung Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen bei den Indikationen atopische Dermatitis, Asthma und CRSwNP Überempfindlichkeit Es wurden nach der Anwendung von Dupilumab sehr selten Fälle von Serumkrankheit/Serumkrankheit-ähnlichen Reaktionen und anaphylaktischen Reaktionen berichtet (siehe Abschnitt 4.4). Konjunktivitis und Konjunktivitis-bezogene Ereignisse Eine Konjunktivitis trat häufiger bei Patienten mit atopischer Dermatitis auf, die Dupilumab erhielten. Bei den meisten Patienten klang die Konjunktivitis während des Behandlungszeitraums ab bzw. war im Abklingen begriffen. Bei Asthmapatienten war die Häufigkeit einer Konjunktivitis gering und in den Gruppen mit Dupilumab und Placebo vergleichbar. Bei Patienten mit CRSwNP war die Häufigkeit einer Konjunktivitis unter Dupilumab höher als unter Placebo, jedoch geringer als bei Patienten mit atopischer Dermatitis (siehe Abschnitt 4.4). Eczema herpeticum In den 16-wöchigen Monotherapie-Studien zu atopischer Dermatitis lag der Anteil der Patienten, bei denen ein Eczema herpeticum berichtet wurde, sowohl in den Dupilumab-Gruppen als auch in der Placebo-Gruppe bei < 1 %. In der 52-wöchigen Studie zu atopischer Dermatitis mit Dupilumab + TCS wurde ein Eczema herpeticum in der mit Dupilumab + TCS behandelten Gruppe bei 0,2 % der Patienten gemeldet und in der Gruppe mit Placebo + TCS bei 1,9 %. Eosinophilie Bei Patienten, die mit Dupilumab behandelt wurden, kam es im Schnitt zu einem größeren initialen Anstieg der Eosinophilenzahl gegenüber der Baseline (Ausgangswert) als bei Patienten, die Placebo erhielten. Während der Studienbehandlung gingen die Eosinophilenzahlen annähernd auf die Ausgangswerte zurück. Eine unter der Behandlung auftretende Eosinophilie (≥ 5.000 Zellen/µl) wurde bei < 2 % der mit Dupilumab behandelten Patienten und < 0,5 % der Patienten unter Placebo berichtet.

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Infektionen In den 16-wöchigen Monotherapie-Studien zu atopischer Dermatitis lag der Anteil der Patienten, bei denen schwere Infektionen berichtet wurden, in der Placebo-Gruppe bei 1,0 % und in der Dupilumab-Gruppe bei 0,5 %. In der 52-wöchigen CHRONOS-Studie zu atopischer Dermatitis lag der Anteil der Patienten, bei denen schwerwiegende Infektionen berichtet wurden, in der Placebo-Gruppe bei 0,6 % und in der Dupilumab-Gruppe bei 0,2 %. Im Sicherheitsdatenpool der klinischen Studien zu CRSwNP wurde kein Anstieg der Gesamtinzidenz von Infektionen unter Dupilumab im Vergleich zu Placebo beobachtet. In der 52-wöchigen SINUS-52-Studie wurden schwerwiegende Infektionen bei 1,3 % der mit Dupilumab behandelten Patienten und 1,3 % der mit Placebo behandelten Patienten berichtet. Immunogenität Wie alle therapeutischen Proteine kann Dupilumab potenziell eine Immunogenität hervorrufen. ADA-Reaktionen (Anti-Drug Antibody) waren im Allgemeinen nicht mit einer Auswirkung auf die Exposition, Sicherheit oder Wirksamkeit von Dupilumab assoziiert. Etwa 5 % der Patienten mit atopischer Dermatitis, Asthma oder CRSwNP, die Dupilumab 300 mg Q2W über 52 Wochen erhielten, entwickelten ADA gegen Dupilumab; ca. 2 % zeigten anhaltende ADA-Reaktionen und ungefähr 2 % wiesen neutralisierende Antikörper auf. Etwa 9 % der Patienten mit Asthma, die Dupilumab 200 mg Q2W über 52 Wochen erhielten, entwickelten ADA gegen Dupilumab; ca. 4 % zeigten anhaltende ADA-Reaktionen und ungefähr 4 % wiesen neutralisierende Antikörper auf. In den 52-wöchigen Studien wurden, sowohl für das 300-mg- als auch für das 200-mg-Q2W-Dosierungsschema, ungefähr 4 % der Patienten mit atopischer Dermatitis, Asthma oder CRSwNP in den Placebo-Gruppen auch positiv auf Antikörper gegen Dupilumab getestet; ca. 2 % zeigten anhaltende ADA-Reaktionen und etwa 1 % wies neutralisierende Antikörper auf. Weniger als 0,6 % der Patienten zeigten eine Reaktion mit hohem ADA-Titer, die mit einer verringerten Exposition und Wirksamkeit assoziiert war. Zudem traten bei einem Patienten eine Serumkrankheit und bei einem Patienten eine Serumkrankheit-ähnliche Reaktion auf (< 0,1 %), die mit hohen ADA-Titern assoziiert waren (siehe Abschnitt 4.4). Kinder und Jugendliche Das bei Jugendlichen von 12 bis 17 Jahre in klinischen Studien zu atopischer Dermatitis beobachtete Sicherheitsprofil war mit dem bei Erwachsenen vergleichbar. Insgesamt 107 Jugendliche (12 bis 17 Jahre) mit Asthma wurden in die 52-wöchige QUEST-Studie eingeschlossen. Das beobachtete Sicherheitsprofil war mit dem bei Erwachsenen vergleichbar. Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen. 4.9 Überdosierung Es gibt keine besondere Behandlung bei einer Überdosierung mit Dupilumab. Im Falle einer Überdosierung ist der Patient auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen zu überwachen und sofern diese auftreten, ist eine entsprechende symptomatische Behandlung umgehend einzuleiten.

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5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Dermatika, Mittel zur Behandlung der Dermatitis, exkl. Kortikosteroide, ATC-Code: D11AH05. Wirkmechanismus Dupilumab ist ein rekombinanter, humaner, monoklonaler IgG4-Antikörper, der die Signalwege von Interleukin-4 und Interleukin-13 hemmt. Den IL-4-Signalweg hemmt Dupilumab über den Typ-I-Rezeptor (IL-4Rα/γc) und sowohl den IL-4- als auch den IL-13-Signalweg über den Typ-II-Rezeptor (IL-4Rα/IL-13Rα). IL-4 und IL-13 sind wichtige Treiber von humanen Erkrankungen, denen eine Typ-2-Inflammation zugrunde liegt, wie atopische Dermatitis, Asthma und CRSwNP. Durch Hemmung des IL-4-/IL-13-Signalwegs mit Dupilumab bei diesen Patienten kommt es zu einer Verringerung vieler Mediatoren der Typ-2-Inflammation. Pharmakodynamische Wirkungen In klinischen Studien zu atopischer Dermatitis war die Behandlung mit Dupilumab mit einer Senkung der Konzentration von Typ-2-Immunitätsbiomarkern wie TARC/CCL17 (thymus- und aktivierungsreguliertes Chemokin), des Gesamt-IgE im Serum sowie des allergenspezifischen IgE im Serum gegenüber den Ausgangswerten (Baseline) assoziiert. Eine Abnahme der Laktatdehydrogenase (LDH), ein mit der Krankheitsaktivität und dem Schweregrad der atopischen Dermatitis assoziierter Biomarker, wurde in der Behandlung mit Dupilumab beobachtet. In klinischen Studien an Asthmapatienten kam es unter der Behandlung mit Dupilumab im Vergleich zu Placebo zu einer deutlichen Verringerung der FeNO-Werte und der Konzentrationen an Eotaxin-3, Gesamt-IgE, allergenspezifischem IgE, TARC und Periostin im Blutkreislauf. Diese Verringerungen von Biomarkern der Typ-2-Inflammation waren für die Behandlungsschemata mit 200 mg Q2W und 300 mg Q2W vergleichbar. Diese Marker waren nach 2-wöchiger Behandlung fast maximal supprimiert, mit Ausnahme von IgE, das eine langsamere Abnahme zeigte. Diese Wirkungen hielten über die gesamte Behandlungsdauer an. Klinische Wirksamkeit und Sicherheit bei atopischer Dermatitis Erwachsene mit atopischer Dermatitis Die Wirksamkeit und Sicherheit von Dupilumab als Monotherapie sowie mit begleitenden TCS wurde in drei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien (SOLO 1, SOLO 2 und CHRONOS) mit 2.119 Patienten ab 18 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer AD beurteilt. Diese wurden definiert als ein Wert ≥ 3 gemäß IGA (Investigator’s Global Assessment), ein Wert ≥ 16 gemäß EASI (Eczema Area and Severity Index) und einer betroffenen Körperoberfläche (Body Surface Area, BSA) ≥ 10 %. Patienten, die für die drei Studien geeignet waren und in diese eingeschlossen wurden, hatten zuvor nur unzureichend auf eine topische Medikation angesprochen. In allen drei Studien erhielten die Patienten 1) eine Anfangsdosis von 600 mg Dupilumab (zwei Injektionen zu je 300 mg) an Tag 1, gefolgt von 300 mg einmal alle zwei Wochen (Q2W), 2) eine Anfangsdosis von 600 mg Dupilumab an Tag 1, gefolgt von 300 mg einmal wöchentlich (QW) oder 3) ein entsprechendes Placebo. Dupilumab wurde in allen Studien als subkutane (s. c.) Injektion verabreicht. Um als unerträglich empfundene Symptome der atopischen Dermatitis zu lindern, konnten die Patienten nach Ermessen des Prüfarztes eine Rescue-Therapie erhalten (u. a. topische Steroide mit

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höherer Wirksamkeit oder systemische Immunsuppressiva). Patienten, die eine Rescue-Therapie erhielten, wurden als Non-Responder eingestuft. In die Studie SOLO 1 wurden 671 Patienten eingeschlossen (224 in die Placebo-Gruppe, 224 in die Gruppe mit Dupilumab 300 mg Q2W und 223 in die Gruppe mit Dupilumab 300 mg QW). Der Behandlungszeitraum betrug 16 Wochen. In die Studie SOLO 2 wurden 708 Patienten eingeschlossen (236 in die Placebo-Gruppe, 233 in die Gruppe mit Dupilumab 300 mg Q2W und 239 in die Gruppe mit Dupilumab 300 mg QW). Der Behandlungszeitraum betrug 16 Wochen. In die Studie CHRONOS wurden 740 Patienten eingeschlossen (315 in die Gruppe Placebo + TCS) 106 in die Gruppe mit Dupilumab 300 mg Q2W + TCS und 319 in die Gruppe mit Dupilumab 300 mg QW + TCS). Der Behandlungszeitraum betrug 52 Wochen. Ab Baseline erhielten die Patienten gemäß standardisiertem Behandlungsschema Dupilumab oder ein Placebo mit begleitender TCS-Anwendung. Patienten durften auch TCIs anwenden. Endpunkte In allen drei Studien bestanden die koprimären Endpunkte aus dem Anteil der Patienten mit einem IGA-Wert von 0 oder 1 („erscheinungsfrei“ oder „fast erscheinungsfrei“), bei denen sich der Wert ausgehend von der Baseline bis Woche 16 auf einer IGA-Skala von 0 bis 4 um ≥ 2 Punkte verbesserte, sowie der Anteil der Patienten, deren EASI-Wert sich von der Baseline bis Woche 16 um mindestens 75 % (EASI-75) verbesserte. Die weiteren bewerteten sekundären Zielkriterien umfassten den Anteil der Patienten mit einer EASI-Verbesserung von mindestens 50 % bzw. 90 % (EASI-50 bzw. EASI-90), einer Verringerung des Juckreizes gemäß Pruritus NRS (Numerical Rating Scale) und einer prozentualen Veränderung des SCORAD (SCORing Atopic Dermatitis) von der Baseline bis Woche 16. Zusätzliche sekundäre Endpunkte umfassten die mittlere Veränderung von der Baseline bis Woche 16 des POEM (Patient-Oriented Eczema Measure), im DLQI (Dermatology Life Quality Index) sowie in den Punktwerten der HADS (Hospital Anxiety and Depression Scale). In der CHRONOS-Studie wurde zudem die Wirksamkeit in Woche 52 bewertet. Patientencharakteristika bei der Baseline In den Monotherapie-Studien (SOLO 1 und SOLO 2) lag das mittlere Alter behandlungsgruppenübergreifend bei 38,3 Jahren und das mittlere Gewicht bei 76,9 kg. 42,1 % der Studienteilnehmer waren Frauen, 68,1 % Weiße, 21,8 % Asiaten und 6,8 % Schwarze. In diesen Studien hatten 51,6 % der Patienten einen Baseline-IGA-Wert von 3 (mittelschwere AD), 48,3 % einen Baseline-IGA-Wert von 4 (schwere AD) und 32,4 % der Patienten hatten in der Vergangenheit systemische Immunsuppressiva erhalten. Zur Baseline betrug der mittlere EASI-Wert 33,0, der wöchentliche Durchschnittswert gemäß Pruritus NRS 7,4, der mittlere SCORAD-Wert 67,8, der mittlere POEM-Wert 20,5, der mittlere DLQI-Wert 15,0 und der mittlere HADS-Gesamtwert 13,3. In der Studie mit Dupilumab + TCS (CHRONOS) lag das mittlere Alter behandlungsgruppenübergreifend bei 37,1 Jahren und das mittlere Gewicht bei 74,5 kg. 39,7 % der Studienteilnehmer waren Frauen, 66,2 % Weiße, 27,2 % Asiaten und 4,6 % Schwarze. In dieser Studie hatten 53,1 % der Patienten einen Baseline-IGA-Wert von 3, 46,9 % einen Baseline-IGA-Wert von 4 und 33,6 % der Patienten hatten in der Vergangenheit systemische Immunsuppressiva erhalten. Zur Baseline betrug der mittlere EASI-Wert 32,5, der wöchentliche Durchschnittswert gemäß Pruritus NRS 7,3, der mittlere SCORAD-Wert 66,4, der mittlere POEM-Wert 20,1, der mittlere DLQI-Wert 14,5 und der mittlere HADS-Gesamtwert 12,7. Klinisches Ansprechen 16-wöchige Monotherapie-Studien (SOLO 1 und SOLO 2) Im Vergleich zum Placebo erreichte in den Studien SOLO 1 und SOLO 2 von der Baseline bis Woche 16 ein signifikant höherer Anteil an Patienten, denen randomisiert Dupilumab zugewiesen

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worden war, ein IGA-Ansprechen von 0 oder 1, den EASI-75 und/oder eine Verbesserung um > 4 Punkte auf der Pruritus NRS (siehe Tabelle 5). Im Vergleich zum Placebo erreichte ein signifikant höherer Anteil an Patienten, die Dupilumab erhielten, eine schnelle Verbesserung auf der Pruritus NRS (definiert als Verbesserung um ≥ 4 Punkte bereits in Woche 2; p < 0,01); im Laufe des Behandlungszeitraums stieg der Patientenanteil mit einem Ansprechen gemäß Pruritus NRS weiterhin an. Die Verbesserung auf der Pruritus NRS trat im Zusammenhang mit einer Verbesserung der objektiven Anzeichen der atopischen Dermatitis auf. Abbildung 1 und Abbildung 2 stellen die mittlere prozentuale Veränderung der EASI- bzw. NRS-Werte von der Baseline bis Woche 16 dar. Tabelle 5: Wirksamkeitsergebnisse der Dupilumab-Monotherapie in Woche 16 (FAS) SOLO 1 (FAS)a SOLO 2 (FAS)a

Placebo

Dupilumab 300 mg Q2W

Dupilumab 300 mg QW

Placebo Dupilumab 300 mg Q2W

Dupilumab 300 mg QW

Randomisierte Patienten

224 224 223 236 233 239

IGA 0 oder 1b, %-Responderc

10,3 % 37,9 %e 37,2 %e 8,5 % 36,1 %e 36,4 %e

EASI-50, %-Responderc

24,6 % 68,8 %e 61,0 %e 22,0 % 65,2 %e 61,1 %e


14,7 % 51,3 %e 52,5 %e 11,9 % 44,2 %e 48,1 %e


7,6 % 35,7 %e 33,2 %e 7,2 % 30,0 %e 30,5 %e

EASI, mittlere LS-Veränderung in % gegenüber der Baseline (+/– SE))

–37,6 % (3,28)

–72,3 %e (2,63)

–72,0 %e (2,56)

–30,9 % (2,97)

–67,1 %e

(2,52) –69,1 %e

(2,49)

SCORAD, mittlere LS-Veränderung in % gegenüber der Baseline (+/– SE)

–29,0 % (3,21)

–57,7 %e (2,11)

–57,0 %e (2,11)

–19,7 % (2,52)

–51,1 %e (2,02)

-53,5 %e (2,03)

Pruritus NRS, mittlere LS-Veränderung in % gegenüber der Baseline (+/– SE)

–26,1 % (3,02)

–51,0 %e (2,50)

–48,9 %e (2,60)

–15,4 % (2,98)

–44,3 %e (2,28)

–48,3 %e (2,35)

Anzahl Patienten mit Pruritus NRS-Wert bei der Baseline > 4

212 213 201 221 225 228

Pruritus NRS (> 4 Punkte Verbesserung), %-Responderc, d

12,3 %

40,8 %e

40,3 %e 9,5 %

36,0 %e

39,0 %e

LS = Least Squares [Methode der kleinsten Quadrate]; SE = Standard Error [Standardfehler] a Der FAS (Full Analysis Set [Gesamtanalyse-Datensatz]) umfasst alle randomisierten Patienten. b Responder wurde definiert als ein Patient mit IGA 0 oder 1 („erscheinungsfrei“ oder „fast erscheinungsfrei“) mit einer Verbesserung um > 2 Punkte auf einer von 0 bis 4 reichenden IGA-Skala. c Patienten, die eine Rescue-Therapie erhielten oder bei denen Daten fehlten, wurden als Non-Responder eingestuft.

15

d In Woche 2 zeigten im Vergleich zu Placebo signifikant mehr mit Dupilumab behandelte Patienten eine Verbesserung auf der Pruritus NRS um ≥ 4 Punkte (p < 0,01). e p-Wert < 0,0001 Abbildung 1: Mittlere prozentuale EASI-Veränderung gegenüber der Baseline in SOLO 1a und SOLO 2a (FAS)b

LS mean = Mittelwert nach Methode der kleinsten Quadrate a In den primären Analysen der Wirksamkeitsendpunkte wurden Patienten, die eine Rescue-Therapie erhielten oder bei denen Daten fehlten, als Non-Responder eingestuft. b Der FAS (Gesamtanalyse-Datensatz) umfasst alle randomisierten Patienten.

-72,3 %

Dupixent 300 mg Q2W, primäre Analyse (n = 224)

Placebo, primäre Analyse (n = 224)

Wochen Wochen

Mit

tler

e V

erän

deru

ng (

LS

mea

n)

in

% g

egen

über

der

Bas

elin

e

Mit

tler

e V

erän

deru

ng (

LS

mea

n)

in

% g

egen

über

der

Bas

elin

e

-67,1 %

-30,9 % -37,6 %



SOLO 1 SOLO 2

16

Abbildung 2: Mittlere prozentuale Pruritus NRS-Veränderung gegenüber der Baseline in SOLO 1a und SOLO 2a (FAS)b

LS mean = Mittelwert nach Methode der kleinsten Quadrate

a In den primären Analysen der Wirksamkeitsendpunkte wurden Patienten, die eine Rescue-Therapie erhielten oder bei denen Daten fehlten, als Non-Responder eingestuft. b Der FAS (Gesamtanalyse-Datensatz) umfasst alle randomisierten Patienten. In den Studien SOLO 1 und SOLO 2 stimmten die Behandlungseffekte in den Untergruppen (Gewicht, Alter, Geschlecht, ethnische Herkunft sowie Hintergrundbehandlung einschließlich Immunsuppressiva) mit den Ergebnissen der gesamten Studienpopulation überein. 52-wöchige Studie mit begleitenden TCS (CHRONOS) Im Vergleich zu Placebo + TCS erreichte in der CHRONOS-Studie sowohl von Baseline bis Woche 16 als auch bis Woche 52 ein signifikant höherer Anteil an Patienten, die Dupilumab 300 mg Q2W + TCS erhielten, ein IGA-Ansprechen von 0 oder 1, den EASI-75 und/oder eine Verbesserung um > 4 Punkte auf der Pruritus NRS (siehe Tabelle 6). Im Vergleich zu Placebo + TCS erreichte ein signifikant höherer Anteil an Patienten, die Dupilumab + TCS erhielten, eine schnelle Verbesserung auf der Pruritus NRS (definiert als Verbesserung um > 4 Punkte bereits in Woche 2; p < 0,05); im Laufe des Behandlungszeitraums stieg der Patientenanteil mit einem Ansprechen gemäß Pruritus NRS weiterhin an. Die Verbesserung auf der Pruritus NRS trat im Zusammenhang mit einer Verbesserung der objektiven Anzeichen der atopischen Dermatitis auf. Abbildung 3 und Abbildung 4 stellen die mittlere prozentuale Veränderung der EASI- bzw. NRS-Werte der CHRONOS-Studie von Baseline bis Woche 52 dar. Tabelle 6: Wirksamkeitsergebnisse von Dupilumab mit begleitenden TCSa in Woche 16 und Woche 52 in der CHRONOS-Studie Woche 16 (FAS)b Woche 52 (FAS Woche 52)b

Placebo + TCS

Dupilumab 300 mg

Q2W + TCS

Dupilumab 300 mg

QW + TCS

Placebo + TCS

Dupilumab 300 mg

Q2W + TCS

Dupilumab 300 mg

QW + TCS Randomisierte Patienten

315 106 319 264 89 270

IGA 0 oder 1c, 12,4 % 38,7 %f 39,2 %f 12,5 % 36,0 %f 40,0 %f

-51,0 %



Wochen Wochen



Mit

tler

e V

erän

deru

ng (

LS

mea

n)

in

% g

egen

über

der

Bas

elin

e

Mit

tler

e V

erän

deru

ng (

LS

mea

n)

in

% g

egen

über

der

Bas

elin

e

-44,3 %

-15,4 %

-26,1 %

SOLO 1 SOLO 2

17

LS = Methode der kleinsten Quadrate; SE = Standardfehler a Alle Patienten erhielten eine Hintergrundbehandlung mit TCS und durften TCIs anwenden. b Der FAS (Gesamtanalyse-Datensatz) umfasst alle randomisierten Patienten. Der FAS in Woche 52 umfasst alle Patienten, die mindestens ein Jahr vor dem Zeitpunkt des Datenschnitts der primären Analyse randomisiert wurden. c Responder wurde definiert als ein Patient mit IGA 0 oder 1 („erscheinungsfrei“ oder „fast erscheinungsfrei“) mit einer Verbesserung um ≥ 2 Punkte auf einer von 0 bis 4 reichenden IGA-Skala. d Patienten, die eine Rescue-Therapie erhielten oder bei denen Daten fehlten, wurden als Non-Responder eingestuft. e In Woche 2 zeigten im Vergleich zum Placebo signifikant mehr mit Dupilumab behandelte Patienten eine Verbesserung auf der Pruritus NRS um ≥ 4 Punkte (p < 0,05). f p-Wert < 0,0001 g p-Wert = 0,0015 h p-Wert = 0,0003 i p-Wert = 0,0005

%-Responderd

EASI-50, %-Responderd

37,5 % 80,2 %f 78,1 %f 29,9 % 78,7 %f 70,0 %f


23,2 % 68,9 %f 63,9 %f 21,6 % 65,2 %f 64,1 %f


11,1 % 39,6 %f 43,3 %f 15,5 % 50,6 %f 50,7 %f

EASI, mittlere LS-Veränderung in % gegenüber der Baseline (+/– SE)

–48,4 % (3,82)

–80,5 %f (6,34)

–81,5 %f

(5,78) –60,9 % (4,29)

–84,9 %g (6,73)

–87,8 %h (6,19)


–36,2 % (1,66)

–63,9 %f (2,52)

–65,9 %f (1,49)

–47,3 % (2,18)

–69,7 %f (3,06)

–70,4 %f (1,72)


–30,3 % (2,36)

–56,6 %f (3,95)

–57,1 %f (2,11)

–31,7 % (3,95)

–57,0 %i

(6,17) –56,5 %f

(3,26)

Anzahl Patienten mit Pruritus NRS-Wert bei Baseline ≥ 4

299 102 295 249 86 249

Pruritus NRS (≥ 4 Punkte Verbesserung), %-Responderd, e

19,7 % 58,8 %f 50,8 %f 12,9 % 51,2 %f 39,0 %f

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Abbildung 3: Mittlere prozentuale EASI-Veränderung gegenüber der Baseline in der CHRONOS-Studiea (FAS Woche 52)b

LS mean = Mittelwert nach Methode der kleinsten Quadrate a In den primären Analysen der Wirksamkeitsendpunkte wurden Patienten, die eine Rescue-Therapie erhielten oder bei denen Daten fehlten, als Non-Responder eingestuft. b Der FAS in Woche 52 umfasst alle Patienten, die mindestens ein Jahr vor dem Zeitpunkt des Datenschnitts der primären Analyse randomisiert wurden. Abbildung 4: Mittlere prozentuale NRS-Veränderung gegenüber Baseline in der CHRONOS-Studiea (FAS Woche 52)b

LS mean = Mittelwert nach Methode der kleinsten Quadrate a In den primären Analysen der Wirksamkeitsendpunkte wurden Patienten, die eine Rescue-Therapie erhielten oder bei denen Daten fehlten, als Non-Responder eingestuft. b Der FAS in Woche 52 umfasst alle Patienten, die mindestens ein Jahr vor dem Zeitpunkt des Datenschnitts der primären Analyse randomisiert wurden.

Wochen

Mit

tler

e V

erän

deru

ng (

LS

-mea

n) in

%

gege

nübe

r de

r B

asel

ine

Dupixent 300 mg Q2W + TCS, primäre Analyse (n = 89)

Placebo + TCS, primäre Analyse (n = 264)

-31,4 %

-56,3 %

CHRONOS

Wochen

Mit

tler

e V

erän

deru

ng (

LS

mea

n) in

%

gege

nübe

r de

r B

asel

ine

Dupixent 300 mg Q2W + TCS, primäre Analyse (n = 89)

Placebo + TCS, primäre Analyse (n = 264)

-60,9 %

-84,9 %

CHRONOS

19

In der CHRONOS-Studie stimmten die Behandlungseffekte in den Untergruppen (Gewicht, Alter, Geschlecht, ethnische Herkunft sowie Hintergrundbehandlung einschließlich Immunsuppressiva) mit den Ergebnissen der gesamten Studienpopulation überein. Klinisches Ansprechen bei Patienten, die unter einer Ciclosporin-Behandlung unzureichend eingestellt waren, eine Unverträglichkeit gegenüber Ciclosporin aufwiesen oder für die diese Behandlung medizinisch nicht ratsam war (CAFE-Studie) Im Rahmen eines 16-wöchigen Behandlungszeitraums wurde in der CAFE-Studie die Wirksamkeit von Dupilumab gegenüber Placebo mit begleitender TCS-Gabe bewertet. Bei den Studienteilnehmern handelte es sich um erwachsene Patienten mit AD, die unter oralem Ciclosporin unzureichend eingestellt waren, dieses nicht vertrugen oder für die diese Behandlung medizinisch nicht ratsam oder kontraindiziert war. Insgesamt wurden 325 Patienten eingeschlossen, von denen 210 bereits in der Vergangenheit Ciclosporin erhalten hatten und 115 Patienten, die noch nie Ciclosporin erhalten hatten, da für sie eine Ciclosporin-Behandlung medizinisch nicht ratsam war. Das mittlere Alter lag bei 38,4 Jahren, 38,8 % der Patienten waren Frauen, der mittlere EASI-Wert betrug bei der Baseline 33,1, die mittlere betroffene BSA 55,7 %, der wöchentliche Durchschnittswert gemäß Pruritus NRS 6,4, der mittlere SCORAD-Wert 67,2 und der mittlere DLQI-Wert 13,8. Primärer Endpunkt war der Anteil der Patienten, die eine 75 %-ige Reduktion des EASI (EASI-75) in Woche 16 erreichten. Sowohl die primären als auch die sekundären Endpunkte der 16-wöchigen CAFE-Studie sind in Tabelle 7 zusammenfassend dargestellt. Tabelle 7: Ergebnisse der primären und sekundären Endpunkte der CAFE-Studie Placebo + TCS Dupilumab

300 mg Q2W + TCS

Dupilumab 300 mg

QW + TCS Randomisierte Patienten 108 107 110

EASI-75, %-Responder 29,6 % 62,6 % 59,1 % EASI, mittlere LS-Veränderung in % gegenüber der Baseline (+/– SE)

–46,6 (2,76)

–79,8 (2,59)

–78,2 (2,55)


–25,4 % (3,39)

–53,9 % (3,14)

–51,7 % (3,09)


–29,5 % (2,55)

–62,4 % (2,48)

–58,3 % (2,45)

DLQI, mittlere LS-Veränderung gegenüber der Baseline (SE)

–4,5 (0,49)

–9,5 (0,46)

–8,8 (0,45)

(sämtliche p-Werte < 0,0001) In der Patientenuntergruppe der 52-wöchigen CHRONOS-Studie, die der Studienpopulation der CAFE-Studie ähnelte, erreichten bis Woche 16 69,6 % der mit Dupilumab 300 mg Q2W behandelten Patienten ein EASI-75-Ansprechen, während es bei den mit Placebo behandelten Patienten 18,0 % waren. Bis Woche 52 erreichten 52,4 % der mit Dupilumab 300 mg Q2W behandelten Patienten ein EASI-75-Ansprechen gegenüber der Placebo-Gruppe mit 18,6 %. In dieser Untergruppe lag die prozentuale Veränderung des Pruritus NRS-Werts von der Baseline bis Woche 16 bei –51,4 % unter Dupilumab 300 mg Q2W und bei –30,2 % unter Placebo, beziehungsweise bis Woche 52 bei –54,8 % in der Gruppe mit Dupilumab 300 mg Q2W und bei –30,9 % in der Placebo-Gruppe. Aufrechterhaltung und Dauer des Ansprechens (SOLO CONTINUE Studie) Um Aufrechterhaltung und Dauer des Ansprechens zu bewerten, wurden die Studienteilnehmer, die in den Vorläufer-Studien SOLO 1 und SOLO 2 16 Wochen lang mit Dupilumab behandelt wurden und

20

einen IGA-Wert von 0 oder 1 oder ein EASI-75-Ansprechen erreichten, in die Studie SOLO CONTINUE randomisiert. Diese umfasste zusätzliche 36 Wochen Behandlung mit Dupilumab oder Placebo, womit die Gesamtdauer der Studienbehandlung 52 Wochen betrug. Die Beurteilung der Endpunkte erfolgte in Woche 51 oder 52. Die koprimären Endpunkte waren - der Unterschied zwischen der Baseline (Woche 0) und Woche 36 in prozentualem EASI-Ansprechen (jeweils gemessen in Relation zur Baseline der Vorläufer-Studie) und - der prozentuale Anteil an Patienten mit einem EASI-75-Ansprechen in Woche 36 bei Patienten, die bereits bei der Baseline (Woche 0) ein EASI-75-Ansprechen hatten. Bei Patienten, die dasselbe Behandlungsschema beibehielten, das sie in den Studien SOLO 1 und SOLO 2 erhielten (300 mg Q2W oder 300 mg QW), konnte ein optimaler Erhaltungseffekt des klinischen Ansprechens nachgewiesen werden, wohingegen sich die Wirksamkeit bei verlängerten Dosierungsintervallen (Q4W bzw. Q8W) dosisabhängig verminderte. Primäre und sekundäre Endpunkte für die 52-wöchige SOLO CONTINUE-Studie sind in Tabelle 8 zusammengefasst. Tabelle 8: Ergebnisse der primären und sekundären Endpunkte der SOLO CONTINUE-Studie

Placebo Dupilumab 300 mg

n = 83 Q8W n = 84

Q4W n = 86

Q2W/QW n = 169

Koprimäre Endpunkte Mittlerer Unterschied (SE) zwischen der Baseline und Woche 36 in prozentualer EASI-Veränderung gegenüber der Baseline der Vorläufer-Studien

21,7 (3,13)

6,8*** (2,43)

3,8*** (2,28)

0,1*** (1,74)

Prozentualer Anteil an Patienten mit EASI-75-Ansprechen in Woche 36 bei Patienten mit EASI-75-Ansprechen bei der Baseline (n [%])

24/79 (30,4 %)

45/82* (54,9 %)

49/84** (58,3 %)

116/162*** (71,6 %)

Wichtige sekundäre Endpunkte

Prozentualer Anteil an Patienten, deren IGA-Wert in Woche 36 um 1 Punkt im Vergleich zum Baseline-Wert aufrechterhalten wurde, innerhalb der Patientengruppe mit IGA 0 oder 1 bei der Baseline, (n [%])

18/63 (28,6)

32/64† (50,0)

41/66** (62,1)

89/126*** (70,6)

Prozentualer Anteil an Patienten mit IGA 0 oder 1 in Woche 36 innerhalb der Patientengruppe mit IGA 0 oder 1 bei der Baseline (n [%])

9/63 (14,3)

21/64† (32,8)

29/66** (43,9)

68/126*** (54,0)

Prozentualer Anteil an Patienten, deren maximaler Pruritus NRS-Wert von der Baseline bis Woche 35 um ≥ 3 Punkte anstieg innerhalb der Patientengruppe

56/80 (70,0)

45/81 (55,6)

41/83† (49,4)

57/168*** (33,9)

21

mit einem maximalem Baseline-Pruritus NRS-Wert ≤ 7 (n [%]) †p < 0,05; *p < 0,01; **p < 0,001; ***p ≤0,0001 In der SOLO CONTINUE-Studie wurde eine Tendenz zu behandlungsbedingten positiven ADA-Reaktionen mit verlängerten Dosierungsintervallen beobachtet. Behandlungsbedingte ADA-Reaktionen: QW: 1,2 %; Q2W: 4,3 %; Q4W: 6,0 %; Q8W: 11,7 %. ADA-Reaktionen, die länger als 12 Wochen andauerten: QW: 0,0 %; Q2W: 1,4 %; Q4W: 0,0 %; Q8W: 2,6 %. Ergebnisse zur Lebensqualität/Patienten-berichtete Endpunkte bei atopischer Dermatitis Im Vergleich zu Placebo wurden in beiden Monotherapie-Studien (SOLO 1 und SOLO 2) bis Woche 16 sowohl in der Gruppe mit Dupilumab 300 mg Q2W als auch in der Gruppe mit Dupilumab 300 mg QW Verbesserungen hinsichtlich der subjektiv von Patienten angegebenen Symptome verzeichnet. Dies galt auch für die Auswirkungen der AD auf die Schlafqualität und die gesundheitsbezogene Lebensqualität gemäß den POEM- und DLQI-Gesamtwerten. Bei einem signifikant höheren Anteil an Patienten, denen Dupilumab verabreicht wurde, traten im Vergleich zur Placebo-Gruppe von der Baseline bis Woche 16 klinisch bedeutsame Senkungen in der POEM- und der DLQI-Gesamtbewertung (jeweils definiert als Verbesserung um ≥ 4 Punkte) auf. Zudem wurde in Woche 16 in den Dupilumab-Gruppen eine signifikante Reduktion der Angst- und Depressionssymptome gemäß HADS-Gesamtbewertung im Vergleich zur Placebo-Gruppe festgestellt. In einer Untergruppe von Patienten, die bei der Baseline auf einer der Subskalen HADS-Angst oder HADS-Depression einen Wert ≥ 8 aufwiesen (Grenzwert, ab dem eine klinisch manifeste Angststörung- bzw. Depression in Betracht gezogen werden kann), erreichten im Vergleich zur Placebo-Gruppe in den Dupilumab-Gruppen mehr Patienten bis Woche 16 einen HADS-Angst- oder HADS-Depressionswert < 8 (siehe Tabelle 9).

22

Tabelle 9: Weitere sekundäre Endpunktergebnisse der Dupilumab-Monotherapie in Woche 16 Monotherapie SOLO 1 in Woche 16 SOLO 2 in Woche 16 Placebo Dupilumab

300 mg Q2W Dupilumab 300 mg QW

Placebo Dupilumab 300 mg Q2W

Dupilumab 300 mg QW


224 224 223 236 233 239


–5,3 (0,50)

–9,3a (0,40)

–9,0a (0,40)

–3,6 (0,50)

–9,3a (0,38)

–9,5a (0,39)

POEM, mittlere LS-Veränderung gegenüber der Baseline (SE)

–5,1 (0,67)

–11,6a (0,49)

–11,0a (0,50)

–3,3 (0,55)

–10,2a (0,49)

–11,3a (0,52)

HADS, mittlere LS-Veränderung gegenüber der Baseline (SE)

–3,0 (0,65)

–5,2b (0,54)

–5,2b (0,51)

–0,8 (0,44)

–5,1a (0,39)

–5,8a (0,38)

Anzahl der Patienten mit DLQI ≥ 4 bei der Baseline

213 209 209 225 223 234

DLQI (≥ 4 Punkte Verbesserung), %-Responder

30,5 % 64,1 %a 58,4 %a 27,6 % 73,1 %a 62,0 %a

Anzahl der Patienten mit POEM ≥ 4 bei der Baseline

223 222 222 234 233 239

POEM (≥ 4 Punkte Verbesserung), %-Responder

26,9 % 67,6 %a 63,1 %a 24,4 % 71,7 %a 64,0 %a

Anzahl der Patienten mit HADS-Angst ≥ 8 oder HADS Depression ≥ 8 bei der Baseline

97 100 102 115 129 136

Patienten, die einen HADS-Angst- und HADS-Depressionswert < 8 erreichten, %

12,4 % 41,0 %a 36,3 %b 6,1 % 39,5 %a 41,2 %a

LS = Methode der kleinsten Quadrate; SE = Standardfehler a p-Wert < 0,0001 b p-Wert < 0,001 In der Studie mit begleitenden TCS (CHRONOS) verbesserten Dupilumab 300 mg Q2W + TCS und Dupilumab 300 mg QW + TCS im Vergleich zu Placebo + TCS die subjektiv von Patienten angegebenen Symptome sowie die Auswirkungen der AD auf die Schlafqualität und die gesundheitsbezogene Lebensqualität gemäß POEM- und DLQI-Gesamtbewertung in Woche 52. Bei einem höheren Anteil an Patienten, denen Dupilumab 300 mg Q2W + TCS bzw. Dupilumab 300 mg

23

QW + TCS verabreicht wurde, traten im Vergleich zur Gruppe mit Placebo + TCS von der Baseline bis Woche 52 klinisch bedeutsame Senkungen in der POEM- und der DLQI-Gesamtbewertung (jeweils definiert als Verbesserung um ≥ 4 Punkte) auf. Zudem wurde in Woche 52 in den Gruppen mit Dupilumab 300 mg Q2W + TCS und Dupilumab 300 mg QW + TCS eine Reduzierung von Angst und Depression gemäß HADS-Gesamtbewertung im Vergleich zur Gruppe mit Placebo + TCS festgestellt. Bei einer Post-hoc-Analyse in einer Untergruppe von Patienten, die bei der Baseline auf einer der Subskalen HADS-Angst oder HADS-Depression einen Wert ≥ 8 aufwiesen (Grenzwert, ab dem eine klinisch manifeste Angststörung bzw. Depression in Betracht gezogen werden kann), erreichten im Vergleich zur Gruppe mit Placebo + TCS in der Gruppe mit Dupilumab 300 mg Q2W + TCS und in der Gruppe mit Dupilumab 300 mg QW + TCS mehr Patienten bis Woche 52 einen HADS-Angst- oder HADS-Depressionswert < 8 (siehe Tabelle 10). Tabelle 10: Sonstige sekundäre Endpunktergebnisse der Dupilumab-Behandlung mit begleitenden TCS in Woche 16 und Woche 52 in der CHRONOS-Studie Begleitende Anwendung von TCS CHRONOS in Woche 16 CHRONOS in Woche 52 Placebo Dupilumab

300 mg Q2W + TCS

Dupilumab 300 mg QW

+ TCS

Placebo + TCS


+ TCS

Dupilumab 300 mg QW

+ TCS


315 106 319 264 89 270


–5,8 (0,34)

–10,0a (0,50)

–10,7a (0,31)

–7,2 (0,40)

–11,4a (0,57)

–11,1a (0,36)

POEM, mittlere LS-Veränderung gegenüber der Baseline (SE)

–5,3 (0,41)

–12,7a (0,64)

–12,9a (0,37)

–7,0 (0,57)

–14,2a (0,78)

–13,2a (0,45)

HADS, mittlere LS-Veränderung gegenüber der Baseline (SE)

–4,0 (0,37)

–4,9 (0,58)

–5,4c (0,35)

–3,8 (0,47)

–5,5c (0,71)

–5,9b (0,42)

Anzahl der Patienten mit DLQI ≥ 4 bei der Baseline

300 100 311 254 85 264

DLQI (≥ 4 Punkte Verbesserung), %-Responder

43,0 % 81,0 %a 74,3 %a 30,3 % 80,0 %a 63,3 %a

Anzahl der Patienten mit POEM ≥ 4 bei der Baseline

312 106 318 261 89 269

POEM (≥ 4 Punkte Verbesserung), %-Responder

36,9 % 77,4 %a 77,4 %a 26,1 % 76,4 %a 64,7 %a

Anzahl der Patienten mit HADS-Angst ≥ 8 oder HADS-Depression ≥ 8 bei der Baseline

148 59 154 133 53 138

Patienten, die einen HADS-

26,4 % 47,5 %c 47,4 %b 18,0 % 43,4 %b 44,9 %a

24

Angst- und HADS-Depressions-wert < 8 erreichten, %

LS = Methode der kleinsten Quadrate; SE = Standardfehler a p-Wert < 0,0001 b p-Wert < 0,001 c p-Wert < 0,05

Jugendliche mit atopischer Dermatitis

Die Wirksamkeit und Sicherheit einer Monotherapie mit Dupilumab bei Jugendlichen wurden in einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie (AD-1526) an 251 jugendlichen Patienten von 12 bis 17 Jahre mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis (AD) beurteilt. Diese wurde definiert als ein Wert ≥ 3 gemäß IGA (Investigator’s Global Assessment) bei der Gesamtbeurteilung der AD-Läsionen auf einer Schweregrad-Skala von 0 bis 4, ein Wert ≥ 16 gemäß EASI (Eczema Area and Severity Index) auf einer Skala von 0 bis 72 und eine betroffene Körperoberfläche (Body Surface Area, BSA) ≥ 10 %. Patienten, die für die Studie geeignet waren und in diese eingeschlossen wurden, hatten zuvor nur unzureichend auf eine topische Medikation angesprochen.

Die Patienten erhielten 1) eine Anfangsdosis von 400 mg Dupilumab (zwei Injektionen zu je 200 mg) an Tag 1, gefolgt von 200 mg einmal alle zwei Wochen (Q2W), bei einem Ausgangsgewicht von < 60 kg oder eine Anfangsdosis von 600 mg Dupilumab (zwei Injektionen zu je 300 mg) an Tag 1, gefolgt von 300 mg Q2W, bei einem Ausgangsgewicht von ≥ 60 kg, 2) eine Anfangsdosis von 600 mg Dupilumab (zwei Injektionen zu je 300 mg) an Tag 1, gefolgt von 300 mg alle 4 Wochen (Q4W), unabhängig vom Ausgangsgewicht oder 3) ein entsprechendes Placebo. Dupilumab wurde als subkutane (s. c.) Injektion verabreicht. Um als unerträglich empfundene Symptome der atopischen Dermatitis zu lindern, konnten die Patienten nach Ermessen des Prüfarztes eine Rescue-Therapie erhalten. Patienten, die eine Rescue-Therapie erhielten, wurden als Non-Responder eingestuft.

In dieser Studie betrug das mittlere Alter 14,5 Jahre, das mediane Körpergewicht 59,4 kg, 41,0 % der Patienten waren weiblich, 62,5 % Weiße, 15,1 % Asiaten und 12,0 % Schwarze. Zu Studienbeginn hatten 46,2 % der Patienten einen Baseline-IGA-Wert von 3 (mittelschwere AD), 53,8 % einen Baseline- IGA-Wert von 4 (schwere AD), die mittlere BSA-Beteiligung betrug 56,5 % und 42,4 % der Patienten hatten in der Vergangenheit systemische Immunsuppressiva erhalten. Zu Baseline betrug der mittlere EASI-Wert 35,5, der wöchentliche Durchschnittswert gemäß Pruritus NRS (Numeral Rating Scale) 7,6, der mittlere SCORAD (SCORing Atopic Dermatitis)-Wert 70,3, der mittlere POEM (Patient Oriented Eczema Measure)-Wert 21,0 und der mittlere CDLQI (Children Dermatology Life Quality Index)-Wert 13,6. Insgesamt lag bei 92,0 % der Patienten mindestens eine allergische Begleiterkrankung vor; 65,6 % hatten allergische Rhinitis, 53,6 % Asthma und 60,8 % Nahrungsmittelallergien. Der koprimäre Endpunkt war der Anteil der Patienten mit IGA 0 oder 1 („erscheinungsfrei“ oder „fast erscheinungsfrei“) mit einer Verbesserung um 2 Punkte und der Anteil der Patienten mit EASI-75 (EASI-Verbesserung um mindestens 75 %) zwischen Baseline und Woche 16. Die weiteren beurteilten Zielkriterien umfassten den Anteil der Patienten mit EASI-50 bzw. EASI-90 (EASI-Verbesserung von mindestens 50 % bzw. 90 % gegenüber Baseline), die Verringerung des Juckreizes gemäß Peak Pruritus NRS und die prozentuale Veränderung auf der SCORAD-Skala zwischen Baseline und Woche 16. Zusätzliche sekundäre Endpunkte beinhalteten die mittlere Veränderung des POEM- und CDLQI-Scores zwischen Baseline und Woche 16.

25

Klinisches Ansprechen Die Wirksamkeitsergebnisse aus Woche 16 der Studie für atopische Dermatitis bei Jugendlichen sind in Tabelle 11 angegeben. Tabelle 11: Wirksamkeitsergebnisse der Dupilumab-Therapie aus Woche 16 der Studie für atopische Dermatitis bei Jugendlichen (FAS)

AD-1526 (FAS)a

Placebo

Dupilumab 200 mg (< 60 kg) und

300 mg (≥ 60 kg) Q2W

Randomisierte Patienten 85a 82a

IGA 0 oder 1b, % Responderc 2,4 % 24,4 % EASI-50, % Responderc 12,9 % 61,0 %

EASI-75, % Responderc 8,2 % 41,5 % EASI-90, % Responderc 2,4 % 23,2 % EASI, mittlere LS-Veränderung in % gegenüber Baseline (+/-SE)

-23,6 % (5,49)

-65,9 % (3,99)

SCORAD, mittlere LS-Veränderung in % gegenüber Baseline (+/-SE)

-17,6 % (3,76)

-51,6 % (3,23)

Pruritus NRS, mittlere LS-Veränderung in % gegenüber Baseline (+/-SE)

-19,0 % (4,09)

-47,9 % (3,43)

Pruritus NRS (≥ 4 Punkte Verbesserung), % Responderc

4,8 % 36,6 %

BSA mittlere LS-Veränderung in % gegenüber Baseline (+/-SE)

-11,7 % (2,72)

-30,1 % (2,34)

CDLQI, mittlere LS-Veränderung gegenüber Baseline (+/-SE)

-5,1 (0,62)

-8,5 (0,50)

CDLQI (≥ 6 Punkte Verbesserung), % Responder

19,7 % 60,6 %

POEM, mittlere LS-Veränderung gegenüber Baseline (+/-SE)

-3,8 (0,96)

-10,1 (0,76)

POEM (≥ 6 Punkte Verbesserung), % Responder

9,5 % 63,4 %

a Der FAS (Full Analysis Set [Gesamtanalyse-Datensatz]) umfasst alle randomisierten Patienten. b Responder wurde definiert als ein Patient mit IGA 0 oder 1 („erscheinungsfrei“ oder „fast erscheinungsfrei“)

mit einer Verbesserung um ≥ 2 Punkte auf einer von 0 bis 4 reichenden IGA-Skala. c Patienten, die eine Rescue-Therapie erhielten oder bei denen Daten fehlten, wurden als Non-Responder

eingestuft (58,8 % im Placebo-Arm und 20,7 % im Dupilumab-Arm).

Alle p-Werte < 0,0001 Ein größerer Anteil der in die Placebo-Gruppe randomisierten Patienten benötigte eine Rescue-Therapie (topische Kortikosteroide, systemische Kortikosteroide oder systemische nichtsteroidale Immunsuppressiva) im Vergleich zur Dupilumab-Gruppe (58,8 % bzw. 20,7 %). Im Vergleich zu Placebo erreichte ein signifikant höherer Anteil der in die Dupilumab-Gruppe randomisierten Patienten eine schnelle Verbesserung auf der Pruritus NRS (definiert als Verbesserung um ≥ 4 Punkte bereits in Woche 4; nominaler p-Wert < 0,001); im Laufe des Behandlungszeitraums stieg der Patientenanteil mit einem Ansprechen gemäß Pruritus NRS weiterhin an (siehe Abbildung 5). Die Verbesserung auf der Pruritus NRS trat im Zusammenhang mit einer Verbesserung der objektiven Anzeichen der atopischen Dermatitis auf.

26

Abbildung 5: Anteil der Jugendlichen mit einer Verbesserung um ≥ 4 Punkte auf der Pruritus NRS in der AD-1526-Studiea (FAS)b

a In den Primäranalysen der Wirksamkeitsendpunkte wurden Patienten, die eine Rescue-Therapie erhielten oder bei denen Daten fehlten, als Non-Responder eingestuft. b Der FAS (Full Analysis Set [Gesamtanalyse-Datensatz]) umfasst alle randomisierten Patienten.

Im Vergleich zu Placebo wurde in der Dupilumab-Gruppe in Woche 16 eine signifikante Verbesserung der subjektiv von Patienten angegebenen Symptome verzeichnet. Dies galt auch für die Auswirkungen der AD auf die Schlafqualität und die gesundheitsbezogene Lebensqualität gemäß den POEM-, SCORAD- und CDLQI-Werten. Die langfristige Wirksamkeit von Dupilumab bei Jugendlichen mit mittelschwerer bis schwerer AD, die an den vorherigen klinischen Studien mit Dupilumab teilgenommen hatten, wurde in einer unverblindeten Verlängerungsstudie (AD-1434) untersucht. Wirksamkeitsdaten aus dieser Studie weisen darauf hin, dass der in Woche 16 erzielte klinische Nutzen bis einschließlich Woche 52 anhielt. Klinische Wirksamkeit und Sicherheit bei Asthma Das Entwicklungsprogramm zu Asthma beinhaltete drei randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multizentrische Parallelgruppenstudien (DRI12544, QUEST und VENTURE) mit 24- bis 52-wöchiger Behandlungsdauer, in die insgesamt 2.888 Patienten (ab 12 Jahren) eingeschlossen wurden. Für die Aufnahme der Patienten war kein Mindestausgangswert für Eosinophile im Blut oder andere Biomarker der Typ-2-Inflammation (z. B. FeNO oder IgE) erforderlich. In den Behandlungsleitlinien für Asthma ist eine Typ-2-Inflammation definiert als eine Eosinophilie mit ≥ 150 Zellen/µl und/oder FeNO-Werte ≥ 20 ppb. In den Studien DRI12544 und QUEST umfassten die präspezifizierten Subgruppenanalysen Eosinophilen-(EOS-)Werte im Blut von ≥ 150 und ≥ 300 Zellen/µl sowie FeNO-Werte von ≥ 25 und ≥ 50 ppb. Bei DRI12544 handelte es sich um eine 24-wöchige Dosisfindungsstudie, in die 776 Patienten (ab 18 Jahren) eingeschlossen wurden. Dupilumab im Vergleich zu Placebo wurde bei erwachsenen Patienten mit mittelschwerem bis schwerem Asthma, die ein mittel- bis hochdosiertes inhalatives Kortikosteroid und ein langwirksames Beta-2-Sympathomimetikum anwendeten, beurteilt. Der primäre Endpunkt war die Veränderung des FEV1 (l) (Einsekundenkapazität, engl. Forced Expiratory Volume in 1 Second) zwischen dem Ausgangswert (Baseline) und Woche 12. Die jährliche Rate schwerer Asthma-Exazerbationsereignisse während des 24-wöchigen placebokontrollierten Behandlungszeitraums wurde ebenfalls bestimmt. Die Auswertung der Ergebnisse erfolgte für die Gesamtpopulation (nicht durch einen Mindestausgangswert für Eosinophile oder andere Biomarker der

Dupixent 200 mg oder 300 mg Q2W (n=82) Placebo (n=85)

Wochen

Ant

eil d

er P

atie

nten

(%

)

36,6 %

4,8 %

27

Typ-2-Inflammation eingeschränkt) und Subgruppen, die auf dem Eosinophilen-Ausgangswert im Blut beruhten. Bei QUEST handelte es sich um eine 52-wöchige konfirmatorische Studie, in die 1.902 Patienten (ab 12 Jahren) eingeschlossen wurden. Dupilumab im Vergleich zu Placebo wurde bei 107 jugendlichen und 1.795 erwachsenen Patienten mit persistierendem Asthma, die ein mittel- bis hochdosiertes inhalatives Kortikosteroid (ICS) und ein zweites Arzneimittel zur Erhaltungstherapie anwendeten, beurteilt. Patienten, die ein drittes Arzneimittel zur Erhaltungstherapie benötigten, durften an dieser Studie teilnehmen. Nach der Randomisierung erhielten die Patienten entweder 200 mg (n = 631) oder 300 mg (n = 633) Dupilumab jede zweite Woche (oder das entsprechende Placebo für entweder 200 mg (n = 317) oder 300 mg (n = 321) jede zweite Woche) nach einer Anfangsdosis von 400 mg bzw. 600 mg bzw. Placebo. Die primären Endpunkte waren die jährliche Rate schwerer Exazerbationsereignisse während des 52-wöchigen placebokontrollierten Zeitraums und die Veränderung des FEV1 vor Anwendung eines Bronchodilatators zwischen der Baseline und Woche 12 in der Gesamtpopulation (nicht durch einen Mindestausgangswert für Eosinophile oder andere Biomarker der Typ-2-Inflammation eingeschränkt) und Subgruppen, die auf dem Eosinophilen-Ausgangswert im Blut sowie FeNO beruhten. Bei VENTURE handelte es sich um eine 24-wöchige Studie zur Reduktion von oralen Kortikosteroiden (OCS) bei 210 Asthmapatienten ohne Einschränkung in den Ausgangswerten der Typ-2-Biomarkerlevel, die täglich orale Kortikosteroide zusätzlich zur regelmäßigen Anwendung hochdosierter inhalativer Kortikosteroide plus ein weiteres Arzneimittel zur Erhaltungstherapie benötigten. Nach Optimierung der OCS-Dosis während des Screeningzeitraums erhielten die Patienten 300 mg Dupilumab (n = 103) oder Placebo (n = 107) einmal alle zwei Wochen über 24 Wochen, nach einer Anfangsdosis von 600 mg oder Placebo. Während der Studie erhielten die Patienten weiter ihre bestehende Asthmamedikation, die OCS-Dosis wurde jedoch während der OCS-Reduktionsphase (Woche 4–20) alle 4 Wochen verringert, solange die Asthmakontrolle aufrechterhalten werden konnte. Der primäre Endpunkt war die prozentuale Verringerung der oralen Kortikosteroiddosis, beurteilt in der Gesamtpopulation, beruhend auf einem Vergleich der oralen Kortikosteroiddosis in den Wochen 20 bis 24, bei der die Asthmakontrolle aufrechterhalten wurde, mit der zuvor (bei Studienbeginn) optimierten Dosis oraler Kortikosteroide. Die demografischen Angaben und Baseline-Charakteristika für diese 3 Studien sind in nachfolgender Tabelle 12 dargestellt.

28

Tabelle 12: Demografische Angaben und Baseline-Charakteristika in den Asthma-Studien

Parameter DRI12544 (n = 776)

QUEST (n = 1.902)

VENTURE (n = 210)

Mittleres Alter in Jahren (SD) 48,6 (13,0) 47,9 (15,3) 51,3 (12,6)

% Weiblich 63,1 62,9 60,5

% Weiß 78,2 82,9 93,8

Dauer des Asthmas (Jahre), Mittelwert ± SD 22,03 (15,42) 20,94 (15,36) 19,95 (13,90)

Nie geraucht (%) 77,4 80,7 80,5

Mittlere Anzahl der Exazerbationen im vorherigen Jahr ± SD

2,17 (2,14) 2,09 (2,15) 2,09 (2,16)

Anwendung hochdosierter ICS (%)a 49,5 51,5 88,6

FEV1 (l) vor Verabreichung bei der Baseline ± SD

1,84 (0,54) 1,78 (0,60) 1,58 (0,57)

Mittlerer Prozentsatz der vorhergesagten FEV1 bei der Baseline (%) (± SD)

60,77 (10,72) 58,43 (13,52) 52,18 (15,18)

% Reversibilität (± SD) 26,85 (15,43) 26,29 (21,73) 19,47 (23,25)

Mittlerer ACQ-5-Score (± SD) 2,74 (0,81) 2,76 (0,77) 2,50 (1,16)

Mittlerer AQLQ-Score (± SD) 4,02 (1,09) 4,29 (1,05) 4,35 (1,17)

Atopische Krankheiten in der Anamnese % Insgesamt (AD %, NP %, AR %)

72,9 (8,0, 10,6, 61,7)

77,7 (10,3, 12,7, 68,6)

72,4 (7,6, 21,0, 55,7)

Mittelwert FeNO in ppb (± SD) 39,10 (35,09) 34,97 (32,85) 37,61 (31,38)

% Patienten mit FeNO ppb

25

≥ 50

49,9

21,6

49,6

20,5

54,3

25,2

Mittelwert Gesamt-IgE, I.E./ml (± SD) 435,05 (753,88) 432,40 (746,66) 430,58 (775,96)

Mittlere Eosinophilenzahl bei der Baseline (± SD) in Zellen/µl

350 (430) 360 (370) 350 (310)

% Patienten mit EOS

150 Zellen/µl

300 Zellen/µl

77,8

41,9

71,4

43,7

71,4

42,4

ICS = inhalatives Kortikosteroid; FEV1 = Einsekundenkapazität; ACQ-5 = Fragebogen zur Asthmakontrolle (Asthma Control Questionnaire-5); AQLQ = Fragebogen zur Lebensqualität bei Asthma (Asthma Quality of Life Questionnaire); AD = atopische Dermatitis; NP = Nasenpolypen; AR = allergische Rhinitis; FeNO = fraktioniertes exhaliertes Stickstoffmonoxid; EOS = Eosinophilenzahl im Blut a Die Population, die in Studien zur Therapie von Asthma mit Dupilumab behandelt wurde, umfasste Patienten mit mittleren und hochdosierten ICS. Die mittlere ICS-Dosis war definiert als gleichwertig zu 500 µg Fluticason oder Äquivalent pro Tag.

29

Exazerbationen In der Gesamtpopulation der Studien DRI12544 und QUEST kam es bei den Teilnehmern, die entweder 200 mg oder 300 mg Dupilumab alle zwei Wochen erhielten, zu einem signifikanten Rückgang der Rate schwerer Asthmaexazerbationen im Vergleich zu Placebo. Es gab stärkere Verringerungen von Exazerbationen bei Teilnehmern mit höheren Ausgangswerten von Biomarkern der Typ-2-Inflammation, wie Eosinophilenzahl im Blut oder FeNO (Tabelle 13 und Tabelle 14). Tabelle 13: Rate schwerer Exazerbationen in den Studien DRI12544 und QUEST (Eosinophilen-Ausgangswert im Blut ≥ 150 und ≥ 300 Zellen/µl)

Behandlung EOS-Ausgangswert im Blut ≥ 150 Zellen/µl ≥ 300 Zellen/µl

Exazerbationen pro Jahr Prozentuale Reduktion

Exazerbationen pro Jahr Prozentuale Reduktion n Rate

(95 %-KI) Raten-

verhältnis (95 %-KI)

n Rate (95 %-KI)

Raten-verhältnis (95 %-KI)

Alle schweren Exazerbationen DRI12544-Studie Dupilumab 200 mg Q2W

120 0,29 (0,16, 0,53)

0,28a (0,14, 0,55)

72 % 65 0,30 (0,13, 0,68)

0,29c (0,11, 0,76)

71 %


129 0,28 (0,16, 0,50)

0,27b (0,14, 0,52)

73 % 64 0,20 (0,08, 0,52)

0,19d (0,07, 0,56)

81 %

Placebo

127 1,05 (0,69, 1,60)

68 1.04 (0.57, 1.90)

QUEST-Studie


437 0,45 (0,37, 0,54)

0,44e (0,34, 0,58)

56 % 264 0,37 (0,29, 0,48)

0,34e (0,24, 0,48)

66 %

Placebo

232 1,01 (0,81, 1,25)

148 1,08 (0,85, 1,38)


452 0,43 (0,36, 0,53)

0,40e (0,31, 0,53)

60 % 277 0,40 (0,32, 0,51)

0,33e (0,23, 0,45)

67 %

Placebo

237 1,08 (0,88, 1,33)

142 1,24 (0,97, 1,57)

a p-Wert = 0,0003, bp-Wert = 0,0001, cp-Wert = 0,0116, dp-Wert = 0,0024, ep-Wert < 0,0001 Tabelle 14: Rate schwerer Exazerbationen in der QUEST-Studie anhand von Subgruppen, die durch den FeNO-Ausgangswert definiert sind Behandlung Exazerbationen pro Jahr Prozentuale Reduktion

n Rate (95 %-KI)


FeNO ≥ 25 ppb Dupilumab 200 mg Q2W

299 0,35 (0,27, 0,45)

0,35 (0,25, 0,50)a

65 %

Placebo

162 1,00 (0,78, 1,30)


310 0,43 (0,35, 0,54)

0,39 (0,28, 0,54)a

61 %

Placebo

172 1,12 (0,88, 1,43)


119 0,33 (0,22, 0,48)

0,31 (0,18, 0,52)a

69 %

30

Placebo

71 1,057 (0,72, 1,55)


124 0,39 (0,27, 0,558)

0,31 (0,19, 0,49)a

69 %

Placebo

75 1,27 (0,90, 1,80)

ap-value < 0,0001 In der gepoolten Analyse von DRI12544 und QUEST war die Rate schwerer Exazerbationen, die zu Krankenhauseinweisungen und/oder Besuchen in der Notaufnahme führten, unter der Behandlung mit Dupilumab 200 mg oder 300 mg alle zwei Wochen um 25,5 % bzw. 46,9 % vermindert. Lungenfunktion Klinisch signifikante Zunahmen des FEV1 vor Anwendung eines Bronchodilatators wurden in Woche 12 der Studien DRI12544 und QUEST beobachtet. Es gab größere Verbesserungen des FEV1 bei Teilnehmern mit höheren Ausgangswerten von Biomarkern der Typ-2-Inflammation, wie Eosinophilenzahl im Blut oder FeNO (Tabelle 15 und Tabelle 16). Signifikante Verbesserungen des FEV1 wurden bereits in Woche 2 nach der ersten Gabe von Dupilumab für beide Dosisstärken (200 mg und 300 mg) beobachtet und hielten bis Woche 24 (DRI12544) bzw. Woche 52 (QUEST) an (siehe Abbildung 6). Abbildung 6: Mittlere Veränderung des FEV1 (l) vor Anwendung eines Bronchodilatators gegenüber der Baseline im Zeitverlauf (Eosinophilen-Ausgangswert ≥ 150 und ≥ 300 Zellen/µl und FeNO ≥ 25 ppb) in der QUEST-Studie

QUEST: FeNO ≥ 25 ppb

31

Tabelle 15: Mittlere Veränderung des FEV1 vor Anwendung eines Bronchodilatators gegenüber der Baseline in Woche 12 in den Studien DRI12544 und QUEST (Eosinophilen-Ausgangswert im Blut ≥ 150 und ≥ 300 Zellen/µl) Behandlung

EOS-Ausgangswert im Blut

≥ 150 Zellen/µl ≥ 300 Zellen/µl n Mittlere

LS-Verän-

derung

gegenüber

der Base-

line

l (%)

Mittlerer LS-

Unterschied vs.

Placebo (95 %-

KI)

n Mittlere LS-

Veränderung

gegenüber der

Baseline

l (%)

Mittlerer LS-

Unterschied vs.

Placebo

(95 %-KI)

DRI12544-Studie Dupilumab 200 mg Q2W

120 0,32 (18,25) 0,23a

(0,13, 0,33) 65 0,43 (25,9) 0,26c

(0,11, 0,40) Dupilumab 300 mg Q2W

129 0,26 (17,1) 0,18b

(0,08, 0,27) 64 0,39 (25,8)

0,21d

(0,06, 0,36)

Placebo 127 0,09 (4,36) 68 0,18 (10,2) QUEST-Studie


437 0,36 (23,6) 0,17e

(0,11, 0,23)

264 0,43 (29,0)

0,21e

(0,13, 0,29)

Placebo 232 0,18 (12,4) 148 0,21 (15,6) Dupilumab 300 mg Q2W

452 0,37 (25,3) 0,15e (0,09, 0,21)

277 0,47 (32,5)

0,24e (0,16, 0,32)

Placebo 237 0,22 (14,2) 142 0,22 (14,4) ap-Wert < 0,0001, bp-Wert = 0,0004, cp-Wert = 0,0008, dp-Wert = 0,0063, ep-Wert < 0,0001 Tabelle 16: Mittlere Veränderung des FEV1 vor Anwendung eines Bronchodilatators gegenüber der Baseline in Woche 12 und Woche 52 der QUEST-Studie nach Subgruppen anhand des FeNO-Ausgangswerts Behandlung In Woche 12 In Woche 52

n Mittlere LS-Veränderung gegenüber der Baseline l (%)

Mittlerer LS-Unterschied vs. Placebo (95 %-KI)

Mittlere LS-Veränderung gegenüber der Baseline l (%)



288 0,44 (29,0 %) 0,23 (0,15, 0,31)a 0,49 (31,6 %) 0,30 (0,22, 0,39)a

Placebo 157 0,21 (14,1 %) 0,18 (13,2 %) Dupilumab 300 mg Q2W

295 0,45 (29,8 %) 0,24 (0,16, 0,31)a 0,45 (30,5 %) 0,23 (0,15, 0,31)a

Placebo 167 0,21 (13,7 %) 0,22 (13,6 %)

FeNO ≥ 50 ppb


114 0,53 (33,5 %) 0,30 (0,17, 0,44)a 0,59 (36,4 %) 0,38 (0,24, 0,53)a

Placebo 69 0,23 (14,9 %) 0,21 (14,6 %)

32


113 0,59 (37,6 %) 0,39 (0,26, 0,52)a 0,55 (35,8 %) 0,30 (0,16, 0,44)a

Placebo 73 0,19 (13,0 %) 0,25 (13,6 %) ap-Wert < 0,0001 Ergebnisse zur Lebensqualität/Patienten-berichtete Endpunkte bei Asthma Präspezifizierte sekundäre Endpunkte bezüglich ACQ-5-(Fragebogen zur Asthmakontrolle, Asthma Control Questionnaire-5) und AQLQ(S)-(Fragebogen zur Lebensqualität bei Asthma (Asthma Quality of Life Questionnaire (standardised))Responderraten wurden nach 24 Wochen (DRI12544 und VENTURE) bzw. nach 52 Wochen (QUEST) analysiert. Die Responderrate war definiert als eine Verbesserung des Wertes um mindestens 0,5 Punkte (Skalenbereich 0–6 für ACQ-5 und 1–7 für AQLQ(S)). Verbesserungen bezüglich ACQ-5 und AQLQ(S) wurden bereits in Woche 2 beobachtet und hielten über 24 Wochen (DRI12544-Studie) bzw. 52 Wochen (QUEST-Studie) an. Ähnliche Ergebnisse wurden in der VENTURE-Studie festgestellt. Die Ergebnisse der Responderrate bez. ACQ-5 und AQLQ(S) bei Patienten mit erhöhten Baseline-Biomarkern der Typ-2-Inflammation in Woche 52 der QUEST-Studie sind in Tabelle 17 dargestellt: Tabelle 17: ACQ-5- und AQLQ(S)-Responderraten in Woche 52 der QUEST-Studie

PRO (Patient Related Outcome)

Behandlung EOS ≥ 150 cells/ µl

EOS ≥ 300 cells/ µl

FeNO ≥ 25 ppb

n Responder

-rate (%) n Responder-

rate (%) n Responder-

rate (%) ACQ-5 Dupilumab

200 mg Q2W 395 72,9 239 74,5 262 74,4

Placebo 201 64,2 124 66,9 141 65,2 Dupilumab 300 mg Q2W

408 70,1 248 71,0 277 75,8

Placebo 217 64,5 129 64,3 159 64,2 AQLQ(S) Dupilumab

200 mg Q2W 395 66,6 239 71,1 262 67,6


408 62,0 248 64,5 277 65,3

Placebo 217 53,9 129 55,0 159 58,5 Studie zur Reduktion oraler Kortikosteroide (VENTURE) In der VENTURE-Studie wurde die Wirkung von Dupilumab in Bezug auf die Reduktion der Anwendung oraler Kortikosteroide für die Erhaltungstherapie untersucht. Die Baseline-Charakteristika werden in Tabelle 12 dargestellt. Alle Patienten wurden mindestens 6 Monate vor Studienbeginn mit oralen Kortikoiden behandelt. Bei der Baseline lag die im Mittel angewendete Dosis oraler Kortikosteroide bei 11,75 mg in der Placebo-Gruppe und 10,75 mg in der Gruppe, die Dupilumab erhielt. In dieser 24-wöchigen Studie traten bei Patienten, die mit Dupilumab behandelt wurden, 59 % weniger Asthmaexazerbationen (definiert als vorübergehende Erhöhung der Dosis oraler Kortikosteroide über mindestens 3 Tage) auf als bei Patienten, die Placebo erhielten (annualisierte Rate 0,65 und 1,60 für die Dupilumab- bzw. Placebo-Gruppe; Ratenverhältnis 0,41 [95 %-KI 0,26, 0,63]), und die Verbesserung des FEV1 vor Anwendung eines Bronchodilatators zwischen der Baseline und Woche 24 war bei Patienten, die Dupilumab erhielten, größer als unter Placebo (mittlere LS-Veränderung für Dupilumab versus Placebo von 0,22 l [95 %-KI: 0,09 bis 0,34 l]). Auswirkungen auf die Lungenfunktion, die Anwendung oraler Steroide und die Verringerung von Exazerbationen fielen, unabhängig von den Ausgangswerten von Biomarkern der Typ-2-Inflammation (z. B. Eosinophilen im Blut, FeNO), ähnlich aus. Die Fragebögen ACQ-5 und AQLQ(S) wurden in der VENTURE-Studie ebenfalls beurteilt und ergaben ähnliche Verbesserungen, wie sie in der QUEST-Studie festgestellt wurden.

33

Die Ergebnisse der VENTURE-Studie anhand von Baseline-Biomarkern werden in Tabelle 18 dargestellt. Tabelle 18: Wirkung von Dupilumab auf die Reduktion der OCS-Dosis, VENTURE (Eosinophilen-Ausgangswert im Blut ≥ 150 Zellen/µl und ≥ 300 Zellen/µl sowie FeNO ≥ 25 ppb)

EOS-Ausgangswert im

Blut

≥ 150 Zellen/µl


≥ 300 Zellen/µl

FeNO ≥ 25 ppb

Dupilumab

300 mg Q2W

n = 81

Placebo

n = 69

Dupilumab

300 mg Q2W

n = 48

Placebo

n = 41

Dupilumab

300 mg Q2W

n = 57

Placebo

n = 57

Primärer Endpunkt (Woche 24)

Prozentuale Reduktion der OCS gegenüber dem Ausgangswert

Mittlere prozentuale

Gesamtreduktion gegenüber dem

Ausgangswert (%)

Unterschied (% [95 %-KI])

(Dupilumab vs. Placebo)

75,91

29,39b

(15,67,

43,12)

46,51 79,54

36,83b

(18,94, 54,71)

42,71 77,46

34,53b

(19,08, 49,97)

42,93

Mediane prozentuale Reduktion

der täglichen OCS-Dosis

gegenüber dem Ausgangswert

100 50 100 50 100 50

Prozentuale Reduktion


100 %

≥ 90 %

≥ 75 %

≥ 50 %

> 0 %

Keine Reduktion oder jegliche

Erhöhung der OCS-Dosis oder

Studienabbruch

54,3

58,0

72,8

82,7

87,7

12,3

33,3

34,8

44,9

55,1

66,7

33,3

60,4

66,7

77,1

85,4

85,4

14,6

31,7

34,1

41,5

53,7

63,4

36,6

52,6

54,4

73,7

86,0

89,5

10,5

28,1

29,8

36,8

50,9

66,7

33,3

Sekundärer Endpunkt (Woche 24)a

Anteil der Patienten, die eine

Reduktion der OCS-Dosis auf

< 5 mg/Tag erreichen

77 44 84 40 79 34

Odds Ratio (95 %-KI) 4,29c

(2,04, 9,04)

8,04d

(2,71, 23,82)

7,21b

(2,69, 19,28)

aModellschätzungen mittels logistischer Regression bp-Wert < 0,0001 cp-Wert = 0,0001 dp-Wert = 0,0002 Klinische Wirksamkeit bei chronischer Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (CRSwNP) Das Entwicklungsprogramm zur chronischen Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (CRSwNP) beinhaltete zwei randomisierte, doppelblinde, multizentrische, placebokontrollierte Parallelgruppenstudien (SINUS-24 und SINUS-52) mit 724 Patienten ab 18 Jahren, eingestellt auf intranasale Kortikosteroide (INCS) als Hintergrundbehandlung. Diese Studien schlossen Patienten ein, die trotz vorherigem chirurgischem Eingriff an den Nasennebenhöhlen oder Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden in den vergangenen 2 Jahren unter einer schweren CRSwNP litten bzw. die für eine Therapie mit systemischen Kortikosteroiden in den vergangenen 2 Jahren nicht in Frage kamen. Es lag im Ermessen des Prüfarztes, Notfallmedikation mit systemischen Kortikosteroiden oder einen chirurgischen Eingriff während der Studien zu veranlassen. In der SINUS-24-Studie wurden insgesamt 276 Patienten

34

randomisiert und erhielten für 24 Wochen entweder 300 mg Dupilumab (n = 143) oder Placebo (n = 133) alle zwei Wochen. In der SINUS-52-Studie wurden 448 Patienten randomisiert und erhielten entweder für 52 Wochen 300 mg Dupilumab (n = 150) alle zwei Wochen oder bis Woche 24 300 mg Dupilumab (n = 145) alle zwei Wochen, gefolgt von 300 mg Dupilumab alle 4 Wochen bis Woche 52, oder Placebo (n = 153). Alle Patienten zeigten eine Verschattung der Nasennebenhöhlen im Lund-MacKay-Gesamt-CT-Score (LMK), und 73 % bis 90 % der Patienten wiesen eine Verschattung aller Nasennebenhöhlen auf. Patienten wurden stratifiziert anhand ihrer vorherigen chirurgischen Eingriffe und ihres komorbiden Asthmas/Analgetika-Intoleranz-Syndroms (nonsteroidal anti-inflammatory drug exacerbated respiratory disease, NSAID-ERD). Die koprimären Wirksamkeitsendpunkte waren die Veränderung des bilateralen endoskopischen Nasenpolypenscores (NPS), bewertet von zentral verblindeten Prüfern, zwischen dem Ausgangswert und dem Wert in Woche 24 sowie die Veränderung des über 28 Tage gemittelten Scores der nasalen Kongestion/Obstruktion (NC), ermittelt durch Patienten anhand von Tagebüchern, zwischen dem Ausgangswert und dem Wert in Woche 24. Bei dem NPS wurden Polypen auf jeder Seite der Nase auf einer kategorialen Skala beurteilt (0 = keine Polypen; 1 = kleine Polypen im mittleren Nasengang, die nicht weiter als bis zur unteren Grenze der mittleren Nasenmuschel reichen; 2 = Polypen, die weiter als bis zur unteren Grenze der mittleren Nasenmuschel reichen; 3 = große Polypen, die bis zur unteren Grenze der unteren Nasenmuschel reichen oder Polypen medial der mittleren Nasenmuschel; 4 = große Polypen, die die untere Nasenhöhle komplett blockieren). Der Gesamtscore war die Summe der rechten und linken Scores. Die nasale Kongestion wurde von den Teilnehmern täglich anhand einer kategorialen Schweregrad-Skala von 0 bis 3 beurteilt (0 = keine Symptome; 1 = leichte Symptome; 2 = mittelschwere Symptome; 3 = schwere Symptome). In beiden Studien umfassten die sekundären Hauptendpunkte in Woche 24 Veränderungen gegenüber dem Ausgangwert bei: Lund-MacKay-Gesamt-CT-Score (LMK), Gesamtsymptom-Score (total symptom score, TSS), Riechtest UPSIT (University of Pennsylvania smell identification test), täglicher Verlust des Geruchssinns und dem aus 22 Fragen bestehenden Sino-Nasal-Outcome-Test (22-item Sino-Nasal Outcome Test, SNOT-22). Anhand der gepoolten Daten der zwei Studien wurde die Verringerung des Anteils der Patienten beurteilt, die im Notfall systemische Kortikosteroide anwendeten und/oder sich einem chirurgischen Eingriff an den Nasennebenhöhlen unterzogen sowie die Verbesserung des FEV1 in der Asthma-Subgruppe. Zu den weiteren sekundären Endpunkten gehörte der aus 6 Fragen bestehende Fragebogen zur Asthmakontrolle (Asthma Control Questionnaire, ACQ-6) in der Subgruppe mit komorbidem Asthma. Die demografischen Angaben und Baseline-Charakteristika für diese 2 Studien sind in nachfolgender Tabelle 19 dargestellt.

35

Tabelle 19: Demografische Angaben und Baseline-Charakteristika in den CRSwNP-Studien

Parameter SINUS-24 (n = 276)

SINUS-52 (n = 448)

Mittleres Alter in Jahren (SD) 50,49 (13,39) 51,95 (12,45)

% Männlich 57,2 62,3

Mittlere Dauer der CRSwNP (Jahre) (SD) 11,11 (9,16) 10,94 (9,63)

Patienten mit ≥ 1 vorherigen chirurgischen Eingriff (%) 71,7 58,3

Patienten mit Anwendung systemischer Kortikosteroide in den vergangenen 2 Jahren (%)

64,9 80,1

Mittlerer bilateraler endoskopischer NPSa (SD), Bereich: 0-8 5,75 (1,28) 6,10 (1,21)

Mittlerer nasaler Kongestion (NC)-Scorea (SD), Bereich: 0-3 2,35 (0,57) 2,43 (0,59)

Mittlerer Lund-MacKay-Gesamt-CT-Scorea (SD), Bereich: 0-24 19,03 (4,44) 17,96 (3,76)

Mittlerer Riechtest UPSIT-Scorea (SD), Bereich: 0-40 14,56 (8,48) 13,61 (8,02)

Mittlerer Verlust des Geruchssinn-Scorea (AM), (SD), Bereich: 0-3 2,71 (0,54) 2,75 (0,52)

Mittlerer SNOT-22-Gesamtscorea (SD), Bereich: 0-110 49,40 (20,20) 51,86 (20,90)

Mittelwert Rhinosinusitis-Schweregrad-Skalaa (VAS), (SD) 0-10 cm 7,68 (2,05) 8,00 (2,08)

Mittlere Eosinophilenzahl im Blut (Zellen/µl) (SD) 437 (333) 431 (353)

Mittleres Gesamt-IgE, I.E./ml (SD) 211,97 (275,73) 239,84 (341,53)

Atopische Krankheiten in der Anamnese (mit Typ-2-Inflammation) % Insgesamt

75,4 % 82,4 %

Asthma (%) 58,3 59,6

Mittlere FEV1 (l) (SD) 2,69 (0,96) 2,57 (0,83)

Mittlerer Prozentsatz der vorhergesagten FEV1 (%) (SD) 85,30 (20,23) 83,39 (17,72)

Mittlerer ACQ-6-Scorea (SD) 1,62 (1,14) 1,58 (1,09)

NSAID-ERD (%) 30,4 26,8 a Höhere Scores weisen auf eine stärkere Ausprägung der Erkrankung hin, außer bei UPSIT, bei dem höhere Scores auf eine geringere Ausprägung der Erkrankung hinweisen; SD = Standardabweichung; AM = morgens; NPS = Nasenpolypenscore; UPSIT = Riechtest (University of Pennsylvania smell identification test); SNOT-22 = Sino-Nasal-Outcome-Test mit 22 Fragen (22-item Sino-Nasal Outcome Test); VAS = visuelle Analogskala (visual analogue scale); FEV1 = Einsekundenkapazität; ACQ-6 = Fragebogen zur Asthmakontrolle (Asthma Control Questionnaire-6); NSAID-ERD = Aspirin/Analgetika-Intoleranz-Syndrom (nonsteroidal anti-inflammatory drug exacerbated respiratory disease). Klinisches Ansprechen (SINUS-24 und SINUS-52) Die Ergebnisse der primären und sekundären Endpunkte der CRSwNP-Studien werden in Tabelle 20 dargestellt.

36

Tabelle 20: Ergebnisse der primären und sekundären Endpunkte in den CRSwNP-Studien SINUS-24 SINUS-52 Placebo

(n = 133) Dupilumab

300 mg Q2W (n = 143)


Placebo (n = 153)


(n = 295)


Primäre Endpunkte in Woche 24 Scores Mittle

re Baseli

ne

Mittlere LS-

Veränderung

Mittlere

Baseline

Mittlere LS-

Veränderung

Mittlere

Baseline

Mittlere LS-

Veränderung

Mittlere

Baseline

Mittlere LS-Veränderun

g

NPS 5,86 0,17 5,64 -1,89 -2,06 (-2,43; -1,69)

5,96 0,10 6,18 -1,71 -1,80 (-2,10; -1,51)

NC 2,45 -0,45 2,26 -1,34 -0,89 (-1,07; -0,71)

2,38 -0,38 2,46 -1,25 -0,87 (-1,03; -0,71)

Sekundäre Hauptendpunkte in Woche 24 Scores Mittle

re Baseli

ne

Mittlere LS-

Veränderung

Mittlere

Baseline

Mittlere LS-

Veränderung

Mittlere

Baseline

Mittlere LS-

Veränderung

Mittlere

Baseline

Mittlere LS-Veränderun

g

LMK-Score

19,55 -0,74 18,55 -8,18 -7,44 (-8,35; -6,53)

17,65 -0,09 18,12 -5,21 -5,13 (-5,80; -4,46)

Gesamtsymptom-Score (TSS)

7,28 -1,17 6,82 -3,77 -2,61 (-3,04; -2,17)

7,08 -1,00 7,30 -3,45 -2,44 (-2,87; -2,02)

UPSIT 14,44 0,70 14,68 11,26 10,56 (8,79; 12,34)

13,78 -0,81 13,53 9,71 10,52 (8,98; 12,07)

Verlust des Geruchssinns

2,73 -0,29 2,70 -1,41 -1,12 (-1,31; -0,93)

2,72 -0,23 2,77 -1,21 -0,98 (-1,15; -0,81)

SNOT-22

50,87 -9,31 48,0 -30,43 -21,12 (-25,17; -17,0

6)

53,48 -10,40 51,02 -27,77 -17,36 (-20,87; -13,8

5) VAS 7,96 -1,34 7,42 -4,54 -3,20

(-3,79; -2,60) 7,98 -1,39 8,01 -4,32 -2,93

(-3,45; -2,40) Eine Verringerung des Scores bedeutet eine Verbesserung, außer bei UPSIT, bei dem ein Anstieg eine Verbesserung bedeutet. Der Gesamtsymptom-Score (TSS) ist ein zusammengesetzter Schweregrad-Score, bestehend aus der Summe der täglichen Symptome von NC, Verlust des Geruchssinns und anteriorer/posteriorer Rhinorrhö. NC = nasale Kongestion; NPS = Nasenpolypenscore; LMK = Lund-MacKay-Gesamt-CT-Score; UPSIT = Riechtest (University of Pennsylvania smell identification test); SNOT-22 = Sino-Nasal-Outcome-Test mit 22 Fragen (22-item Sino-Nasal Outcome Test); TSS = Gesamtsymptom-Score (total symptom score); VAS = visuelle Analogskala für Rhinosinusitis (visual analogue scale) (alle p-Werte < 0,0001, nominal für VAS) Die Ergebnisse der SINUS-52-Studie in Woche 52 werden in Tabelle 21 dargestellt. Tabelle 21: Ergebnisse zur Wirksamkeit in Woche 52 der SINUS-52-Studie

Placebo (n = 153)


(n = 150)

Mittlerer LS-

Unterschied vs. Placebo (95 %-KI)

Dupilumab 300 mg Q2W-Q4W

(n = 145)

Mittlerer LS-

Unterschied vs. Placebo (95 %-KI)

Mittlere

Baseline

Mittlere LS-

Veränderung

Mittlere

Baseline

Mittlere LS-

Veränderung

Mittlere

Baseline

Mittlere LS-

Veränderung

NPS 5,96 0,15 6,07 -2,24 -2,40 (-2,77; -2,02)

6,29 -2,06 -2,21 (-2,59; -1,83)

NC 2,38 -0,37 2,48 -1,35 -0,98 (-1,17; -0,79)

2,44 -1,48 -1,10 (-1,29; -0,91)

LMK-Score 17,65 0,11 18,42 -6,83 -6,94 17,81 -5,60 -5,71

37

(-7,87; -6,01) (-6,64; -4,77) Gesamtsymptom-Score (TSS)

7,08 -0,94 7,31 -3,79 -2,85 (-3,35; -2,35)

7,28 -4,16 -3,22 (-3,73; -2,72)

UPSIT 13,78 -0,77 13,46 9,53 10,30 (8,50; 12,10)

13,60 9,99 10,76 (8,95; 12,57)

Verlust des Geruchssinns

2,72 -0,19 2,81 -1,29 -1,10 (-1,31; -0,89)

2,73 -1,49 -1,30 (-1,51; -1,09)

SNOT-22 53,48 -8,88 50,16 -29,84 -20,96 (-25,03; -16,8

9)

51,89 -30,52 -21,65 (-25,71; -17,5

8) VAS 7,98 -0,93 8,24 -4,74 -3,81

(-4,46; -3,17) 7,78 -4,39 -3,46

(-4,10; -2,81) Eine Verringerung des Scores bedeutet eine Verbesserung, außer bei UPSIT, bei dem ein Anstieg eine Verbesserung bedeutet. Der Gesamtsymptom-Score (TSS) ist ein zusammengesetzter Schweregrad-Score, bestehend aus der Summe der täglichen Symptome von NC, Verlust des Geruchssinns und anteriorer/posteriorer Rhinorrhö. NC = nasale Kongestion; NPS = Nasenpolypenscore; LMK = Lund-MacKay-Gesamt-CT-Score; UPSIT = Riechtest (University of Pennsylvania smell identification test); SNOT-22 = Sino-Nasal-Outcome-Test mit 22 Fragen (22-item Sino-Nasal Outcome Test); TSS = Gesamtsymptom-Score (total symptom score); VAS = visuelle Analogskala für Rhinosinusitis (visual analogue scale). (alle p-Werte < 0,0001) Eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Wirksamkeit wurde in der SINUS-24-Studie hinsichtlich der Verbesserung bei dem bilateralen endoskopischen NPS-Score in Woche 24 beobachtet. Im Zeitraum nach der Behandlung, als Patienten kein Dupilumab erhielten, nahm der Behandlungseffekt mit der Zeit ab (siehe Abbildung 7a). Ähnliche Verbesserungen bei dem bilateralen endoskopischen NPS-Score wurden ebenfalls in der SINUS-52-Studie sowohl in Woche 24 als auch in Woche 52 mit einer progressiven Verbesserung im Laufe der Zeit gesehen (siehe Abbildung 7b). Abbildung 7: Mittlere LS-Veränderung gegenüber Baseline bei dem bilateralen Nasenpolypenscore (NPS) in SINUS-24 und SINUS-52 (ITT-Population) Abbildung 7a: SINUS-24 Abbildung 7b: SINUS-52

In beiden Studien wurden bereits schon bei der ersten Beurteilung in Woche 4 signifikante Verbesserungen bei der NC und bei dem Schweregrad des täglichen Verlusts des Geruchssinns beobachtet. Der mittlere LS-Unterschied bei der NC in Woche 4 lag in der Dupilumab-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe bei -0,41 (95 %-KI: -0,52; -0,30) in SINUS-24 und -0,37 (95 %-KI: -0,46; -0,27) in SINUS-52. Der mittlere LS-Unterschied bei dem Verlust des Geruchssinns in Woche 4 lag in der Dupilumab-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe bei -0,34 (95 %-KI: -0,44; -0,25) in SINUS-24 und -0,31 (95 %-KI: -0,41; -0,22) in SINUS-52. Eine Verringerung im Anteil der Patienten mit Anosmie wurde in den SINUS-24- und SINUS-52-Studien beobachtet. Zu Beginn litten 74% bis 79 % der Patienten an Anosmie, was sich in Woche 24

38

auf 24 % in der SINUS-24-Studie und 30 % in der SINUS-52-Studie verringerte, während es unter Placebo keine Veränderung gab. Eine Verbesserung im nasalen maximalen inspiratorischen Atemstrom (nasal peak inspiratory flow, NPIF) wurde in SINUS-24 und SINUS-52 in Woche 24 beobachtet. Der mittlere LS-Unterschied in der Dupilumab-Gruppe betrug 40,4 l/min (95 %-KI: 30,4; 50,4), während er in der Placebo-Gruppe 36,6 l/min (95 %-KI: 28,0; 45,3) betrug. Bei den Patienten mit einem Rhinosinusitis-VAS-Score > 7 zu Studienbeginn erreichte in Woche 24 ein größerer Anteil der Patienten in der Dupilumab-Gruppe einen VAS-Score ≤ 7 als in der Placebo-Gruppe (83,3 % versus 39,4 % in SINUS-24 und 75,0 % versus 39,3 % in SINUS-52). In der präspezifizierten, für Multiplizität adjustierten gepoolten Analyse der zwei Studien führte die Behandlung mit Dupilumab im Vergleich mit Placebo zu einer signifikanten Verringerung bei der Anwendung von systemischen Kortikosteroiden und der Notwendigkeit eines chirurgischen Eingriffs an den Nasennebenhöhlen (HR von 0,24; 95 %-KI: 0,17; 0,35) (siehe Abbildung 8). Der Anteil der Patienten, die systemische Kortikosteroide benötigten, wurde um 74 % verringert (HR von 0,26; 95 %-KI: 0,18; 0,38). Die Gesamtzahl der jährlichen Anwendungen systemischer Kortikosteroide wurde um 75 % verringert (RR von 0,25; 95 %-KI: 0,17; 0,37). Die mittlere individuelle jährlich verschriebene Gesamtdosis von systemischen Kortikosteroiden (in mg) während des Behandlungszeitraums war 71 % geringer in der gepoolten Dupilumab-Gruppe als in der gepoolten Placebo-Gruppe (60,5 [531,3] mg versus 209,5 [497,2] mg). Der Anteil der Patienten, die einen chirurgischen Eingriff benötigten, verringerte sich um 83 % (HR von 0,17; 95 %-KI: 0,07; 0,46). Abbildung 8: Kaplan-Meier-Kurve der Zeit bis zur ersten Anwendung systemischer Kortikosteroide und/oder eines chirurgischen Eingriffs an den Nasennebenhöhlen während des Behandlungszeitraums (ITT-Population) [SINUS-24 und SINUS-52 gepoolt]

Die Auswirkungen von Dupilumab auf die primären Endpunkte NPS und nasale Kongestion sowie den sekundären Hauptendpunkt Lund-MacKay-Gesamt-CT-Score (LMK) waren vergleichbar bei Patienten mit und ohne vorherigen chirurgischen Eingriff. Bei Patienten mit komorbidem Asthma wurden in Woche 24, unabhängig vom Eosinophilen-Ausgangswert im Blut, signifikante Verbesserungen bei dem FEV1 und ACQ-6 beobachtet. Die gepoolte mittlere LS-Veränderung bei dem FEV1 im Vergleich zum Ausgangswert lag in Woche 24 für Dupilumab 300 mg Q2W bei 0,14 l, während sie bei Placebo bei -0,07 l lag, was einem Unterschied von 0,21 l entspricht (95 %-KI: 0,13; 0,29). Darüber hinaus wurden im Vergleich zu den Ausgangswerten Verbesserungen bei dem FEV1 ab der ersten Beurteilung nach Studienbeginn in Woche 8 in SINUS-24 und in Woche 4 in SINUS-52 beobachtet. Verbesserungen im ACQ-6 bei Patienten mit komorbidem Asthma wurden in beiden Studien beobachtet. Ein Ansprechen war definiert als eine Verbesserung des Scores um 0,5 oder mehr. Der mittlere LS-Unterschied in

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Woche 24 betrug in der Dupilumab-Gruppe im Vergleich zu Placebo -0,76 (95 %-KI: -1,00 bis -0,51) in SINUS-24 und -0,94 (95 %-KI: -1,19; -0,69) in SINUS-52. Die Responderrate bei ACQ-6 betrug in Woche 24 bei Dupilumab 300 mg Q2W in der SINUS-24-Studie 56 %, bei Placebo 28 % (Odds Ratio 3,17; 95 %-KI: 1,65; 6,09). Die Ansprechrate bei ACQ-6 betrug in Woche 52 bei Dupilumab 300 mg Q2W in der SINUS-52-Studie 46 %, bei Placebo 14 % (Odds Ratio 7,02; 95 %-KI: 3,10; 15,90). Bei Patienten mit NSAID-ERD stimmten die Auswirkungen von Dupilumab auf die primären Endpunkte NPS und NC sowie den sekundären Hauptendpunkt Lund-MacKay-Gesamt-CT-Score (LMK) mit denen überein, die in der CRSwNP-Gesamtpopulation beobachtet wurden. Kinder und Jugendliche Insgesamt 107 Jugendliche im Alter von 12 bis 17 Jahre mit mittelschwerem bis schwerem Asthma wurden in die QUEST-Studie eingeschlossen und erhielten alle zwei Wochen entweder 200 mg (n = 21) oder 300 mg (n = 18) Dupilumab (oder entsprechendes Placebo für entweder 200 mg [n = 34] oder 300 mg [n = 34]). Eine Wirksamkeit hinsichtlich schwerer Asthmaexazerbationen und Lungenfunktion wurde sowohl bei Jugendlichen als auch bei Erwachsenen beobachtet. Für beide Dosierungen (200 mg und 300 mg alle 2 Wochen) wurden signifikante Verbesserungen des FEV1 (mittlere LS-Veränderung gegenüber der Baseline in Woche 12) beobachtet (0,36 l bzw. 0,27 l). Für die Dosis von 200 mg alle 2 Wochen war die Reduktion der Rate von schweren Exazerbationen bei den Patienten mit der bei Erwachsenen vergleichbar. Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen (< 12 Jahren) mit schwerem Asthma sind nicht erwiesen. Im Allgemeinen war das Nebenwirkungsprofil bei Jugendlichen mit dem von Erwachsenen vergleichbar. Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Dupilumab bei atopischer Dermatitis und Asthma eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bez. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen). Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Dupilumab eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersgruppen bei der Behandlung von Nasenpolypen gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bez. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen). 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Die Pharmakokinetik von Dupilumab ist bei Patienten mit atopischer Dermatitis, Asthma und CRSwNP vergleichbar. Resorption Nach einer subkutan (s. c.) verabreichten Dupilumab-Einzeldosis von 75–600 mg betrug die mediane Dauer bis zur maximalen Serumkonzentration (tmax) 3–7 Tage. Basierend auf einer populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse (PK-Analyse) ist die absolute Bioverfügbarkeit von Dupilumab bei Patienten mit atopischer Dermatitis, Asthma und CRSwNP vergleichbar und liegt nach einer s. c. Dosis im Bereich von 61 % bis 64 %. Nach der Anwendung einer Anfangsdosis von 600 mg und einer Dosis von 300 mg alle zwei Wochen oder 300 mg alle zwei Wochen ohne Initialdosis wurden die Steady-State-Konzentrationen bis Woche 16 erreicht. In den klinischen Studien reichten bei Patienten, denen alle zwei Wochen eine Dosis von 300 mg bzw. 200 mg verabreicht wurde, die mittleren (± SD) minimalen Serumkonzentrationen im Steady State von 69,2 ± 36,9 µg/ml bis 80,2 ± 35,3 µg/ml bzw. von 29,2 ± 18,7 bis 36,5 ± 22,2 µg/ml.

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Verteilung Basierend auf der populationsbezogenen PK-Analyse wurde das Verteilungsvolumen von Dupilumab auf etwa 4,6 l geschätzt. Dies weist darauf hin, dass die Verteilung von Dupilumab primär über das Gefäßsystem erfolgt. Biotransformation Es wurden keine spezifischen Metabolismus-Studien durchgeführt, da Dupilumab ein Protein ist. Es wird erwartet, dass Dupilumab zu kleinen Peptiden und einzelnen Aminosäuren abgebaut wird. Elimination Die Elimination von Dupilumab wird über parallele lineare und nichtlineare Wege vermittelt. Bei höheren Konzentrationen erfolgt die Elimination primär über eine nicht sättigbare Proteolyse, während bei geringeren Konzentrationen die nichtlineare sättigbare zielvermittelte IL-4R-α-Elimination überwiegt. Gemäß den Schätzungen der populationsbezogenen PK-Analyse betrug die mittlere Dauer der Abnahme der Dupilumab-Konzentration bis unter die untere Nachweisgrenze ab der letzten Steady-State-Dosis 9 Wochen für das Behandlungsschema mit 200 mg Q2W, 10–11 Wochen für das Behandlungsschema mit 300 mg Q2W und 13 Wochen für das Behandlungsschema mit 300 mg QW. Linearität/Nichtlinearität Es wurde gezeigt, dass sich die Dupilumab-Exposition, die mittels der AUC (Area Under the concentration-time Curve [Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve]) gemessen wurde, nach s. c. Einzeldosen von 75–600 mg aufgrund der nichtlinearen Clearance mit steigender Dosis überproportional erhöht. Besondere Patientengruppen Geschlecht Im Rahmen der populationsbezogenen PK-Analyse wurden keine klinisch bedeutenden Auswirkungen des Geschlechts auf die systemische Exposition von Dupilumab festgestellt. Ältere Patienten Von den 1.472 Patienten mit einer atopischen Dermatitis, die Dupilumab in einer Phase-II-Dosisfindungsstudie oder in placebokontrollierten Phase-III-Studien erhielten, waren insgesamt 67 Patienten mindestens 65 Jahre alt. Obwohl keine Unterschiede hinsichtlich Sicherheit und Wirksamkeit zwischen älteren und jüngeren erwachsenen Patienten mit atopischer Dermatitis beobachtet wurden, ist die Anzahl der Patienten im Alter von 65 Jahren und älter nicht ausreichend, um zu bestimmen, ob sich das Ansprechen im Vergleich zu jüngeren Patienten unterscheidet. Im Rahmen der populationsbezogenen PK-Analyse wurden keine klinisch bedeutenden Auswirkungen des Alters auf die systemische Exposition von Dupilumab festgestellt. Allerdings umfasste diese Analyse nur 61 Patienten ab 65 Jahren. Von den 1.977 Asthmapatienten, die Dupilumab erhielten, waren insgesamt 240 Patienten mindestens 65 Jahre alt und 39 Patienten mindestens 75 Jahre alt. Die Wirksamkeit und Sicherheit in dieser Altersgruppe waren ähnlich wie in der Gesamtstudienpopulation. Nur 79 Patienten mit CRSwNP, die Dupilumab erhielten, waren älter als 65 Jahre, darunter 11 Patienten, die 75 Jahre und älter waren.

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Ethnische Herkunft Im Rahmen der populationsbezogenen PK-Analyse wurden keine klinisch bedeutenden Auswirkungen der ethnischen Herkunft auf die systemische Exposition von Dupilumab festgestellt. Leberfunktionsstörung Es wird nicht erwartet, dass Dupilumab als monoklonaler Antikörper eine signifikante hepatische Elimination durchläuft. Es wurden keine klinischen Studien dazu durchgeführt, inwieweit sich eine Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Dupilumab auswirkt. Nierenfunktionsstörung Es wird nicht erwartet, dass Dupilumab als monoklonaler Antikörper eine signifikante renale Elimination durchläuft. Es wurden keine klinischen Studien dazu durchgeführt, inwieweit sich eine Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Dupilumab auswirkt. Die populationsbezogene PK-Analyse ergab keinen Fall von leichter oder mäßiger Nierenfunktionsstörung, die einen klinisch bedeutenden Einfluss auf die systemische Exposition von Dupilumab aufwies. Es liegen nur sehr begrenzte Daten für Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung vor. Körpergewicht Die minimalen Konzentrationen von Dupilumab waren bei Patienten mit einem höheren Körpergewicht niedriger. Dabei wurde keine bedeutende Auswirkung auf die Wirksamkeit von Dupilumab festgestellt. Nur 6 Patienten, die Dupilumab in den CRSwNP-Studien erhielten, hatten ein Körpergewicht von 130 kg. Kinder und Jugendliche Die Pharmakokinetik von Dupilumab bei Kindern und Jugendlichen (< 12 Jahren) mit atopischer Dermatitis wurde nicht untersucht. Bei Jugendlichen von 12 bis 17 Jahre mit atopischer Dermatitis, die alle zwei Wochen (Q2W) 200 mg (< 60 kg) oder 300 mg (≥ 60 kg) erhielten, betrug die mittlere Steady-State-Minimalkonzentration (±SD) von Dupilumab 54,5 ± 27,0 µg/ml. Insgesamt 107 Jugendliche im Alter von 12 bis 17 Jahre mit Asthma wurden in die QUEST-Studie eingeschlossen. Die mittleren Steady-State-Minimalkonzentrationen (±SD) von Dupilumab betrugen 107 ± 51,6 µg/ml bzw. 46,7 ± 26,9 µg/ml für die Behandlungsschemata mit 300 mg bzw. 200 mg alle zwei Wochen. Nach einer Anpassung an das Körpergewicht wurde bei jugendlichen Patienten kein altersbedingter Unterschied bezüglich der Pharmakokinetik festgestellt. CRSwNP tritt normalerweise nicht bei Kindern auf. Die Pharmakokinetik von Dupilumab wurde bei pädiatrischen Patienten (< 18 Jahren) mit CRSwNP nicht untersucht. 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Basierend auf konventionellen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe (einschließlich der Endpunkte hinsichtlich der Sicherheitspharmakologie) und Reproduktions- und Entwicklungstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Das mutagene Potenzial von Dupilumab wurde noch nicht bewertet, es wird jedoch keine Veränderung der DNA oder Chromosomen durch monoklonale Antikörper erwartet. Es wurden keine Karzinogenitätsstudien mit Dupilumab durchgeführt. Sowohl die Bewertung der vorliegenden Nachweise der IL-4Rα-Inhibition als auch die tierexperimentellen Toxikologiedaten mit Surrogat-Antikörpern lieferten keine Hinweise auf ein erhöhtes Karzinogenitätspotenzial von Dupilumab. Während der Reproduktionstoxizitätsstudie, die an Affen durchgeführt wurde, wurde ein affenspezifischer IL-4Rα-Surrogat-Antikörper verwendet. Bei Dosierungen, die den IL-4Rα saturieren, wurden hierbei keine fetalen Fehlbildungen beobachtet.

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Eine erweiterte prä- und postnatale Entwicklungsstudie ergab keine Nebenwirkungen bei Muttertieren oder deren Jungen bis sechs Monate nach der Geburt. Fertilitätsstudien, die bei männlichen und weiblichen Mäusen unter Verwendung eines Surrogat-Antikörpers gegen IL-4Rα durchgeführt wurden, zeigten keine Beeinträchtigung der Fertilität (siehe Abschnitt 4.6). 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile Argininhydrochlorid Histidin Polysorbat 80 (E 433) Natriumacetat Essigsäure 99 % (E 260) Sucrose Wasser für Injektionszwecke 6.2 Inkompatibilitäten Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. 6.3 Dauer der Haltbarkeit Dupixent 300 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze 3 Jahre. Dupixent 300 mg Injektionslösung im Fertigpen 30 Monate. Wenn erforderlich, können die Fertigspritzen oder Fertigpens maximal 14 Tage lang bei einer Raumtemperatur von bis zu 25 °C gelagert werden. Nicht über 25 °C lagern. Wenn Sie den Umkarton dauerhaft aus dem Kühlschrank entnehmen müssen, notieren Sie das Datum der Entnahme in dem dafür vorgesehenen Bereich auf dem Umkarton. Sobald Dupixent aus dem Kühlschrank entnommen wurde, muss es innerhalb von 14 Tagen verwendet oder verworfen werden. 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung Im Kühlschrank lagern (2 °C–8 °C). Nicht einfrieren. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

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6.5 Art und Inhalt des Behältnisses Dupixent 300 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze 2 ml Lösung in einer silikonisierten Fertigspritze, bestehend aus klarem Typ-1-Glas mit oder ohne automatisches Sicherheitssystem und mit einer festen 27G 12,7 mm (½-Zoll), dünnwandigen, aufgesetzten Edelstahlkanüle. Packungsgröße: 1 Fertigspritze 2 Fertigspritzen Bündelpackung mit 3 Fertigspritzen (3 Packungen mit je 1 Spritze) Bündelpackung mit 6 Fertigspritzen (3 Packungen mit je 2 Spritzen) Dupixent 300 mg Injektionslösung im Fertigpen 2 ml Lösung in einer silikonisierten Spritze, bestehend aus klarem Typ-1-Glas, in einem Fertigpen und mit einer festen 27G 12,7 mm (½-Zoll), dünnwandigen, aufgesetzten Edelstahlkanüle. Packungsgröße: 1 Fertigpen 2 Fertigpens 3 Fertigpens 6 Fertigpens Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht. 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur

Handhabung Die Hinweise zur Vorbereitung und Anwendung von Dupixent in einer Fertigspritze oder in einem Fertigpen sind in der Packungsbeilage enthalten. Die Lösung sollte klar bis leicht opaleszierend und farblos bis blassgelb sein. Die Lösung darf nicht verwendet werden, wenn sie trüb oder verfärbt ist oder sichtbare Partikel enthält. Nach der Entnahme der 300-mg-Fertigspritze oder des -Fertigpens aus dem Kühlschrank ist Dupixent erst nach 45 Minuten zu injizieren, wenn es Raumtemperatur (bis zu 25 °C) angenommen hat. Die Fertigspritze oder den Fertigpen weder Hitze noch direktem Sonnenlicht aussetzen und nicht schütteln. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen. Nach Gebrauch ist die Fertigspritze bzw. der Fertigpen in ein durchstichsicheres Behältnis zu geben und entsprechend den nationalen Bestimmungen zu entsorgen. Das Behältnis nicht recyceln. Das Behältnis für Kinder unzugänglich aufbewahren. 7. INHABER DER ZULASSUNG sanofi-aventis groupe 54, rue La Boétie 75008 Paris Frankreich 8. ZULASSUNGSNUMMER(N) EU/1/17/1229/001

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EU/1/17/1229/002 EU/1/17/1229/003 EU/1/17/1229/004 EU/1/17/1229/005 EU/1/17/1229/006 EU/1/17/1229/007 EU/1/17/1229/008 EU/1/17/1229/017 EU/1/17/1229/018 EU/1/17/1229/019 EU/1/17/1229/020 9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER

ZULASSUNG Datum der Erteilung der Zulassung: 26. September 2017 10. STAND DER INFORMATION Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.

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Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8. 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS Dupixent 200 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze Dupixent 200 mg Injektionslösung im Fertigpen 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG Dupilumab 200 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze Jede Fertigspritze zur einmaligen Anwendung enthält 200 mg Dupilumab in 1,14 ml Lösung (175 mg/ml). Dupilumab 200 mg Injektionslösung im Fertigpen Jeder Fertigpen zur einmaligen Anwendung enthält 200 mg Dupilumab in 1,14 ml Lösung (175 mg/ml). Dupilumab ist ein vollständig humaner monoklonaler Antikörper, der an die Alpha-Untereinheit des Interleukin(IL)-4 Rezeptors bindet, wodurch die IL-4/IL-13 Signalwege gehemmt werden. Er wird mittels rekombinanter DNA-Technologie in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (Chinese Hamster Ovary, CHO) produziert. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1. 3. DARREICHUNGSFORM Injektionslösung (Injektion) Klare bis leicht opaleszierende, farblose bis blassgelbe, sterile Flüssigkeit, ohne sichtbare Partikel, mit einem pH-Wert von ungefähr 5,9. 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Atopische Dermatitis Dupixent wird angewendet zur Behandlung von mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis (AD) bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren, die für eine systemische Therapie in Betracht kommen. Asthma Dupixent ist angezeigt als Add-on-Erhaltungstherapie bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit schwerem Asthma mit Typ-2-Inflammation, gekennzeichnet durch eine erhöhte Anzahl der Eosinophilen im Blut und/oder erhöhtes FeNO (siehe Abschnitt 5.1), das trotz hochdosierter

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inhalativer Kortikosteroide (ICS) plus einem weiteren zur Erhaltungstherapie angewendeten Arzneimittel unzureichend kontrolliert ist. 4.2 Dosierung und Art der Anwendung Die Behandlung sollte von einem Arzt begonnen werden, der in der Diagnose und Behandlung von Erkrankungen, bei denen Dupilumab angewendet wird (siehe Abschnitt 4.1), erfahren ist. Dosierung Atopische Dermatitis

Jugendliche Die empfohlene Dosierung für Dupilumab bei Jugendlichen von 12 bis 17 Jahre ist in Tabelle 1 angegeben. Tabelle 1: Dupilumab-Dosis zur subkutanen Anwendung bei Jugendlichen von 12 bis 17 Jahre mit atopischer Dermatitis




200 mg


300 mg

Erwachsene Die empfohlene Dosierung für Dupilumab beträgt bei Erwachsenen 600 mg als Anfangsdosis (zwei Injektionen zu je 300 mg), gefolgt von 300 mg alle zwei Wochen, als subkutane Injektion. Dupilumab kann mit oder ohne topische Kortikosteroide (Topical Corticosteroids, TCS) angewendet werden. Topische Calcineurin-Inhibitoren (Topical Calcineurin Inhibitors, TCI) können angewendet werden, sollten aber auf Problemzonen wie Gesicht, Hals, intertriginöse Bereiche und den Genitalbereich beschränkt werden. Bei Patienten, deren atopische Dermatitis nach 16 Behandlungswochen kein Ansprechen aufweist, ist eine Beendigung der Behandlung in Betracht zu ziehen. Einige Patienten mit einem anfänglich partiellen Ansprechen können von einer über 16 Wochen hinaus fortgeführten Behandlung profitieren. Falls die Behandlung mit Dupilumab unterbrochen werden muss, können die Patienten dennoch erneut erfolgreich behandelt werden. Asthma Die empfohlene Dosierung für Dupilumab beträgt bei Erwachsenen und Jugendlichen (ab 12 Jahren): 400 mg (zwei Injektionen zu je 200 mg) als Anfangsdosis, gefolgt von 200 mg alle zwei

Wochen, als subkutane Injektion. 600 mg (zwei Injektionen zu je 300 mg) als Anfangsdosis, gefolgt von 300 mg alle zwei

Wochen, als subkutane Injektion bei Patienten mit schwerem Asthma und die auf orale Kortikosteroide eingestellt sind oder bei Patienten mit schwerem Asthma und komorbider mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis (AD) oder bei Erwachsenen mit komorbider schwerer chronischer Rhinosinusitis mit Nasenpolypen.

Patienten, die gleichzeitig auf orale Kortikosteroide eingestellt sind, können ihre Steroiddosis verringern, sobald es unter Dupilumab zu einer klinischen Verbesserung gekommen ist (siehe Abschnitt 5.1). Die Steroiddosis ist schrittweise zu verringern (siehe Abschnitt 4.4).

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Dupilumab ist für die Langzeitbehandlung bestimmt. Die Notwendigkeit einer Fortsetzung der Therapie sollte mindestens einmal im Jahr beurteilt werden, beruhend auf einer ärztlichen Einschätzung der Asthmakontrolle des Patienten. Versäumte Dosen Falls eine Dosis versäumt wird, ist diese so schnell wie möglich nachzuholen. Danach ist die Dosierung zum regulären planmäßigen Zeitpunkt wiederaufzunehmen. Besondere Patientengruppen Ältere Patienten (≥ 65 Jahre) Bei älteren Patienten wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitt 5.2). Nierenfunktionsstörung Bei Patienten mit einer leichten oder mäßigen Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es liegen nur sehr begrenzte Daten für Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung vor (siehe Abschnitt 5.2). Leberfunktionsstörung Es liegen keine Daten für Patienten mit einer Leberfunktionsstörung vor (siehe Abschnitt 5.2). Körpergewicht Für Asthmapatienten ab 12 Jahren oder Erwachsene mit atopischer Dermatitis wird keine körpergewichtsbezogene Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitt 5.2). Bei Patienten von 12 bis 17 Jahre mit atopischer Dermatitis beträgt die empfohlene Dosis alle 2 Wochen 200 mg (< 60 kg) bzw. 300 mg (≥ 60 kg). Kinder und Jugendliche Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dupilumab bei Kindern mit atopischer Dermatitis unter 12 Jahren sind nicht erwiesen (siehe Abschnitt 5.2). Es liegen keine Daten vor. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dupilumab bei Kindern unter 12 Jahren mit schwerem Asthma sind nicht erwiesen (siehe Abschnitt 5.2). Es liegen keine Daten vor. Art der Anwendung Subkutane Anwendung. Dupilumab wird subkutan in den Oberschenkel oder das Abdomen injiziert, außer in einem Umkreis von 5 cm um den Bauchnabel herum. Falls die Injektion durch eine andere Person erfolgt, kann auch der Oberarm als Injektionsstelle ausgewählt werden. Die Anfangsdosis von 400 mg ist in zwei Injektionen zu je 200 mg Dupilumab an zwei unterschiedlichen Injektionsstellen nacheinander zu verabreichen. Es wird empfohlen, bei jeder Injektion eine andere Injektionsstelle zu wählen. Dupilumab darf weder in empfindliche, verletzte oder vernarbte Hautstellen noch in Hautstellen mit blauen Flecken injiziert werden. Sofern der behandelnde Arzt dies als angemessen erachtet, kann Dupilumab durch den Patienten selbst oder durch eine Pflegeperson injiziert werden. Die Patienten und/oder Pflegepersonen sind vor der Anwendung gemäß den in der Packungsbeilage enthaltenen Hinweisen zur Anwendung zu unterweisen, wie Dupilumab vorzubereiten und zu verabreichen ist.

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4.3 Gegenanzeigen Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Dupilumab darf nicht zur Behandlung von akuten Asthmasymptomen oder akuten Exazerbationen angewendet werden. Dupilumab darf nicht zur Behandlung von akutem Bronchospasmus oder Status asthmaticus angewendet werden. Systemische, topische oder inhalative Kortikosteroide dürfen nach Einleitung der Therapie mit Dupilumab nicht abrupt abgesetzt werden. Eine Verringerung der Kortikosteroiddosis, sofern angemessen, sollte schrittweise unter ärztlicher Aufsicht erfolgen. Eine solche Dosisreduktion kann mit systemischen Entzugssymptomen einhergehen und/oder Krankheiten demaskieren, die zuvor durch die systemische Kortikosteroidtherapie unterdrückt wurden. Biomarker der Typ-2-Inflammation können durch systemische Kortikosteroide unterdrückt werden. Dies sollte bei der Bestimmung des Typ-2-Status bei Patienten, die auf orale Kortikosteroide eingestellt sind, berücksichtigt werden (siehe Abschnitt 5.1) Rückverfolgbarkeit Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, sollten der Name und die Chargenbezeichnung des verabreichten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden. Überempfindlichkeit Falls eine systemische Überempfindlichkeitsreaktion (unmittelbar oder verzögert) auftritt, muss die Anwendung von Dupilumab sofort beendet und eine geeignete Therapie eingeleitet werden. Im Entwicklungsprogramm zu atopischer Dermatitis wurde nach der Anwendung von Dupilumab in sehr seltenen Fällen von Serumkrankheit/Serumkrankheit-ähnlichen Reaktionen berichtet. Eine nach Anwendung von Dupilumab auftretende anaphylaktische Reaktion wurde sehr selten im Rahmen des Asthma-Entwicklungsprogramms gemeldet (siehe Abschnitt 4.8). Erkrankungen, die mit einer Eosinophilie einhergehen Bei erwachsenen Patienten, die im Rahmen des Entwicklungsprogramms für Asthma mit Dupilumab behandelt wurden, wurden Fälle von eosinophiler Pneumonie sowie Vaskulitis, die mit einer eosinophilen Granulomatose mit Polyangiitis im Einklang steht, berichtet. Bei Patienten mit Eosinophilie sollten Ärzte besonders auf das Auftreten von vaskulitischem Hautausschlag, einer Verschlechterung der Lungensymptomatik, Herzkomplikationen und/oder Neuropathie achten. Patienten, die aufgrund ihrer Asthmaerkrankung behandelt werden, können mit schwerwiegender systemischer Eosinophilie und manchmal mit klinischen Merkmalen einer eosinophilen Pneumonie oder Vaskulitis, die mit einer eosinophilen Granulomatose mit Polyangiitis im Einklang steht, vorstellig werden. Diese Erkrankungen werden häufig systemisch mit Kortikosteroiden behandelt und das Auftreten dieser Ereignisse kann in der Regel, aber nicht immer, mit der Reduzierung der oralen Kortikosteroidbehandlung in Zusammenhang gebracht werden.

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Helminthose Patienten mit einer bekannten Helminthose wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen. Dupilumab kann durch Hemmung der IL-4/IL-13-Signalwege die Immunantwort auf eine Helminthose beeinflussen. Patienten mit einer bestehenden Helminthose sind zu behandeln, bevor die Dupilumab-Therapie eingeleitet wird. Wenn der Patient sich während der Dupilumab-Therapie infiziert und nicht auf eine Behandlung gegen Helminthose anspricht, muss die Behandlung mit Dupilumab ausgesetzt werden, bis die Infektion abgeklungen ist. Konjunktivitis-bezogene Ereignisse Patienten, die unter der Dupilumab-Behandlung eine Konjunktivitis entwickeln und die nach der Standardbehandlung nicht abklingt, sollten sich einer ophthalmologischen Untersuchung unterziehen (Abschnitt 4.8). Patienten mit atopischer Dermatitis und komorbidem Asthma Patienten mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis, die mit Dupilumab behandelt werden und die gleichzeitig ein komorbides Asthma haben, dürfen ihre Asthma-Behandlung ohne vorherige Absprache mit ihren Ärzten weder anpassen noch absetzen. Nach dem Absetzen von Dupilumab sind Patienten mit einem komorbiden Asthma sorgfältig zu überwachen. Impfungen Lebendimpfstoffe und attenuierte Lebendimpfstoffe dürfen nicht zeitgleich mit Dupilumab angewendet werden, da die klinische Sicherheit und Wirksamkeit nicht erwiesen wurde. Immunantworten auf TdaP- und Meningokokken-Polysaccharid-Impfstoff wurden untersucht, siehe Abschnitt 4.5. Es wird empfohlen, vor der Behandlung mit Dupilumab den Impfstatus von Patienten hinsichtlich Impfungen mit Lebendimpfstoffen und attenuierten Lebendimpfstoffen entsprechend den aktuellen Impfempfehlungen auf den neuesten Stand zu bringen. Natriumgehalt Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro 200-mg-Dosis, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“. 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen In einer Studie, in der Patienten mit atopischer Dermatitis 16 Wochen lang einmal wöchentlich mit 300 mg Dupilumab behandelt wurden, wurden Immunantworten auf eine Impfung beurteilt. Nach einer zwölfwöchigen Anwendung von Dupilumab wurden die Patienten mit einem TdaP-Impfstoff (T-Zell-abhängig) und einem Meningokokken-Polysaccharid-Impfstoff (T-Zell-unabhängig) geimpft. Die Immunantworten wurden vier Wochen später beurteilt. Die Antikörperreaktionen auf sowohl den Tetanus-Impfstoff als auch auf den Meningokokken-Polysaccharid-Impfstoff waren im Dupilumab-Arm ähnlich wie im Placebo-Arm. In der Studie sind keine unerwünschten Wechselwirkungen zwischen den jeweiligen Totimpfstoffen und Dupilumab festgestellt worden. Daher können mit Dupilumab behandelte Patienten gleichzeitig inaktivierte oder Totimpfstoffe erhalten. Für Informationen zu Lebendimpfstoffen siehe Abschnitt 4.4. In einer klinischen Studie mit AD-Patienten wurden die Wirkungen von Dupilumab auf die Pharmakokinetik (PK) von CYP-Substraten (Cytochrom-P450-Substrate) bewertet. Die aus der Studie gewonnenen Daten zeigten keine klinisch relevanten Wirkungen von Dupilumab auf die Aktivität von CYP1A2, CYP3A, CYP2C19, CYP2D6 oder CYP2C9. Es ist nicht damit zu rechnen, dass sich Dupilumab auf die PK gleichzeitig verabreichter Arzneimittel auswirkt. Ausgehend von der Populationsanalyse hatten häufig angewendete Begleitmedikationen

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keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Dupilumab bei Patienten mit mittelschwerem bis schwerem Asthma. 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Dupilumab bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Dupilumab darf während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für den Fetus rechtfertigt. Stillzeit Es ist nicht bekannt, ob Dupilumab in die Muttermilch übergeht oder ob es nach der Einnahme systemisch resorbiert wird. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob die Behandlung mit Dupilumab zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen. Fertilität Tierexperimentelle Studien zeigten keine Beeinträchtigung der Fertilität (siehe Abschnitt 5.3). 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen Dupilumab hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. 4.8 Nebenwirkungen Atopische Dermatitis Erwachsene mit atopischer Dermatitis Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Zu den häufigsten Nebenwirkungen zählen Reaktionen an der Injektionsstelle, Konjunktivitis, Blepharitis und oraler Herpes. Im Entwicklungsprogramm zu atopischer Dermatitis wurde in sehr seltenen Fällen von Serumkrankheit/Serumkrankheit-ähnlichen Reaktionen berichtet (siehe Abschnitt 4.4). In den Monotherapie-Studien lag der Anteil der Patienten, die die Behandlung aufgrund von unerwünschten Ereignissen abbrachen, bei 1,9 % in der Placebo-Gruppe, bei 1,9 % in der Gruppe, die Q2W (einmal alle zwei Wochen) mit Dupilumab 300 mg behandelt wurde, und bei 1,5 % in der Gruppe, die QW (einmal wöchentlich) mit Dupilumab 300 mg behandelt wurde. In der Studie mit begleitender topischer Kortikosteroid-(TCS-)Therapie lag der Anteil der Patienten, die die Behandlung aufgrund von unerwünschten Ereignissen abbrachen, bei 7,6 % in der Gruppe mit Placebo + TCS, bei 1,8 % in der Gruppe mit Dupilumab 300 mg Q2W + TCS und bei 2,9 % in der Gruppe mit Dupilumab 300 mg QW + TCS. Tabellarische Zusammenfassung von Nebenwirkungen Die Sicherheit von Dupilumab wurde in vier randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien und einer Dosisfindungsstudie bei Patienten mit einer mittelschweren bis schweren atopischen Dermatitis bewertet. In diesen fünf Studien wurden 1.689 Studienteilnehmer subkutan mit Dupilumab

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mit oder ohne begleitende TCS behandelt. Insgesamt wurden 305 Patienten mindestens ein Jahr lang mit Dupilumab behandelt. In Tabelle 2 sind die in den klinischen Studien zu atopischer Dermatitis und/oder nach Markteinführung beobachteten Nebenwirkungen gemäß der Systemorganklasse und Häufigkeit anhand von folgenden Kategorien aufgeführt: Sehr häufig (≥ 1/10); Häufig (≥ 1/100, < 1/10); Gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); Selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); Sehr selten (< 1/10.000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach absteigendem Schweregrad geordnet. Tabelle 2: Liste der Nebenwirkungen bei atopischer Dermatitis




Häufig Konjunktivitis Oraler Herpes




Sehr selten Serumkrankheit/Serumkrankheit-ähnliche Reaktionen

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig Kopfschmerzen

Augenerkrankungen Häufig Konjunktivitis, allergisch Augenjucken Blepharitis




Sehr häufig Reaktionen an der Injektionsstelle

* aus Berichten nach Markteinführung

Jugendliche mit atopischer Dermatitis Die Sicherheit von Dupilumab wurde in einer Studie an 250 Patienten von 12 bis 17 Jahre mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis (AD-1526) untersucht. Das bei diesen Patienten bis einschließlich Woche 16 beobachtete Sicherheitsprofil von Dupilumab war mit dem Sicherheitsprofil in Studien an Erwachsenen mit atopischer Dermatitis vergleichbar.

Die Langzeitsicherheit von Dupilumab wurde in einer unverblindeten Verlängerungsstudie an Patienten von 12 bis 17 Jahre mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis (AD-1434) untersucht. Das bei diesen Patienten bis einschließlich Woche 52 beobachtete Sicherheitsprofil von Dupilumab war mit dem in Woche 16 beobachteten Sicherheitsprofil in der Studie AD-1526 vergleichbar. Das bei Jugendlichen beobachtete Langzeit-Sicherheitsprofil von Dupilumab entsprach dem bei Erwachsenen mit atopischer Dermatitis beobachteten Profil. Asthma Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Die häufigste Nebenwirkung war ein Erythem an der Injektionsstelle. Eine anaphylaktische Reaktion wurde sehr selten im Rahmen des Asthma-Entwicklungsprogramms gemeldet (siehe Abschnitt 4.4). In den Studien DRI12544 und QUEST betrug der Anteil an Patienten, welche die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen abbrachen, 4,3 % in der Placebo-Gruppe, 3,2 % in der Gruppe mit Dupilumab 200 mg Q2W und 6,1 % in der Gruppe, die mit Dupilumab 300 mg Q2W behandelt wurde.

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Tabellarische Zusammenfassung von Nebenwirkungen Es wurden insgesamt 2.888 erwachsene und jugendliche Patienten mit mittelschwerem bis schwerem Asthma in drei randomisierten, placebokontrollierten, multizentrischen Studien mit 24- bis 52-wöchiger Dauer beurteilt (DRI12544, QUEST und VENTURE). Von diesen Studienteilnehmern hatten 2.678 eine oder mehrere schwere Exazerbationen im Jahr vor der Studienaufnahme, trotz regelmäßiger Anwendung von inhalativen Kortikosteroiden in mittlerer bis hoher Dosierung plus einem weiteren Arzneimittel zur Erhaltungstherapie (DRI12544 und QUEST). Insgesamt 210 Patienten, die zur Asthmabehandlung auf orale Kortikosteroide angewiesen waren und zusätzlich hochdosierte inhalative Kortikosteroide plus bis zu zwei weitere Arzneimittel zur Erhaltungstherapie erhielten, wurden in die VENTURE-Studie eingeschlossen. In Tabelle 3 sind die in den klinischen Studien zu Asthma und/oder nach Markteinführung beobachteten Nebenwirkungen gemäß der Systemorganklasse und Häufigkeit anhand von folgenden Kategorien aufgeführt: Sehr häufig (≥ 1/10); Häufig (≥ 1/100, < 1/10); Gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); Selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); Sehr selten (< 1/10.000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach absteigendem Schweregrad geordnet. Tabelle 3: Liste der Nebenwirkungen bei Asthma




Sehr selten Anaphylaktische Reaktion




Sehr häufig Häufig Häufig Häufig

Erythem an der Injektionsstelle Ödem an der Injektionsstelle Schmerzen an der Injektionsstelle Jucken an der Injektionsstelle

* aus Berichten nach Markteinführung Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen bei den Indikationen atopische Dermatitis und Asthma Überempfindlichkeit Es wurden nach der Anwendung von Dupilumab sehr selten Fälle von Serumkrankheit/Serumkrankheit-ähnlichen Reaktionen und anaphylaktischen Reaktionen berichtet (siehe Abschnitt 4.4). Konjunktivitis und Konjunktivitis-bezogene Ereignisse Eine Konjunktivitis trat häufiger bei Patienten mit atopischer Dermatitis auf, die Dupilumab erhielten. Bei den meisten Patienten klang die Konjunktivitis während des Behandlungszeitraums ab bzw. war im Abklingen begriffen. Bei Asthmapatienten war die Häufigkeit einer Konjunktivitis gering und in den Gruppen mit Dupilumab und Placebo vergleichbar (siehe Abschnitt 4.4). Eczema herpeticum In den 16-wöchigen Monotherapie-Studien zu atopischer Dermatitis lag der Anteil der Patienten, bei denen ein Eczema herpeticum berichtet wurde, sowohl in den Dupilumab-Gruppen als auch in der Placebo-Gruppe bei < 1 %. In der 52-wöchigen Studie zu atopischer Dermatitis mit Dupilumab + TCS wurde ein Eczema herpeticum in der mit Dupilumab + TCS behandelten Gruppe bei 0,2 % der Patienten gemeldet und in der Gruppe mit Placebo + TCS bei 1,9 %.

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Eosinophilie Bei Patienten, die mit Dupilumab behandelt wurden, kam es im Schnitt zu einem größeren initialen Anstieg der Eosinophilenzahl gegenüber der Baseline (Ausgangswert) als bei Patienten, die Placebo erhielten. Während der Studienbehandlung gingen die Eosinophilenzahlen annähernd auf die Ausgangswerte zurück. Eine unter der Behandlung auftretende Eosinophilie (≥ 5.000 Zellen/µl) wurde bei < 2 % der mit Dupilumab behandelten Patienten und < 0,5 % der Patienten unter Placebo berichtet. Infektionen In den 16-wöchigen Monotherapie-Studien zu atopischer Dermatitis lag der Anteil der Patienten, bei denen schwere Infektionen berichtet wurden, in der Placebo-Gruppe bei 1,0 % und in der Dupilumab-Gruppe bei 0,5 %. In der 52-wöchigen CHRONOS-Studie zu atopischer Dermatitis lag der Anteil der Patienten, bei denen schwerwiegende Infektionen berichtet wurden, in der Placebo-Gruppe bei 0,6 % und in der Dupilumab-Gruppe bei 0,2 %. Immunogenität Wie alle therapeutischen Proteine kann Dupilumab potenziell eine Immunogenität hervorrufen. ADA-Reaktionen (Anti-Drug Antibody) waren im Allgemeinen nicht mit einer Auswirkung auf die Exposition, Sicherheit oder Wirksamkeit von Dupilumab assoziiert. Etwa 6 % der Patienten mit atopischer Dermatitis oder Asthma, die Dupilumab 300 mg Q2W über 52 Wochen erhielten, entwickelten ADA gegen Dupilumab; ca. 2 % zeigten anhaltende ADA-Reaktionen und ungefähr 2 % wiesen neutralisierende Antikörper auf. Etwa 9 % der Patienten mit Asthma, die Dupilumab 200 mg Q2W über 52 Wochen erhielten, entwickelten ADA gegen Dupilumab; ca. 4 % zeigten anhaltende ADA-Reaktionen und ungefähr 4 % wiesen neutralisierende Antikörper auf. In den 52-wöchigen Studien wurden auch ungefähr 5 % der Patienten in den Placebo-Gruppen positiv auf Antikörper gegen Dupilumab getestet; ca. 2 % zeigten anhaltende ADA-Reaktionen und etwa 1 % wies neutralisierende Antikörper auf. Weniger als 0,4 % der Patienten zeigten eine Reaktion mit hohem ADA-Titer, die mit einer verringerten Exposition und Wirksamkeit assoziiert war. Zudem traten bei einem Patienten eine Serumkrankheit und bei einem Patienten eine Serumkrankheit-ähnliche Reaktion auf (< 0,1 %), die mit hohen ADA-Titern assoziiert waren (siehe Abschnitt 4.4). Kinder und Jugendliche Das bei Jugendlichen von 12 bis 17 Jahre in klinischen Studien zu atopischer Dermatitis beobachtete Sicherheitsprofil war mit dem bei Erwachsenen vergleichbar. Insgesamt 107 Jugendliche (12 bis 17 Jahre) mit Asthma wurden in die 52-wöchige QUEST-Studie eingeschlossen. Das beobachtete Sicherheitsprofil war mit dem bei Erwachsenen vergleichbar. Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

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4.9 Überdosierung Es gibt keine besondere Behandlung bei einer Überdosierung mit Dupilumab. Im Falle einer Überdosierung ist der Patient auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen zu überwachen und sofern diese auftreten, ist eine entsprechende symptomatische Behandlung umgehend einzuleiten. 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Dermatika, Mittel zur Behandlung der Dermatitis, exkl. Kortikosteroide, ATC-Code: D11AH05. Wirkmechanismus Dupilumab ist ein rekombinanter, humaner, monoklonaler IgG4-Antikörper, der die Signalwege von Interleukin-4 und Interleukin-13 hemmt. Den IL-4-Signalweg hemmt Dupilumab über den Typ-I-Rezeptor (IL-4Rα/γc) und sowohl den IL-4- als auch den IL-13-Signalweg über den Typ-II-Rezeptor (IL-4Rα/IL-13Rα). IL-4 und IL-13 sind wichtige Treiber von humanen Erkrankungen, denen eine Typ-2-Inflammation zugrunde liegt, wie atopische Dermatitis und Asthma. Durch Hemmung des IL-4-/IL-13-Signalwegs mit Dupilumab bei diesen Patienten kommt es zu einer Verringerung vieler Mediatoren der Typ-2-Inflammation. Pharmakodynamische Wirkungen In klinischen Studien zu atopischer Dermatitis war die Behandlung mit Dupilumab mit einer Senkung der Konzentration von Typ-2-Immunitätsbiomarkern wie TARC/CCL17 (thymus- und aktivierungsreguliertes Chemokin), des Gesamt-IgE im Serum sowie des allergenspezifischen IgE im Serum gegenüber den Ausgangswerten (Baseline) assoziiert. Eine Abnahme der Laktatdehydrogenase (LDH), ein mit der Krankheitsaktivität und dem Schweregrad der atopischen Dermatitis assoziierter Biomarker, wurde in der Behandlung mit Dupilumab beobachtet. In klinischen Studien an Asthmapatienten kam es unter der Behandlung mit Dupilumab im Vergleich zu Placebo zu einer deutlichen Verringerung der FeNO-Werte und der Konzentrationen an Eotaxin-3, Gesamt-IgE, allergenspezifischem IgE, TARC und Periostin im Blutkreislauf. Diese Verringerungen von Biomarkern der Typ-2-Inflammation waren für die Behandlungsschemata mit 200 mg Q2W und 300 mg Q2W vergleichbar. Diese Marker waren nach 2-wöchiger Behandlung fast maximal supprimiert, mit Ausnahme von IgE, das eine langsamere Abnahme zeigte. Diese Wirkungen hielten über die gesamte Behandlungsdauer an.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit bei atopischer Dermatitis Jugendliche mit atopischer Dermatitis

Die Wirksamkeit und Sicherheit einer Monotherapie mit Dupilumab bei Jugendlichen wurden in einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie (AD-1526) an 251 jugendlichen Patienten von 12 bis 17 Jahre mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis (AD) beurteilt. Diese wurde definiert als ein Wert ≥ 3 gemäß IGA (Investigator’s Global Assessment) bei der Gesamtbeurteilung der AD-Läsionen auf einer Schweregrad-Skala von 0 bis 4, ein Wert ≥ 16 gemäß EASI (Eczema Area and Severity Index) auf einer Skala von 0 bis 72 und eine betroffene Körperoberfläche (Body Surface Area, BSA) ≥ 10 %. Patienten, die für die Studie geeignet waren und in diese eingeschlossen wurden, hatten zuvor nur unzureichend auf eine topische Medikation angesprochen.

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Die Patienten erhielten 1) eine Anfangsdosis von 400 mg Dupilumab (zwei Injektionen zu je 200 mg) an Tag 1, gefolgt von 200 mg einmal alle zwei Wochen (Q2W), bei einem Ausgangsgewicht von < 60 kg oder eine Anfangsdosis von 600 mg Dupilumab (zwei Injektionen zu je 300 mg) an Tag 1, gefolgt von 300 mg Q2W, bei einem Ausgangsgewicht von ≥ 60 kg, 2) eine Anfangsdosis von 600 mg Dupilumab (zwei Injektionen zu je 300 mg) an Tag 1, gefolgt von 300 mg alle 4 Wochen (Q4W), unabhängig vom Ausgangsgewicht oder 3) ein entsprechendes Placebo. Dupilumab wurde als subkutane (s. c.) Injektion verabreicht. Um als unerträglich empfundene Symptome der atopischen Dermatitis zu lindern, konnten die Patienten nach Ermessen des Prüfarztes eine Rescue-Therapie erhalten. Patienten, die eine Rescue-Therapie erhielten, wurden als Non-Responder eingestuft.

In dieser Studie betrug das mittlere Alter 14,5 Jahre, das mediane Körpergewicht 59,4 kg, 41,0 % der Patienten waren weiblich, 62,5 % Weiße, 15,1 % Asiaten und 12,0 % Schwarze. Zu Studienbeginn hatten 46,2 % der Patienten einen Baseline-IGA-Wert von 3 (mittelschwere AD), 53,8 % einen Baseline- IGA-Wert von 4 (schwere AD), die mittlere BSA-Beteiligung betrug 56,5 % und 42,4 % der Patienten hatten in der Vergangenheit systemische Immunsuppressiva erhalten. Zu Baseline betrug der mittlere EASI-Wert 35,5, der wöchentliche Durchschnittswert gemäß Pruritus NRS (Numeral Rating Scale) 7,6, der mittlere SCORAD(SCORing Atopic Dermatitis)-Wert 70,3, der mittlere POEM(Patient Oriented Eczema Measure)-Wert 21,0 und der mittlere CDLQI(Children Dermatology Life Quality Index)-Wert 13,6. Insgesamt lag bei 92,0 % der Patienten mindestens eine allergische Begleiterkrankung vor; 65,6 % hatten allergische Rhinitis, 53,6 % Asthma und 60,8 % Nahrungsmittelallergien. Der koprimäre Endpunkt war der Anteil der Patienten mit IGA 0 oder 1 („erscheinungsfrei“ oder „fast erscheinungsfrei“) mit einer Verbesserung um 2 Punkte und der Anteil der Patienten mit EASI-75 (EASI-Verbesserung um mindestens 75 %) zwischen Baseline und Woche 16. Die weiteren beurteilten Zielkriterien umfassten den Anteil der Patienten mit EASI-50 bzw. EASI-90 (EASI-Verbesserung von mindestens 50 % bzw. 90 % gegenüber Baseline), die Verringerung des Juckreizes gemäß Peak Pruritus NRS und die prozentuale Veränderung auf der SCORAD-Skala zwischen Baseline und Woche 16. Zusätzliche sekundäre Endpunkte beinhalteten die mittlere Veränderung des POEM- und CDLQI-Scores zwischen Baseline und Woche 16.

Klinisches Ansprechen Die Wirksamkeitsergebnisse aus Woche 16 der Studie für atopische Dermatitis bei Jugendlichen sind in Tabelle 4 angegeben.

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Tabelle 4: Wirksamkeitsergebnisse der Dupilumab-Therapie aus Woche 16 der Studie für atopische Dermatitis bei Jugendlichen (FAS)

AD-1526 (FAS)a

Placebo

Dupilumab 200 mg (< 60 kg) und

300 mg (≥ 60 kg) Q2W

Randomisierte Patienten 85a 82a

IGA 0 oder 1b, % Responderc 2,4 % 24,4 % EASI-50, % Responderc 12,9 % 61,0 %

EASI-75, % Responderc 8,2 % 41,5 % EASI-90, % Responderc 2,4 % 23,2 % EASI, mittlere LS-Veränderung in % gegenüber Baseline (+/-SE)

-23,6 % (5,49)

-65,9 % (3,99)

SCORAD, mittlere LS-Veränderung in % gegenüber Baseline (+/-SE)

-17,6 % (3,76)

-51,6 % (3,23)

Pruritus NRS, mittlere LS-Veränderung in % gegenüber Baseline (+/-SE)

-19,0 % (4,09)

-47,9 % (3,43)

Pruritus NRS (≥ 4 Punkte Verbesserung), % respondersc

4,8 % 36,6 %

BSA mittlere LS-Veränderung in % gegenüber Baseline (+/-SE)

-11,7 % (2,72)

-30,1 % (2,34)

CDLQI, mittlere LS-Veränderung gegenüber Baseline (+/-SE)

-5,1 (0,62)

-8,5 (0,50)

CDLQI (≥ 6 Punkte Verbesserung), % Responder

19,7 % 60,6 %

POEM, mittlere LS-Veränderung gegenüber Baseline (+/-SE)

-3,8 (0,96)

-10,1 (0,76)

POEM (≥ 6 Punkte Verbesserung), % Responder

9,5 % 63,4 %

a Der FAS (Full Analysis Set [Gesamtanalyse-Datensatz]) umfasst alle randomisierten Patienten. b Responder wurde definiert als ein Patient mit IGA 0 oder 1 („erscheinungsfrei“ oder „fast erscheinungsfrei“)

mit einer Verbesserung um ≥ 2 Punkte auf einer von 0 bis 4 reichenden IGA-Skala. c Patienten, die eine Rescue-Therapie erhielten oder bei denen Daten fehlten, wurden als Non-Responder

eingestuft (58,8 % im Placebo-Arm und 20,7 % im Dupilumab-Arm). Alle p-Werte < 0,0001 Ein größerer Anteil der in die Placebo-Gruppe randomisierten Patienten benötigte eine Rescue-Therapie (topische Kortikosteroide, systemische Kortikosteroide oder systemische nichtsteroidale Immunsuppressiva) im Vergleich zur Dupilumab-Gruppe (58,8 % bzw. 20,7 %). Im Vergleich zu Placebo erreichte ein signifikant höherer Anteil der in die Dupilumab-Gruppe randomisierten Patienten eine schnelle Verbesserung auf der Pruritus NRS (definiert als Verbesserung um ≥ 4 Punkte bereits in Woche 4; nominaler p-Wert < 0,001); im Laufe des Behandlungszeitraums stieg der Patientenanteil mit einem Ansprechen gemäß Pruritus NRS weiterhin an (siehe Abbildung 1). Die Verbesserung auf der Pruritus NRS trat im Zusammenhang mit einer Verbesserung der objektiven Anzeichen der atopischen Dermatitis auf.

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Abbildung 1: Anteil der Jugendlichen mit einer Verbesserung um ≥ 4 Punkte auf der Pruritus NRS in der AD-1526-Studiea (FAS)b

a In den Primäranalysen der Wirksamkeitsendpunkte wurden Patienten, die eine Rescue-Therapie erhielten oder bei denen Daten fehlten, als Non-Responder eingestuft. b Der FAS (Full Analysis Set [Gesamtanalyse-Datensatz]) umfasst alle randomisierten Patienten. Im Vergleich zu Placebo wurde in der Dupilumab-Gruppe in Woche 16 eine signifikante Verbesserung der subjektiv von Patienten angegebenen Symptome verzeichnet. Dies galt auch für die Auswirkungen der AD auf die Schlafqualität und die gesundheitsbezogene Lebensqualität gemäß den POEM-, SCORAD- und CDLQI-Werten. Die langfristige Wirksamkeit von Dupilumab bei Jugendlichen mit mittelschwerer bis schwerer AD, die an den vorherigen klinischen Studien mit Dupilumab teilgenommen hatten, wurde in einer unverblindeten Verlängerungsstudie (AD-1434) untersucht. Wirksamkeitsdaten aus dieser Studie weisen darauf hin, dass der in Woche 16 erzielte klinische Nutzen bis einschließlich Woche 52 anhielt. Erwachsene mit atopischer Dermatitis Für klinische Daten zu Erwachsenen mit atopischer Dermatitis siehe Fachinformation zu Dupilumab 300 mg. Klinische Wirksamkeit und Sicherheit bei Asthma Das Entwicklungsprogramm zu Asthma beinhaltete drei randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multizentrische Parallelgruppenstudien (DRI12544, QUEST und VENTURE) mit 24- bis 52-wöchiger Behandlungsdauer, in die insgesamt 2.888 Patienten (ab 12 Jahren) eingeschlossen wurden. Für die Aufnahme der Patienten war kein Mindestausgangswert für Eosinophile im Blut oder andere Biomarker der Typ-2-Inflammation (z. B. FeNO oder IgE) erforderlich. In den Behandlungsleitlinien für Asthma ist eine Typ-2-Inflammation definiert als eine Eosinophilie mit ≥ 150 Zellen/µl und/oder FeNO-Werte ≥ 20 ppb. In den Studien DRI12544 und QUEST umfassten die präspezifizierten Subgruppenanalysen Eosinophilen-(EOS-)Werte im Blut von ≥ 150 und ≥ 300 Zellen/µl sowie FeNO-Werte von ≥ 25 und ≥ 50 ppb. Bei DRI12544 handelte es sich um eine 24-wöchige Dosisfindungsstudie, in die 776 Patienten (ab 18 Jahren) eingeschlossen wurden. Dupilumab im Vergleich zu Placebo wurde bei erwachsenen Patienten mit mittelschwerem bis schwerem Asthma, die ein mittel- bis hochdosiertes inhalatives

Dupixent 200 mg oder 300 mg Q2W (n=82) Placebo (n=85)

Wochen

Ant

eil d

er P

atie

nten

(%

)

36,6 %

4,8 %

58

Kortikosteroid und ein langwirksames Beta-2-Sympathomimetikum anwendeten, beurteilt. Der primäre Endpunkt war die Veränderung des FEV1 (l) (Einsekundenkapazität, engl. Forced Expiratory Volume in 1 Second) zwischen dem Ausgangswert (Baseline) und Woche 12. Die jährliche Rate schwerer Asthma-Exazerbationsereignisse während des 24-wöchigen placebokontrollierten Behandlungszeitraums wurde ebenfalls bestimmt. Die Auswertung der Ergebnisse erfolgte für die Gesamtpopulation (nicht durch einen Mindestausgangswert für Eosinophile oder andere Biomarker der Typ-2-Inflammation eingeschränkt) und Subgruppen, die auf dem Eosinophilen-Ausgangswert im Blut beruhten. Bei QUEST handelte es sich um eine 52-wöchige konfirmatorische Studie, in die 1.902 Patienten (ab 12 Jahren) eingeschlossen wurden. Dupilumab im Vergleich zu Placebo wurde bei 107 jugendlichen und 1.795 erwachsenen Patienten mit persistierendem Asthma, die ein mittel- bis hochdosiertes inhalatives Kortikosteroid (ICS) und ein zweites Arzneimittel zur Erhaltungstherapie anwendeten, beurteilt. Patienten, die ein drittes Arzneimittel zur Erhaltungstherapie benötigten, durften an dieser Studie teilnehmen. Nach der Randomisierung erhielten die Patienten entweder 200 mg (n = 631) oder 300 mg (n = 633) Dupilumab jede zweite Woche (oder das entsprechende Placebo für entweder 200 mg (n = 317) oder 300 mg (n = 321) jede zweite Woche) nach einer Anfangsdosis von 400 mg bzw. 600 mg bzw. Placebo. Die primären Endpunkte waren die jährliche Rate schwerer Exazerbationsereignisse während des 52-wöchigen placebokontrollierten Zeitraums und die Veränderung des FEV1 vor Anwendung eines Bronchodilatators zwischen der Baseline und Woche 12 in der Gesamtpopulation (nicht durch einen Mindestausgangswert für Eosinophile oder andere Biomarker der Typ-2-Inflammation eingeschränkt) und Subgruppen, die auf dem Eosinophilen-Ausgangswert im Blut sowie FeNO beruhten. Bei VENTURE handelte es sich um eine 24-wöchige Studie zur Reduktion von oralen Kortikosteroiden (OCS) bei 210 Asthmapatienten ohne Einschränkung in den Ausgangswerten der Typ-2-Biomarkerlevel, die täglich orale Kortikosteroide zusätzlich zur regelmäßigen Anwendung hochdosierter inhalativer Kortikosteroide plus ein weiteres Arzneimittel zur Erhaltungstherapie benötigten. Nach Optimierung der OCS-Dosis während des Screeningzeitraums erhielten die Patienten 300 mg Dupilumab (n = 103) oder Placebo (n = 107) einmal alle zwei Wochen über 24 Wochen, nach einer Anfangsdosis von 600 mg oder Placebo. Während der Studie erhielten die Patienten weiter ihre bestehende Asthmamedikation, die OCS-Dosis wurde jedoch während der OCS-Reduktionsphase (Woche 4–20) alle 4 Wochen verringert, solange die Asthmakontrolle aufrechterhalten werden konnte. Der primäre Endpunkt war die prozentuale Verringerung der oralen Kortikosteroiddosis, beurteilt in der Gesamtpopulation, beruhend auf einem Vergleich der oralen Kortikosteroiddosis in den Wochen 20 bis 24, bei der die Asthmakontrolle aufrechterhalten wurde, mit der zuvor (bei Studienbeginn) optimierten Dosis oraler Kortikosteroide. Die demografischen Angaben und Baseline-Charakteristika für diese 3 Studien sind in nachfolgender Tabelle 5 dargestellt.

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Tabelle 5: Demografische Angaben und Baseline-Charakteristika in den Asthma-Studien

Parameter DRI12544 (n = 776)

QUEST (n = 1.902)

VENTURE (n = 210)

Mittleres Alter in Jahren (SD) 48,6 (13,0) 47,9 (15,3) 51,3 (12,6)

% Weiblich 63,1 62,9 60,5

% Weiß 78,2 82,9 93,8

Dauer des Asthmas (Jahre), Mittelwert ± SD 22,03 (15,42) 20,94 (15,36) 19,95 (13,90)

Nie geraucht (%) 77,4 80,7 80,5

Mittlere Anzahl der Exazerbationen im vorherigen Jahr ± SD

2,17 (2,14) 2,09 (2,15) 2,09 (2,16)

Anwendung hochdosierter ICS (%)a 49,5 51,5 88,6

FEV1 (l) vor Verabreichung bei der Baseline ± SD

1,84 (0,54) 1,78 (0,60) 1,58 (0,57)

Mittlerer Prozentsatz der vorhergesagten FEV1 bei der Baseline (%) (± SD)

60,77 (10,72) 58,43 (13,52) 52,18 (15,18)

% Reversibilität (± SD) 26,85 (15,43) 26,29 (21,73) 19,47 (23,25)

Mittlerer ACQ-5-Score (± SD) 2,74 (0,81) 2,76 (0,77) 2,50 (1,16)

Mittlerer AQLQ-Score (± SD) 4,02 (1,09) 4,29 (1,05) 4,35 (1,17)

Atopische Krankheiten in der Anamnese % Insgesamt (AD %, NP %, AR %)

72,9 (8,0, 10,6, 61,7)

77,7 (10,3, 12,7, 68,6)

72,4 (7,6, 21,0, 55,7)

Mittelwert FeNO in ppb (± SD) 39,10 (35,09) 34,97 (32,85) 37,61 (31,38)

% Patienten mit FeNO ppb

25

≥ 50

49,9

21,6

49,6

20,5

54,3

25,2

Mittelwert Gesamt-IgE, I.E./ml (± SD) 435,05 (753,88) 432,40 (746,66) 430,58 (775,96)

Mittlere Eosinophilenzahl bei der Baseline (± SD) in Zellen/µl

350 (430) 360 (370) 350 (310)

% Patienten mit EOS

150 Zellen/µl

300 Zellen/µl

77,8

41,9

71,4

43,7

71,4

42,4

ICS = inhalatives Kortikosteroid; FEV1 = Einsekundenkapazität; ACQ-5 = Fragebogen zur Asthmakontrolle (Asthma Control Questionnaire-5); AQLQ = Fragebogen zur Lebensqualität bei Asthma (Asthma Quality of Life Questionnaire); AD = atopische Dermatitis; NP = Nasenpolypen; AR = allergische Rhinitis; FeNO = fraktioniertes exhaliertes Stickstoffmonoxid; EOS = Eosinophilenzahl im Blut a Die Population, die in Studien zur Therapie von Asthma mit Dupilumab behandelt wurde, umfasste Patienten mit mittleren und hochdosierten ICS. Die mittlere ICS-Dosis war definiert als gleichwertig zu 500 µg Fluticason oder Äquivalent pro Tag.

60

Exazerbationen In der Gesamtpopulation der Studien DRI12544 und QUEST kam es bei den Teilnehmern, die entweder 200 mg oder 300 mg Dupilumab alle zwei Wochen erhielten, zu einem signifikanten Rückgang der Rate schwerer Asthmaexazerbationen im Vergleich zu Placebo. Es gab stärkere Verringerungen von Exazerbationen bei Teilnehmern mit höheren Ausgangswerten von Biomarkern der Typ-2-Inflammation, wie Eosinophilenzahl im Blut oder FeNO (Tabelle 6 und Tabelle 7). Tabelle 6: Rate schwerer Exazerbationen in den Studien DRI12544 und QUEST (Eosinophilen-Ausgangswert im Blut ≥ 150 und ≥ 300 Zellen/µl)

Behandlung EOS-Ausgangswert im Blut ≥ 150 Zellen/µl ≥ 300 Zellen/µl

Exazerbationen pro Jahr Prozentuale Reduktion

Exazerbationen pro Jahr Prozentuale

Reduktion

n Rate (95 %-KI)


n Rate (95 %-KI)


Alle schweren Exazerbationen DRI12544-Studie Dupilumab 200 mg Q2W

120 0,29 (0,16, 0,53)

0,28a (0,14, 0,55)

72 % 65 0,30 (0,13, 0,68)

0,29c (0,11, 0,76)

71 %


129 0,28 (0,16, 0,50)

0,27b (0,14, 0,52)

73 % 64 0,20 (0,08, 0,52)

0,19d (0,07, 0,56)

81 %

Placebo

127 1,05 (0,69, 1,60)

68 1.04 (0.57, 1.90)

QUEST-Studie


437 0,45 (0,37, 0,54)

0,44e (0,34, 0,58)

56 % 264 0,37 (0,29, 0,48)

0,34e (0,24, 0,48)

66 %

Placebo

232 1,01 (0,81, 1,25)

148 1,08 (0,85, 1,38)


452 0,43 (0,36, 0,53)

0,40e (0,31, 0,53)

60 % 277 0,40 (0,32, 0,51)

0,33e (0,23, 0,45)

67 %

Placebo

237 1,08 (0,88, 1,33)

142 1,24 (0,97, 1,57)

a p-Wert = 0,0003, bp-Wert = 0,0001, cp-Wert = 0,0116, dp-Wert = 0,0024, ep-Wert < 0,0001 Tabelle 7: Rate schwerer Exazerbationen in der QUEST-Studie anhand von Subgruppen, die durch den FeNO-Ausgangswert definiert sind Behandlung Exazerbationen pro Jahr Prozentuale Reduktion

n Rate (95 %-KI)



299 0,35 (0,27, 0,45)

0,35 (0,25, 0,50)a

65 %

Placebo

162 1,00 (0,78, 1,30)


310 0,43 (0,35, 0,54)

0,39 (0,28, 0,54)a

61 %

Placebo

172 1,12 (0,88, 1,43)


119 0,33 (0,22, 0,48)

0,31 (0,18, 0,52)a

69 %

61

Placebo

71 1,057 (0,72, 1,55)


124 0,39 (0,27, 0,558)

0,31 (0,19, 0,49)a

69 %

Placebo

75 1,27 (0,90, 1,80)

ap-value < 0,0001 In der gepoolten Analyse von DRI12544 und QUEST war die Rate schwerer Exazerbationen, die zu Krankenhauseinweisungen und/oder Besuchen in der Notaufnahme führten, unter der Behandlung mit Dupilumab 200 mg oder 300 mg alle zwei Wochen um 25,5 % bzw. 46,9 % vermindert. Lungenfunktion Klinisch signifikante Zunahmen des FEV1 vor Anwendung eines Bronchodilatators wurden in Woche 12 der Studien DRI12544 und QUEST beobachtet. Es gab größere Verbesserungen des FEV1 bei Teilnehmern mit höheren Ausgangswerten von Biomarkern der Typ-2-Inflammation, wie Eosinophilenzahl im Blut oder FeNO (Tabelle 8 und Tabelle 9). Signifikante Verbesserungen des FEV1 wurden bereits in Woche 2 nach der ersten Gabe von Dupilumab für beide Dosisstärken (200 mg und 300 mg) beobachtet und hielten bis Woche 24 (DRI12544) bzw. Woche 52 (QUEST) an (siehe Abbildung 2). Abbildung 2: Mittlere Veränderung des FEV1 (l) vor Anwendung eines Bronchodilatators gegenüber der Baseline im Zeitverlauf (Eosinophilen-Ausgangswert ≥ 150 und ≥ 300 Zellen/µl und FeNO ≥ 25 ppb) in der QUEST-Studie

QUEST: FeNO ≥ 25 ppb

62

Tabelle 8: Mittlere Veränderung des FEV1 vor Anwendung eines Bronchodilatators gegenüber der Baseline in Woche 12 in den Studien DRI12544 und QUEST (Eosinophilen-Ausgangswert im Blut ≥ 150 und ≥ 300 Zellen/µl) Behandlung


≥ 150 Zellen/µl ≥ 300 Zellen/µl n Mittlere

LS-Verän-

derung

gegenüber

der Base-

line

l (%)

Mittlerer LS-

Unterschied vs.

Placebo (95 %-

KI)

n Mittlere LS-

Veränderung

gegenüber der

Baseline

l (%)

Mittlerer LS-

Unterschied vs.

Placebo

(95 %-KI)

DRI12544-Studie Dupilumab 200 mg Q2W

120 0,32 (18,25) 0,23a

(0,13, 0,33) 65 0,43 (25,9) 0,26c

(0,11, 0,40) Dupilumab 300 mg Q2W

129 0,26 (17,1) 0,18b

(0,08, 0,27) 64 0,39 (25,8)

0,21d

(0,06, 0,36)

Placebo 127 0,09 (4,36) 68 0,18 (10,2) QUEST-Studie


437 0,36 (23,6) 0,17e

(0,11, 0,23)

264 0,43 (29,0)

0,21e

(0,13, 0,29)

Placebo 232 0,18 (12,4) 148 0,21 (15,6) Dupilumab 300 mg Q2W

452 0,37 (25,3) 0,15e (0,09, 0,21)

277 0,47 (32,5)

0,24e (0,16, 0,32)

Placebo 237 0,22 (14,2) 142 0,22 (14,4) ap-Wert < 0,0001, bp-Wert = 0,0004, cp-Wert = 0,0008, dp-Wert = 0,0063, ep-Wert < 0,0001 Tabelle 9: Mittlere Veränderung des FEV1 vor Anwendung eines Bronchodilatators gegenüber der Baseline in Woche 12 und Woche 52 der QUEST-Studie nach Subgruppen anhand des FeNO-Ausgangswerts Behandlung In Woche 12 In Woche 52

n Mittlere LS-Veränderung gegenüber der Baseline l (%)


Mittlere LS-Veränderung gegenüber der Baseline l (%)



288 0,44 (29,0 %) 0,23 (0,15, 0,31)a 0,49 (31,6 %) 0,30 (0,22, 0,39)a


295 0,45 (29,8 %) 0,24 (0,16, 0,31)a 0,45 (30,5 %) 0,23 (0,15, 0,31)a

Placebo 167 0,21 (13,7 %) 0,22 (13,6 %)

FeNO ≥ 50 ppb


114 0,53 (33,5 %) 0,30 (0,17, 0,44)a 0,59 (36,4 %) 0,38 (0,24, 0,53)a

63


113 0,59 (37,6 %) 0,39 (0,26, 0,52)a 0,55 (35,8 %) 0,30 (0,16, 0,44)a

Placebo 73 0,19 (13,0 %) 0,25 (13,6 %) ap-Wert < 0,0001 Ergebnisse zur Lebensqualität/Patienten-berichtete Endpunkte bei Asthma Präspezifizierte sekundäre Endpunkte bezüglich ACQ-5-(Fragebogen zur Asthmakontrolle, Asthma Control Questionnaire-5) und AQLQ(S)-(Fragebogen zur Lebensqualität bei Asthma (Asthma Quality of Life Questionnaire (standardised))Responderraten wurden nach 24 Wochen (DRI12544 und VENTURE) bzw. nach 52 Wochen (QUEST) analysiert. Die Responderrate war definiert als eine Verbesserung des Wertes um mindestens 0,5 Punkte (Skalenbereich 0–6 für ACQ-5 und 1–7 für AQLQ(S)). Verbesserungen bezüglich ACQ-5 und AQLQ(S) wurden bereits in Woche 2 beobachtet und hielten über 24 Wochen (DRI12544-Studie) bzw. 52 Wochen (QUEST-Studie) an. Ähnliche Ergebnisse wurden in der VENTURE-Studie festgestellt. Die Ergebnisse der Responderrate bez. ACQ-5 und AQLQ(S) bei Patienten mit erhöhten Baseline-Biomarkern der Typ-2-Inflammation in Woche 52 der QUEST-Studie sind in Tabelle 10 dargestellt: Tabelle 10: ACQ-5- und AQLQ(S)-Responderraten in Woche 52 der QUEST-Studie

PRO (Patient Related Outcome)

Behandlung EOS ≥ 150 cells/ µl

EOS ≥ 300 cells/ µl

FeNO ≥ 25 ppb

n Responder

-rate (%) n Responder-

rate (%) n Responder-

rate (%) ACQ-5 Dupilumab

200 mg Q2W 395 72,9 239 74,5 262 74,4


408 70,1 248 71,0 277 75,8

Placebo 217 64,5 129 64,3 159 64,2 AQLQ(S) Dupilumab

200 mg Q2W 395 66,6 239 71,1 262 67,6


408 62,0 248 64,5 277 65,3

Placebo 217 53,9 129 55,0 159 58,5 Studie zur Reduktion oraler Kortikosteroide (VENTURE) In der VENTURE-Studie wurde die Wirkung von Dupilumab in Bezug auf die Reduktion der Anwendung oraler Kortikosteroide für die Erhaltungstherapie untersucht. Die Baseline-Charakteristika werden in Tabelle 5 dargestellt. Alle Patienten wurden mindestens 6 Monate vor Studienbeginn mit oralen Kortikoiden behandelt. Bei der Baseline lag die im Mittel angewendete Dosis oraler Kortikosteroide bei 11,75 mg in der Placebo-Gruppe und 10,75 mg in der Gruppe, die Dupilumab erhielt. In dieser 24-wöchigen Studie traten bei Patienten, die mit Dupilumab behandelt wurden, 59 % weniger Asthmaexazerbationen (definiert als vorübergehende Erhöhung der Dosis oraler Kortikosteroide über mindestens 3 Tage) auf als bei Patienten, die Placebo erhielten (annualisierte Rate 0,65 und 1,60 für die Dupilumab- bzw. Placebo-Gruppe; Ratenverhältnis 0,41 [95 %-KI 0,26, 0,63]), und die Verbesserung des FEV1 vor Anwendung eines Bronchodilatators zwischen der Baseline und Woche 24 war bei Patienten, die Dupilumab erhielten, größer als unter Placebo (mittlere LS-Veränderung für Dupilumab versus Placebo von 0,22 l [95 %-KI: 0,09 bis 0,34 l]). Auswirkungen auf die Lungenfunktion, die Anwendung oraler Steroide und die Verringerung von Exazerbationen fielen, unabhängig von den Ausgangswerten von Biomarkern der Typ-2-Inflammation (z. B. Eosinophilen im Blut, FeNO), ähnlich aus. Die Fragebögen ACQ-5 und AQLQ(S) wurden in der VENTURE-Studie

64

ebenfalls beurteilt und ergaben ähnliche Verbesserungen, wie sie in der QUEST-Studie festgestellt wurden. Die Ergebnisse der VENTURE-Studie anhand von Baseline-Biomarkern werden in Tabelle 11 dargestellt. Tabelle 11: Wirkung von Dupilumab auf die Reduktion der OCS-Dosis, VENTURE (Eosinophilen-Ausgangswert im Blut ≥ 150 Zellen/µl und ≥ 300 Zellen/µl sowie FeNO ≥ 25 ppb)

EOS-Ausgangswert im

Blut

≥ 150 Zellen/µl


≥ 300 Zellen/µl

FeNO ≥ 25 ppb

Dupilumab

300 mg Q2W

n = 81

Placebo

n = 69

Dupilumab

300 mg Q2W

n = 48

Placebo

n = 41

Dupilumab

300 mg Q2W

n = 57

Placebo

n = 57

Primärer Endpunkt (Woche 24)

Prozentuale Reduktion der OCS gegenüber dem Ausgangswert

Mittlere prozentuale

Gesamtreduktion gegenüber dem

Ausgangswert (%)

Unterschied (% [95 %-KI])

(Dupilumab vs. Placebo)

75,91

29,39b

(15,67,

43,12)

46,51 79,54

36,83b

(18,94, 54,71)

42,71 77,46

34,53b

(19,08, 49,97)

42,93

Mediane prozentuale Reduktion

der täglichen OCS-Dosis


100 50 100 50 100 50

Prozentuale Reduktion


100 %

≥ 90 %

≥ 75 %

≥ 50 %

> 0 %

Keine Reduktion oder jegliche

Erhöhung der OCS-Dosis oder

Studienabbruch

54,3

58,0

72,8

82,7

87,7

12,3

33,3

34,8

44,9

55,1

66,7

33,3

60,4

66,7

77,1

85,4

85,4

14,6

31,7

34,1

41,5

53,7

63,4

36,6

52,6

54,4

73,7

86,0

89,5

10,5

28,1

29,8

36,8

50,9

66,7

33,3

Sekundärer Endpunkt (Woche 24)a

Anteil der Patienten, die eine

Reduktion der OCS-Dosis auf

< 5 mg/Tag erreichen

77 44 84 40 79 34

Odds Ratio (95 %-KI) 4,29c

(2,04, 9,04)

8,04d

(2,71, 23,82)

7,21b

(2,69, 19,28)

aModellschätzungen mittels logistischer Regression bp-Wert < 0,0001 cp-Wert = 0,0001 dp-Wert = 0,0002 Kinder und Jugendliche Insgesamt 107 Jugendliche im Alter von 12 bis 17 Jahre mit mittelschwerem bis schwerem Asthma wurden in die QUEST-Studie eingeschlossen und erhielten alle zwei Wochen entweder 200 mg (n = 21) oder 300 mg (n = 18) Dupilumab (oder entsprechendes Placebo für entweder 200 mg [n = 34] oder 300 mg [n = 34]). Eine Wirksamkeit hinsichtlich schwerer Asthmaexazerbationen und Lungenfunktion wurde sowohl bei Jugendlichen als auch bei Erwachsenen beobachtet. Für beide Dosierungen (200 mg und 300 mg alle 2 Wochen) wurden signifikante Verbesserungen des FEV1 (mittlere LS-Veränderung gegenüber der Baseline in Woche 12) beobachtet (0,36 l bzw. 0,27 l). Für

65

die Dosis von 200 mg alle 2 Wochen war die Reduktion der Rate von schweren Exazerbationen bei den Patienten mit der bei Erwachsenen vergleichbar. Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen (< 12 Jahren) mit schwerem Asthma sind nicht erwiesen. Im Allgemeinen war das Nebenwirkungsprofil bei Jugendlichen mit dem von Erwachsenen vergleichbar. Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Dupilumab bei atopischer Dermatitis und Asthma eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bez. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen). 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Die Pharmakokinetik von Dupilumab ist bei Patienten mit atopischer Dermatitis und Asthma vergleichbar. Resorption Nach einer subkutan (s. c.) verabreichten Dupilumab-Einzeldosis von 75–600 mg betrug die mediane Dauer bis zur maximalen Serumkonzentration (tmax) 3–7 Tage. Basierend auf einer populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse (PK-Analyse) ist die absolute Bioverfügbarkeit von Dupilumab bei Patienten mit atopischer Dermatitis und Asthma vergleichbar und liegt nach einer s. c. Dosis im Bereich von 61 % bis 64 %. Nach der Anwendung einer Anfangsdosis von 600 mg und einer Dosis von 300 mg alle zwei Wochen wurden die Steady-State-Konzentrationen bis Woche 16 erreicht. In den klinischen Studien reichten bei Patienten, denen alle zwei Wochen eine Dosis von 300 mg bzw. 200 mg verabreicht wurde, die mittleren (± SD) minimalen Serumkonzentrationen im Steady State von 60,3 ± 35,1 µg/ml bis 79,9 ± 41,4 µg/ml bzw. von 29,2 ± 18,7 bis 36,5 ± 22,2 µg/ml. Verteilung Basierend auf der populationsbezogenen PK-Analyse wurde das Verteilungsvolumen von Dupilumab auf etwa 4,6 l geschätzt. Dies weist darauf hin, dass die Verteilung von Dupilumab primär über das Gefäßsystem erfolgt. Biotransformation Es wurden keine spezifischen Metabolismus-Studien durchgeführt, da Dupilumab ein Protein ist. Es wird erwartet, dass Dupilumab zu kleinen Peptiden und einzelnen Aminosäuren abgebaut wird. Elimination Die Elimination von Dupilumab wird über parallele lineare und nichtlineare Wege vermittelt. Bei höheren Konzentrationen erfolgt die Elimination primär über eine nicht sättigbare Proteolyse, während bei geringeren Konzentrationen die nichtlineare sättigbare zielvermittelte IL-4R-α-Elimination überwiegt. Gemäß den Schätzungen der populationsbezogenen PK-Analyse betrug die mittlere Dauer der Abnahme der Dupilumab-Konzentration bis unter die untere Nachweisgrenze ab der letzten Steady-State-Dosis 9 Wochen für das Behandlungsschema mit 200 mg Q2W, 10–11 Wochen für das Behandlungsschema mit 300 mg Q2W und 13 Wochen für das Behandlungsschema mit 300 mg QW.

66

Linearität/Nichtlinearität Es wurde gezeigt, dass sich die Dupilumab-Exposition, die mittels der AUC (Area Under the concentration-time Curve [Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve]) gemessen wurde, nach s. c. Einzeldosen von 75–600 mg aufgrund der nichtlinearen Clearance mit steigender Dosis überproportional erhöht. Besondere Patientengruppen Geschlecht Im Rahmen der populationsbezogenen PK-Analyse wurden keine klinisch bedeutenden Auswirkungen des Geschlechts auf die systemische Exposition von Dupilumab festgestellt. Ältere Patienten Von den 1.472 Patienten mit einer atopischen Dermatitis, die Dupilumab in einer Phase-II-Dosisfindungsstudie oder in placebokontrollierten Phase-III-Studien erhielten, waren insgesamt 67 Patienten mindestens 65 Jahre alt. Obwohl keine Unterschiede hinsichtlich Sicherheit und Wirksamkeit zwischen älteren und jüngeren erwachsenen Patienten mit atopischer Dermatitis beobachtet wurden, ist die Anzahl der Patienten im Alter von 65 Jahren und älter nicht ausreichend, um zu bestimmen, ob sich das Ansprechen im Vergleich zu jüngeren Patienten unterscheidet. Im Rahmen der populationsbezogenen PK-Analyse wurden keine klinisch bedeutenden Auswirkungen des Alters auf die systemische Exposition von Dupilumab festgestellt. Allerdings umfasste diese Analyse nur 61 Patienten ab 65 Jahren. Von den 1.977 Asthmapatienten, die Dupilumab erhielten, waren insgesamt 240 Patienten mindestens 65 Jahre alt und 39 Patienten mindestens 75 Jahre alt. Die Wirksamkeit und Sicherheit in dieser Altersgruppe waren ähnlich wie in der Gesamtstudienpopulation. Ethnische Herkunft Im Rahmen der populationsbezogenen PK-Analyse wurden keine klinisch bedeutenden Auswirkungen der ethnischen Herkunft auf die systemische Exposition von Dupilumab festgestellt. Leberfunktionsstörung Es wird nicht erwartet, dass Dupilumab als monoklonaler Antikörper eine signifikante hepatische Elimination durchläuft. Es wurden keine klinischen Studien dazu durchgeführt, inwieweit sich eine Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Dupilumab auswirkt. Nierenfunktionsstörung Es wird nicht erwartet, dass Dupilumab als monoklonaler Antikörper eine signifikante renale Elimination durchläuft. Es wurden keine klinischen Studien dazu durchgeführt, inwieweit sich eine Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Dupilumab auswirkt. Die populationsbezogene PK-Analyse ergab keinen Fall von leichter oder mäßiger Nierenfunktionsstörung, die einen klinisch bedeutenden Einfluss auf die systemische Exposition von Dupilumab aufwies. Es liegen nur sehr begrenzte Daten für Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung vor. Körpergewicht Die minimalen Konzentrationen von Dupilumab waren bei Patienten mit einem höheren Körpergewicht niedriger. Dabei wurde keine bedeutende Auswirkung auf die Wirksamkeit von Dupilumab festgestellt. Kinder und Jugendliche Die Pharmakokinetik von Dupilumab bei Kindern und Jugendlichen (< 12 Jahren) mit atopischer Dermatitis wurde nicht untersucht.

67

Bei Jugendlichen von 12 bis 17 Jahre mit atopischer Dermatitis, die alle zwei Wochen (Q2W) 200 mg (< 60 kg) oder 300 mg (≥ 60 kg) erhielten, betrug die mittlere Steady-State-Minimalkonzentration (±SD) von Dupilumab 54,5 ± 27,0 µg/ml. Insgesamt 107 Jugendliche im Alter von 12 bis 17 Jahre mit Asthma wurden in die QUEST-Studie eingeschlossen. Die mittleren Steady-State-Minimalkonzentrationen (±SD) von Dupilumab betrugen 107 ± 51,6 µg/ml bzw. 46,7 ± 26,9 µg/ml für die Behandlungsschemata mit 300 mg bzw. 200 mg alle zwei Wochen. Nach einer Anpassung an das Körpergewicht wurde bei jugendlichen Patienten kein altersbedingter Unterschied bezüglich der Pharmakokinetik festgestellt. 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Basierend auf konventionellen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe (einschließlich der Endpunkte hinsichtlich der Sicherheitspharmakologie) und Reproduktions- und Entwicklungstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Das mutagene Potenzial von Dupilumab wurde noch nicht bewertet, es wird jedoch keine Veränderung der DNA oder Chromosomen durch monoklonale Antikörper erwartet. Es wurden keine Karzinogenitätsstudien mit Dupilumab durchgeführt. Sowohl die Bewertung der vorliegenden Nachweise der IL-4Rα-Inhibition als auch die tierexperimentellen Toxikologiedaten mit Surrogat-Antikörpern lieferten keine Hinweise auf ein erhöhtes Karzinogenitätspotenzial von Dupilumab. Während der Reproduktionstoxizitätsstudie, die an Affen durchgeführt wurde, wurde ein affenspezifischer IL-4Rα-Surrogat-Antikörper verwendet. Bei Dosierungen, die den IL-4Rα saturieren, wurden hierbei keine fetalen Fehlbildungen beobachtet. Eine erweiterte prä- und postnatale Entwicklungsstudie ergab keine Nebenwirkungen bei Muttertieren oder deren Jungen bis sechs Monate nach der Geburt. Fertilitätsstudien, die bei männlichen und weiblichen Mäusen unter Verwendung eines Surrogat-Antikörpers gegen IL-4Rα durchgeführt wurden, zeigten keine Beeinträchtigung der Fertilität (siehe Abschnitt 4.6). 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile Argininhydrochlorid Histidin Polysorbat 80 (E 433) Natriumacetat Essigsäure 99 % (E 260) Sucrose Wasser für Injektionszwecke 6.2 Inkompatibilitäten Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. 6.3 Dauer der Haltbarkeit 2 Jahre.

68

Wenn erforderlich, können die Fertigspritzen oder Fertigpens maximal 14 Tage lang bei einer Raumtemperatur von bis zu 25 °C gelagert werden. Nicht über 25 °C lagern. Wenn Sie den Umkarton dauerhaft aus dem Kühlschrank entnehmen müssen, notieren Sie das Datum der Entnahme in dem dafür vorgesehenen Bereich auf dem Umkarton. Sobald Dupixent aus dem Kühlschrank entnommen wurde, muss es innerhalb von 14 Tagen verwendet oder verworfen werden. 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung Im Kühlschrank lagern (2 °C–8 °C). Nicht einfrieren. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses Dupixent 200 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze 1,14 ml Lösung in einer silikonisierten Fertigspritze, bestehend aus klarem Typ-1-Glas mit automatischem Sicherheitssystem und mit einer festen 27G 12,7 mm (½-Zoll), dünnwandigen, aufgesetzten Edelstahlkanüle. Packungsgröße: 1 Fertigspritze 2 Fertigspritzen Bündelpackung mit 3 Fertigspritzen (3 Packungen mit je 1 Spritze) Bündelpackung mit 6 Fertigspritzen (3 Packungen mit je 2 Spritzen) Dupixent 200 mg Injektionslösung im Fertigpen 1,14 ml Lösung in einer silikonisierten Spritze, bestehend aus klarem Typ-1-Glas, in einem Fertigpen und mit einer festen 27G 12,7 mm (½-Zoll), dünnwandigen, aufgesetzten Edelstahlkanüle. Packungsgröße: 1 Fertigpen 2 Fertigpens 3 Fertigpens 6 Fertigpens Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht. 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur

Handhabung Die Hinweise zur Vorbereitung und Anwendung von Dupixent in einer Fertigspritze oder in einem Fertigpen sind in der Packungsbeilage enthalten. Die Lösung sollte klar bis leicht opaleszierend und farblos bis blassgelb sein. Die Lösung darf nicht verwendet werden, wenn sie trüb oder verfärbt ist oder sichtbare Partikel enthält. Nach der Entnahme der 200-mg-Fertigspritze oder des -Fertigpens aus dem Kühlschrank ist Dupixent erst nach 30 Minuten zu injizieren, wenn es Raumtemperatur (bis zu 25 °C) angenommen hat. Die Fertigspritze oder den Fertigpen weder Hitze noch direktem Sonnenlicht aussetzen und nicht schütteln. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen. Nach Gebrauch ist die Fertigspritze bzw. der Fertigpen in ein durchstichsicheres Behältnis

69

zu geben und entsprechend den nationalen Bestimmungen zu entsorgen. Das Behältnis nicht recyceln. Das Behältnis für Kinder unzugänglich aufbewahren. 7. INHABER DER ZULASSUNG sanofi-aventis groupe 54, rue La Boétie 75008 Paris Frankreich 8. ZULASSUNGSNUMMER(N) EU/1/17/1229/009 EU/1/17/1229/010 EU/1/17/1229/011 EU/1/17/1229/012 EU/1/17/1229/013 EU/1/17/1229/014 EU/1/17/1229/015 EU/1/17/1229/016 9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER

ZULASSUNG Datum der Erteilung der Zulassung: 26. September 2017 10. STAND DER INFORMATION Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.

70

ANHANG II

A. HERSTELLER DES WIRKSTOFFS/DER WIRKSTOFFE BIOLOGISCHEN URSPRUNGS UND HERSTELLER, DER (DIE) FÜR DIE CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH IST (SIND)

B. BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE

ABGABE UND DEN GEBRAUCH

C. SONSTIGE BEDINGUNGEN UND AUFLAGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN

D. BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE

SICHERE UND WIRKSAME ANWENDUNG DES ARZNEIMITTELS

71

A. HERSTELLER DES WIRKSTOFFS/DER WIRKSTOFFE BIOLOGISCHEN URSPRUNGS UND HERSTELLER, DER (DIE) FÜR DIE CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH IST (SIND)

Name und Anschrift des (der) Hersteller(s) des Wirkstoffs/der Wirkstoffe biologischen Ursprungs REGENERON PHARMACEUTICALS INC. 81 Columbia Turnpike RENSSELAER NEW YORK 12144 UNITED STATES Regeneron Ireland Designated Activity Company (DAC) Ballycummin Raheen Business Park Limerick Irland Genzyme Flanders BVBA Cipalstraat 8 B-2440 Geel Belgien Name und Anschrift des (der) Hersteller(s), der (die) für die Chargenfreigabe verantwortlich ist (sind) SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 1051 Boulevard Industriel, 76580 LE TRAIT, FRANCE Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Brüningstraße 50 Industriepark Hoechst 65926 FRANKFURT AM MAIN GERMANY In der Druckversion der Packungsbeilage des Arzneimittels müssen Name und Anschrift des Herstellers, der für die Freigabe der betreffenden Charge verantwortlich ist, angegeben werden. B. BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE ABGABE UND DEN

GEBRAUCH Arzneimittel auf eingeschränkte ärztliche Verschreibung (siehe Anhang I: Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels, Abschnitt 4.2). C. SONSTIGE BEDINGUNGEN UND AUFLAGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS

INVERKEHRBRINGEN Regelmäßig aktualisierte Unbedenklichkeitsberichte [Periodic Safety Update Reports

(PSURs)] Die Anforderungen an die Einreichung von PSURs für dieses Arzneimittel sind in der nach Artikel 107 c Absatz 7 der Richtlinie 2001/83/EG vorgesehenen und im europäischen Internetportal für Arzneimittel veröffentlichten Liste der in der Union festgelegten Stichtage (EURD-Liste) - und allen künftigen Aktualisierungen - festgelegt.

72

Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen (MAH) legt den ersten PSUR für dieses Arzneimittel innerhalb von 6 Monaten nach der Zulassung vor. D. BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE SICHERE UND

WIRKSAME ANWENDUNG DES ARZNEIMITTELS Risikomanagement-Plan (RMP)

Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen (MAH) führt die notwendigen, im vereinbarten RMP beschriebenen und in Modul 1.8.2 der Zulassung dargelegten Pharmakovigilanzaktivitäten und Maßnahmen sowie alle künftigen vereinbarten Aktualisierungen des RMP durch. Ein aktualisierter RMP ist einzureichen:

nach Aufforderung durch die Europäische Arzneimittel-Agentur; jedes Mal, wenn das Risikomanagement-System geändert wird, insbesondere infolge neuer

eingegangener Informationen, die zu einer wesentlichen Änderung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses führen können, oder infolge des Erreichens eines wichtigen Meilensteins (in Bezug auf Pharmakovigilanz oder Risikominimierung).

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ANHANG III

ETIKETTIERUNG UND PACKUNGSBEILAGE

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A. ETIKETTIERUNG

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ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG UMKARTON Fertigspritze 300 mg 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS Dupixent 300 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze Dupilumab 2. WIRKSTOFF(E) Jede Fertigspritze enthält 300 mg Dupilumab in 2 ml Lösung (150 mg/ml). 3. SONSTIGE BESTANDTEILE Sonstige Bestandteile: Argininhydrochlorid, Histidin, Polysorbat 80 (E 433), Natriumacetat, Essigsäure 99 % (E 260), Sucrose, Wasser für Injektionszwecke. 4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT Injektionslösung 1 Fertigspritze 2 Fertigspritzen 5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG Nur zur einmaligen Anwendung Packungsbeilage beachten. Subkutane Anwendung Nicht schütteln Hier öffnen 6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH

AUFZUBEWAHREN IST Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren. 7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH 8. VERFALLDATUM Verwendbar bis Datum der Entnahme aus dem Kühlschrank: …/…/…

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9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG Im Kühlschrank lagern. Nicht einfrieren. Die Zeit außerhalb des Kühlschranks darf, bei einer Höchsttemperatur von unter 25 °C, die Höchstdauer von 14 Tagen nicht überschreiten. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. 10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE

BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS sanofi-aventis groupe 54, rue La Boétie 75008 Paris Frankreich 12. ZULASSUNGSNUMMER(N) EU/1/17/1229/001 1 Fertigspritze EU/1/17/1229/002 2 Fertigspritzen 13. CHARGENBEZEICHNUNG Ch.-B.: 14. VERKAUFSABGRENZUNG 15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH 16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT Dupixent 300 mg Spritze 17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE 2D-Barcode mit individuellem Erkennungsmerkmal. 18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES

FORMAT PC: SN: NN:

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ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG UMKARTON FÜR BÜNDELPACKUNG MIT BLUE BOX Fertigspritze 300 mg 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS Dupixent 300 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze Dupilumab 2. WIRKSTOFF(E) Jede Fertigspritze enthält 300 mg Dupilumab in 2 ml Lösung (150 mg/ml). 3. SONSTIGE BESTANDTEILE Sonstige Bestandteile: Argininhydrochlorid, Histidin, Polysorbat 80 (E 433), Natriumacetat, Essigsäure 99 % (E 260), Sucrose, Wasser für Injektionszwecke. 4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT Injektionslösung Bündelpackung: 3 (3 Packungen mit je 1) Fertigspritzen Bündelpackung: 6 (3 Packungen mit je 2) Fertigspritzen 5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG Nur zur einmaligen Anwendung Packungsbeilage beachten. Subkutane Anwendung Nicht schütteln Hier öffnen 6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH


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11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS sanofi-aventis groupe 54, rue La Boétie 75008 Paris Frankreich 12. ZULASSUNGSNUMMER(N) EU/1/17/1229/003 3 Fertigspritzen (3 Packungen mit je 1) EU/1/17/1229/004 6 Fertigspritzen (3 Packungen mit je 2) 13. CHARGENBEZEICHNUNG Ch.-B.: 14. VERKAUFSABGRENZUNG 15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH 16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT Dupixent 300 mg Spritze 17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE 2D-Barcode mit individuellem Erkennungsmerkmal. 18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES FORMAT PC: SN: NN:

79

ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG INNERER UMKARTON FÜR BÜNDELPACKUNG OHNE BLUE BOX Fertigspritze 300 mg 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS Dupixent 300 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze Dupilumab 2. WIRKSTOFF(E) Jede Fertigspritze enthält 300 mg Dupilumab in 2 ml Lösung (150 mg/ml). 3. SONSTIGE BESTANDTEILE Sonstige Bestandteile: Argininhydrochlorid, Histidin, Polysorbat 80 (E 433), Natriumacetat, Essigsäure 99 % (E 260), Sucrose, Wasser für Injektionszwecke. 4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT Injektionslösung 1 Fertigspritze 2 Fertigspritzen Teil einer Bündelpackung. Einzelverkauf unzulässig. 5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG Nur zur einmaligen Anwendung Packungsbeilage beachten. Subkutane Anwendung Nicht schütteln Hier öffnen 6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH


80



11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS sanofi-aventis groupe 54, rue La Boétie 75008 Paris Frankreich 12. ZULASSUNGSNUMMER(N) EU/1/17/1229/003 3 Fertigspritzen (3 Packungen mit je 1) EU/1/17/1229/004 6 Fertigspritzen (3 Packungen mit je 2) 13. CHARGENBEZEICHNUNG Ch.-B.: 14. VERKAUFSABGRENZUNG Verschreibungspflichtig. 15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH 16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT Dupixent 300 mg Spritze 17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE 18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES

FORMAT

81

MINDESTANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN ETIKETT Fertigspritze 300 mg 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE ART(EN) DER ANWENDUNG Dupixent 300 mg Injektion Dupilumab Subkutane Anwendung 2. HINWEISE ZUR ANWENDUNG 3. VERFALLDATUM Verw. bis 4. CHARGENBEZEICHNUNG Ch.-B.: 5. INHALT NACH GEWICHT, VOLUMEN ODER EINHEITEN 300 mg/2 ml 6. WEITERE ANGABEN

82

ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG UMKARTON Fertigspritze mit automatischem Sicherheitssystem 300 mg 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS Dupixent 300 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze Dupilumab 2. WIRKSTOFF(E) Jede Fertigspritze enthält 300 mg Dupilumab in 2 ml Lösung (150 mg/ml). 3. SONSTIGE BESTANDTEILE Sonstige Bestandteile: Argininhydrochlorid, Histidin, Polysorbat 80 (E 433), Natriumacetat, Essigsäure 99 % (E 260), Sucrose, Wasser für Injektionszwecke. 4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT Injektionslösung 1 Fertigspritze mit automatischem Sicherheitssystem 2 Fertigspritzen mit automatischem Sicherheitssystem 5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG Nur zur einmaligen Anwendung Packungsbeilage beachten. Subkutane Anwendung Nicht schütteln Hier öffnen 6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH


83



11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS sanofi-aventis groupe 54, rue La Boétie 75008 Paris Frankreich 12. ZULASSUNGSNUMMER(N) EU/1/17/1229/005 1 Fertigspritze mit automatischem Sicherheitssystem EU/1/17/1229/006 2 Fertigspritzen mit automatischem Sicherheitssystem 13. CHARGENBEZEICHNUNG Ch.-B.: 14. VERKAUFSABGRENZUNG 15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH 16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT Dupixent 300 mg Spritze 17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE 2D-Barcode mit individuellem Erkennungsmerkmal. 18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES

FORMAT PC: SN: NN:

84

ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG UMKARTON FÜR BÜNDELPACKUNG MIT BLUE BOX Fertigspritze mit automatischem Sicherheitssystem 300 mg 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS Dupixent 300 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze Dupilumab 2. WIRKSTOFF(E) Jede Fertigspritze enthält 300 mg Dupilumab in 2 ml Lösung (150 mg/ml). 3. SONSTIGE BESTANDTEILE Sonstige Bestandteile: Argininhydrochlorid, Histidin, Polysorbat 80 (E 433), Natriumacetat, Essigsäure 99 % (E 260), Sucrose, Wasser für Injektionszwecke. 4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT Injektionslösung Bündelpackung: 3 (3 Packungen mit je 1) Fertigspritzen mit automatischem Sicherheitssystem Bündelpackung: 6 (3 Packungen mit je 2) Fertigspritzen mit automatischem Sicherheitssystem 5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG Nur zur einmaligen Anwendung Packungsbeilage beachten. Subkutane Anwendung Nicht schütteln Hier öffnen 6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH


85



11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS sanofi-aventis groupe 54, rue La Boétie 75008 Paris Frankreich 12. ZULASSUNGSNUMMER(N) EU/1/17/1229/007 3 Fertigspritzen mit automatischem Sicherheitssystem (3 Packungen mit je 1) EU/1/17/1229/008 6 Fertigspritzen mit automatischem Sicherheitssystem (3 Packungen mit je 2) 13. CHARGENBEZEICHNUNG Ch.-B.: 14. VERKAUFSABGRENZUNG 15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH 16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT Dupixent 300 mg Spritze 17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE 2D-Barcode mit individuellem Erkennungsmerkmal. 18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES

FORMAT PC: SN: NN:

86

ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG INNERER UMKARTON FÜR BÜNDELPACKUNG OHNE BLUE BOX Fertigspritze mit automatischem Sicherheitssystem 300 mg 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS Dupixent 300 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze Dupilumab 2. WIRKSTOFF(E) Jede Fertigspritze enthält 300 mg Dupilumab in 2 ml Lösung (150 mg/ml). 3. SONSTIGE BESTANDTEILE Sonstige Bestandteile: Argininhydrochlorid, Histidin, Polysorbat 80 (E 433), Natriumacetat, Essigsäure 99 % (E 260), Sucrose, Wasser für Injektionszwecke. 4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT Injektionslösung 1 Fertigspritze mit automatischem Sicherheitssystem 2 Fertigspritzen mit automatischem Sicherheitssystem Teil einer Bündelpackung. Einzelverkauf unzulässig. 5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG Nur zur einmaligen Anwendung Packungsbeilage beachten. Subkutane Anwendung Nicht schütteln Hier öffnen 6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH


87



11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS sanofi-aventis groupe 54, rue La Boétie 75008 Paris Frankreich 12. ZULASSUNGSNUMMER(N) EU/1/17/1229/007 3 Fertigspritzen mit automatischem Sicherheitssystem (3 Packungen mit je 1) EU/1/17/1229/008 6 Fertigspritzen mit automatischem Sicherheitssystem (3 Packungen mit je 2) 13. CHARGENBEZEICHNUNG Ch.-B.: 14. VERKAUFSABGRENZUNG Verschreibungspflichtig. 15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH 16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT Dupixent 300 mg Spritze 17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE 18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES

FORMAT

88

MINDESTANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN ETIKETT Fertigspritze mit automatischem Sicherheitssystem 300 mg 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE ART(EN) DER ANWENDUNG Dupixent 300 mg Injektion Dupilumab Subkutane Anwendung 2. HINWEISE ZUR ANWENDUNG 3. VERFALLDATUM Verw. bis 4. CHARGENBEZEICHNUNG Ch.-B.: 5. INHALT NACH GEWICHT, VOLUMEN ODER EINHEITEN 300 mg/2 ml 6. WEITERE ANGABEN

89

ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG UMKARTON Fertigpen 300 mg 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS Dupixent 300 mg Injektionslösung im Fertigpen Dupilumab 2. WIRKSTOFF(E) Jeder Fertigpen enthält 300 mg Dupilumab in 2 ml Lösung (150 mg/ml). 3. SONSTIGE BESTANDTEILE Sonstige Bestandteile: Argininhydrochlorid, Histidin, Polysorbat 80 (E 433), Natriumacetat, Essigsäure 99 % (E 260), Sucrose, Wasser für Injektionszwecke. 4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT Injektionslösung 1 Fertigpen 2 Fertigpens 3 Fertigpens 6 Fertigpens 5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG Nur zur einmaligen Anwendung Packungsbeilage beachten. Subkutane Anwendung Nicht schütteln Hier öffnen 6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH


90



11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS sanofi-aventis groupe 54, rue La Boétie 75008 Paris Frankreich 12. ZULASSUNGSNUMMER(N) EU/1/17/1229/017 1 Fertigpen EU/1/17/1229/018 2 Fertigpens EU/1/17/1229/019 3 Fertigpens EU/1/17/1229/020 6 Fertigpens 13. CHARGENBEZEICHNUNG Ch.-B.: 14. VERKAUFSABGRENZUNG 15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH 16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT Dupixent 300 mg Pen 17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE 2D-Barcode mit individuellem Erkennungsmerkmal.

91

18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES FORMAT

PC: SN: NN:

92

MINDESTANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN ETIKETT Fertigpen 300 mg 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE ART(EN) DER ANWENDUNG Dupixent 300 mg Injektion Dupilumab Subkutane Anwendung 2. HINWEISE ZUR ANWENDUNG 3. VERFALLDATUM Verw. bis 4. CHARGENBEZEICHNUNG Ch.-B.: 5. INHALT NACH GEWICHT, VOLUMEN ODER EINHEITEN 300 mg/2 ml 6. WEITERE ANGABEN

93

ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG UMKARTON Fertigspritze mit automatischem Sicherheitssystem 200 mg 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS Dupixent 200 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze Dupilumab 2. WIRKSTOFF(E) Jede Fertigspritze enthält 200 mg Dupilumab in 1,14 ml Lösung (175 mg/ml). 3. SONSTIGE BESTANDTEILE Sonstige Bestandteile: Argininhydrochlorid, Histidin, Polysorbat 80 (E 433), Natriumacetat, Essigsäure 99 % (E 260), Sucrose, Wasser für Injektionszwecke. 4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT Injektionslösung 1 Fertigspritze mit automatischem Sicherheitssystem 2 Fertigspritzen mit automatischem Sicherheitssystem 5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG Packungsbeilage beachten. Nur zur einmaligen Anwendung Subkutane Anwendung Nicht schütteln Hier öffnen 6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH


94



11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS sanofi-aventis groupe 54, rue La Boétie 75008 Paris Frankreich 12. ZULASSUNGSNUMMER(N) EU/1/17/1229/009 1 Fertigspritze mit automatischem Sicherheitssystem EU/1/17/1229/010 2 Fertigspritzen mit automatischem Sicherheitssystem 13. CHARGENBEZEICHNUNG Ch.-B.: 14. VERKAUFSABGRENZUNG 15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH 16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT Dupixent 200 mg Spritze 17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE 2D-Barcode mit individuellem Erkennungsmerkmal. 18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES

FORMAT PC: SN: NN:

95

ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG UMKARTON FÜR BÜNDELPACKUNG MIT BLUE BOX Fertigspritze mit automatischem Sicherheitssystem 200 mg 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS Dupixent 200 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze Dupilumab 2. WIRKSTOFF(E) Jede Fertigspritze enthält 200 mg Dupilumab in 1,14 ml Lösung (175 mg/ml). 3. SONSTIGE BESTANDTEILE Sonstige Bestandteile: Argininhydrochlorid, Histidin, Polysorbat 80 (E 433), Natriumacetat, Essigsäure 99 % (E 260), Sucrose, Wasser für Injektionszwecke. 4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT Injektionslösung Bündelpackung: 3 (3 Packungen mit je 1) Fertigspritzen mit automatischem Sicherheitssystem Bündelpackung: 6 (3 Packungen mit je 2) Fertigspritzen mit automatischem Sicherheitssystem 5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG Packungsbeilage beachten. Nur zur einmaligen Anwendung Subkutane Anwendung Nicht schütteln Hier öffnen 6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH


96



11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS sanofi-aventis groupe 54, rue La Boétie 75008 Paris Frankreich 12. ZULASSUNGSNUMMER(N) EU/1/17/1229/011 3 Fertigspritzen mit automatischem Sicherheitssystem (3 Packungen mit je 1) EU/1/17/1229/012 6 Fertigspritzen mit automatischem Sicherheitssystem (3 Packungen mit je 2) 13. CHARGENBEZEICHNUNG Ch.-B.: 14. VERKAUFSABGRENZUNG 15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH 16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT Dupixent 200 mg Spritze 17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE 2D-Barcode mit individuellem Erkennungsmerkmal. 18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES

FORMAT PC: SN: NN:

97

ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG INNERER UMKARTON FÜR BÜNDELPACKUNG OHNE BLUE BOX Fertigspritze mit automatischem Sicherheitssystem 200 mg 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS Dupixent 200 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze Dupilumab 2. WIRKSTOFF(E) Jede Fertigspritze enthält 200 mg Dupilumab in 1,14 ml Lösung (175 mg/ml). 3. SONSTIGE BESTANDTEILE Sonstige Bestandteile: Argininhydrochlorid, Histidin, Polysorbat 80 (E 433), Natriumacetat, Essigsäure 99 % (E 260), Sucrose, Wasser für Injektionszwecke. 4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT Injektionslösung 1 Fertigspritze mit automatischem Sicherheitssystem 2 Fertigspritzen mit automatischem Sicherheitssystem Teil einer Bündelpackung. Einzelverkauf unzulässig. 5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG Packungsbeilage beachten. Nur zur einmaligen Anwendung Subkutane Anwendung Nicht schütteln Hier öffnen 6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH


98



11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS sanofi-aventis groupe 54, rue La Boétie 75008 Paris Frankreich 12. ZULASSUNGSNUMMER(N) EU/1/17/1229/011 3 Fertigspritzen mit automatischem Sicherheitssystem (3 Packungen mit je 1) EU/1/17/1229/012 6 Fertigspritzen mit automatischem Sicherheitssystem (3 Packungen mit je 2) 13. CHARGENBEZEICHNUNG Ch.-B.: 14. VERKAUFSABGRENZUNG Verschreibungspflichtig. 15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH 16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT Dupixent 200 mg Spritze 17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE 18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES

FORMAT

99

MINDESTANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN ETIKETT Fertigspritze mit automatischem Sicherheitssystem 200 mg 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE ART(EN) DER ANWENDUNG Dupixent 200 mg Injektion Dupilumab Subkutane Anwendung 2. HINWEISE ZUR ANWENDUNG 3. VERFALLDATUM Verw. bis 4. CHARGENBEZEICHNUNG Ch.-B.: 5. INHALT NACH GEWICHT, VOLUMEN ODER EINHEITEN 200 mg/1,14 ml 6. WEITERE ANGABEN

100

ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG UMKARTON Fertigpen 200 mg 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS Dupixent 200 mg Injektionslösung im Fertigpen Dupilumab 2. WIRKSTOFF(E) Jeder Fertigpen enthält 200 mg Dupilumab in 1,14 ml Lösung (175 mg/ml). 3. SONSTIGE BESTANDTEILE Sonstige Bestandteile: Argininhydrochlorid, Histidin, Polysorbat 80 (E 433), Natriumacetat, Essigsäure 99 % (E 260), Sucrose, Wasser für Injektionszwecke. 4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT Injektionslösung 1 Fertigpen 2 Fertigpens 3 Fertigpens 6 Fertigpens 5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG Packungsbeilage beachten. Nur zur einmaligen Anwendung Subkutane Anwendung Nicht schütteln Hier öffnen 6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH


101



11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS sanofi-aventis groupe 54, rue La Boétie 75008 Paris Frankreich 12. ZULASSUNGSNUMMER(N) EU/1/17/1229/013 1 Fertigpen EU/1/17/1229/014 2 Fertigpens EU/1/17/1229/015 3 Fertigpens EU/1/17/1229/016 6 Fertigpens 13. CHARGENBEZEICHNUNG Ch.-B.: 14. VERKAUFSABGRENZUNG 15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH 16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT Dupixent 200 mg Pen 17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE 2D-Barcode mit individuellem Erkennungsmerkmal.

102

18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES FORMAT

PC: SN: NN:

103

MINDESTANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN ETIKETT Fertigpen 200 mg 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE ART(EN) DER ANWENDUNG Dupixent 200 mg Injektion Dupilumab Subkutane Anwendung 2. HINWEISE ZUR ANWENDUNG 3. VERFALLDATUM Verw. bis 4. CHARGENBEZEICHNUNG Ch.-B.: 5. INHALT NACH GEWICHT, VOLUMEN ODER EINHEITEN 200 mg/1,14 ml 6. WEITERE ANGABEN

104

B. PACKUNGSBEILAGE

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Gebrauchsinformation: Informationen für Anwender

Dupixent 300 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze Dupilumab

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Sie können dabei helfen, indem Sie jede auftretende Nebenwirkung melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Ende Abschnitt 4. Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung dieses Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen. - Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen. - Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das

medizinische Fachpersonal. - Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter.

Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie. - Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das

medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht 1. Was ist Dupixent und wofür wird es angewendet? 2. Was sollten Sie vor der Anwendung von Dupixent beachten? 3. Wie ist Dupixent anzuwenden? 4. Welche Nebenwirkungen sind möglich? 5. Wie ist Dupixent aufzubewahren? 6. Inhalt der Packung und weitere Informationen 1. Was ist Dupixent und wofür wird es angewendet? Was ist Dupixent? Der Wirkstoff von Dupixent ist Dupilumab. Es handelt sich hierbei um einen besonderen Eiweißstoff (Protein), der als „monoklonaler Antikörper“ bezeichnet wird und die Wirkung der Proteine Interleukin-4 (IL-4) und Interleukin-13 (IL-13) blockiert. Bei den Anzeichen und Symptomen der atopischen Dermatitis und von Asthma sowie chronischer Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (CRSwNP) spielen beide Proteine eine wichtige Rolle. Wofür wird Dupixent angewendet? Dupixent dient zur Behandlung von Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis – auch bekannt als atopisches Ekzem oder Neurodermitis. Dabei kann Dupixent allein oder zusammen mit anderen Arzneimitteln, die gegen Ekzeme wirken und die Sie auf die Haut auftragen können, angewendet werden. Dupixent wird auch zusammen mit anderen Asthma-Arzneimitteln zur Erhaltungstherapie bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit schwerem Asthma eingesetzt, wenn die Erkrankung durch ihre aktuellen Asthma-Arzneimittel allein nicht ausreichend kontrolliert ist. Dupixent wird auch zusammen mit anderen Arzneimitteln zur Erhaltungstherapie bei Erwachsenen mit CRSwNP eingesetzt, wenn die Erkrankung durch Ihre aktuelle Therapie allein nicht ausreichend kontrolliert ist. Dupixent kann auch die Notwendigkeit eines chirurgischen Eingriffs und den Bedarf an systemischen Kortikosteroiden verringern.

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Wie wirkt Dupixent? Die Anwendung von Dupixent bei atopischer Dermatitis kann den Zustand Ihrer Haut verbessern und den Juckreiz lindern. Dupixent hat ebenfalls gezeigt, dass die begleitenden Symptome bei atopischer Dermatitis wie Schmerzen, Angst und Depressionen verbessert werden. Darüber hinaus hilft Dupixent, Ihre Schlafstörungen und die Gesamtlebensqualität zu verbessern. Dupixent trägt zur Vorbeugung von schweren Asthmaanfällen (Exazerbationen) bei und kann Ihre Atmung verbessern. Dupixent kann möglicherweise auch dabei helfen, die für die Kontrolle Ihres Asthmas benötigte Dosis einer anderen Gruppe von Arzneimitteln, die orale Kortikosteroide genannt werden, zu reduzieren, während es schweren Asthmaanfällen vorbeugt und Ihre Atmung verbessert. 2. Was sollten Sie vor der Anwendung von Dupixent beachten? Dupixent darf nicht angewendet werden, wenn Sie allergisch gegen Dupilumab oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen

Bestandteile dieses Arzneimittels sind. wenn Sie glauben, dass Sie allergisch sein könnten, oder sich dessen nicht sicher sind, wenden Sie

sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal, bevor Sie Dupixent anwenden. Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, Apotheker oder dem medizinischen Fachpersonal, bevor Sie Dupixent anwenden: Dupixent ist kein Notfallmedikament und darf nicht zur Behandlung eines plötzlichen Asthmaanfalls angewendet werden. Allergische Reaktionen Die Behandlung mit Dupixent kann sehr selten schwerwiegende Nebenwirkungen wie allergische

Reaktionen (Überempfindlichkeit) und eine anaphylaktische Reaktion (sehr schwere allergische Reaktion) hervorrufen. Achten Sie während der Anwendung von Dupixent auf Anzeichen solcher Reaktionen (d. h. Atemprobleme, Schwellung von Gesicht, Mund und Zunge, Ohnmacht, Schwindel, Benommenheit (niedriger Blutdruck), Fieber, allgemeines Krankheitsgefühl, geschwollene Lymphknoten, Quaddeln, Jucken, Gelenkschmerzen, Hautausschlag). Eine Liste der Anzeichen finden Sie auch im Abschnitt 4. unter „Schwerwiegende Nebenwirkungen“.

Falls Sie Anzeichen einer allergischen Reaktion bemerken, beenden Sie die Anwendung von Dupixent, informieren Sie Ihren Arzt oder fordern Sie umgehend medizinische Hilfe an.

Erkrankungen, die mit einer Eosinophilie einhergehen In seltenen Fällen können Patienten, die ein Arzneimittel gegen Asthma erhalten, eine Entzündung

der Blutgefäße oder der Lunge aufgrund einer vermehrten Anzahl bestimmter weißer Blutkörperchen entwickeln (Eosinophilie).

Es ist nicht bekannt, ob dies durch Dupixent hervorgerufen wird. Eine Eosinophilie tritt für gewöhnlich, aber nicht immer bei Personen auf, die auch ein Steroidmedikament einnehmen, das gerade abgesetzt oder dessen Dosis verringert wird.

Informieren Sie umgehend Ihren Arzt, wenn Sie eine Kombination von Symptomen wie eine grippeähnliche Erkrankung, Kribbeln oder Taubheitsgefühl in Armen oder Beinen, Verschlechterung der Lungenbeschwerden und/oder Hautausschlag entwickeln.

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Parasiteninfektion (Darmparasiten) Dupixent kann Ihre Widerstandsfähigkeit gegen Infektionen, die durch Parasiten verursacht

werden, schwächen. Falls Sie an einer Parasiteninfektion leiden, sollte diese behandelt werden, bevor die Behandlung mit Dupixent beginnt.

Fragen Sie Ihren Arzt, wenn Sie Durchfall (Diarrhö), Blähungen, eine Magenverstimmung, Fettstuhl und Flüssigkeitsmangel (Dehydratation) haben. Diese können Anzeichen einer Parasiteninfektion sein.

Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, falls Sie in einem Gebiet leben, in dem diese Infektionen häufig vorkommen, oder falls Sie ein solches Gebiet bereisen.

Asthma Falls Sie an Asthma leiden und Arzneimittel gegen Asthma einnehmen, ändern oder beenden Sie die Asthma-Behandlung nicht ohne vorherige Absprache mit Ihrem Arzt. Sprechen Sie auch mit Ihrem Arzt, bevor Sie Dupixent absetzen oder wenn Ihr Asthma während der Behandlung mit diesem Arzneimittel weiter nicht unter Kontrolle ist oder sich verschlechtert. Augenprobleme (wenn Sie eine atopische Dermatitis haben) Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn bei Ihnen Augenprobleme auftreten oder sich bestehende Augenprobleme verschlechtern. Hierzu zählen auch Augenschmerzen oder Veränderungen des Sehvermögens. Kinder und Jugendliche Die Sicherheit und der Nutzen von Dupixent bei Kindern mit atopischer Dermatitis unter

12 Jahren sind noch nicht bekannt. Die Sicherheit und der Nutzen von Dupixent bei Kindern mit Asthma unter 12 Jahren sind noch

nicht bekannt. CRSwNP tritt normalerweise nicht bei Kindern auf. Die Sicherheit und der Nutzen von

Dupixent bei Kindern unter 18 Jahren mit CRSwNP sind noch nicht bekannt. Anwendung von Dupixent zusammen mit anderen Arzneimitteln Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel anwenden, kürzlich andere Arzneimittel angewendet haben oder

beabsichtigen, andere Arzneimittel anzuwenden. wenn Sie kürzlich geimpft worden sind oder eine Impfung bei Ihnen ansteht. Andere Arzneimittel gegen Asthma Setzen Sie Ihre Arzneimittel gegen Asthma nicht ab und verringern Sie nicht deren Dosis, es sei denn, Ihr Arzt hat Sie dazu angewiesen. Diese Arzneimittel (insbesondere jene, die als Kortikosteroide bezeichnet werden) müssen

schrittweise abgesetzt werden. Dies muss unter der Aufsicht Ihres Arztes und in Abhängigkeit von Ihrem Ansprechen auf

Dupixent erfolgen. Schwangerschaft und Stillzeit Wenn Sie schwanger sind oder stillen oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein, oder

beabsichtigen, schwanger zu werden, fragen Sie vor der Anwendung dieses Arzneimittels Ihren Arzt um Rat. Es ist nicht bekannt, welche Auswirkungen Dupixent bei schwangeren Frauen hat. Aus diesem Grund ist die Anwendung von Dupixent während der Schwangerschaft vorzugsweise zu vermeiden, es sei denn Ihr Arzt empfiehlt Ihnen die Anwendung.

Wenn Sie stillen oder beabsichtigen zu stillen, sprechen Sie vor der Anwendung dieses

Arzneimittels mit Ihrem Arzt. Sie sollten gemeinsam mit Ihrem Arzt entscheiden, ob Sie stillen oder Dupixent anwenden. Dupixent darf nicht angewendet werden, wenn Sie stillen.

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Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen Die Anwendung von Dupixent hat voraussichtlich keine Auswirkungen auf Ihre Verkehrstüchtigkeit und Ihre Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Dupixent enthält Natrium Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro 300-mg-Dosis, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“. 3. Wie ist Dupixent anzuwenden? Wenden Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt oder Apotheker an. Fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind. Wie wird Dupixent angewendet? Dupixent wird unter die Haut gespritzt (subkutane Injektion). Wie viel Dupixent wird Ihnen verabreicht? Ihr Arzt wird entscheiden, welche Dupixent-Dosis Sie benötigen. Empfohlene Dosis für Erwachsene mit atopischer Dermatitis Bei Patienten mit atopischer Dermatitis beträgt die empfohlene Dosis von Dupixent: eine Anfangsdosis von 600 mg (zwei Injektionen zu je 300 mg), gefolgt von 300 mg alle zwei Wochen, als subkutane Injektion. Empfohlene Dosis für Jugendliche mit atopischer Dermatitis Die empfohlene Dosierung für Dupixent bei Jugendlichen (12 bis 17 Jahre) mit atopischer Dermatitis basiert auf dem Körpergewicht:




200 mg


300 mg

Empfohlene Dosis für Erwachsene und Jugendliche (ab 12 Jahren) mit Asthma Für erwachsene und jugendliche Patienten mit schwerem Asthma, die auf orale Kortikosteroide eingestellt sind, oder für Patienten mit schwerem Asthma, bei denen gleichzeitig eine mittelschwere bis schwere atopische Dermatitis vorliegt, oder für Erwachsene, bei denen gleichzeitig eine schwere chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen vorliegt, beträgt die empfohlene Dosis von Dupixent:

eine Anfangsdosis von 600 mg (zwei Injektionen zu je 300 mg), gefolgt von 300 mg alle zwei Wochen, als subkutane Injektion.

Für alle anderen Patienten mit schwerem Asthma beträgt die empfohlene Dosis von Dupixent:


Empfohlene Dosis für Erwachsene mit chronischer Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (CRSwNP) Bei CRSwNP beträgt die empfohlene Anfangsdosis 300 mg. Danach werden alle zwei Wochen 300 mg als subkutane Injektion angewendet. Anwendung von Dupixent Dupixent wird unter die Haut gespritzt (subkutane Injektion). Sie sollten gemeinsam mit Ihrem Arzt oder dem medizinischen Fachpersonal entscheiden, ob Sie die Dupixent-Injektion selbst durchführen.

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Bevor Sie sich Dupixent selbst injizieren, müssen Sie durch Ihren Arzt oder das medizinische Fachpersonal ausreichend unterwiesen worden sein. Nach einer ordnungsgemäßen Unterweisung durch einen Arzt oder medizinisches Fachpersonal kann Ihnen auch eine Pflegeperson Ihre Dupixent-Injektion verabreichen. Jede Fertigspritze enthält eine Dosis Dupixent (300 mg). Schütteln Sie die Fertigspritze nicht. Bitte lesen Sie die „Hinweise zur Anwendung“ für die Fertigspritze sorgfältig durch, bevor Sie Dupixent anwenden. Wenn Sie eine größere Menge von Dupixent angewendet haben, als Sie sollten Wenn Sie eine größere Menge von Dupixent angewendet haben, als Sie sollten, oder die Dosis zu früh verabreicht wurde, sprechen Sie mit Ihrem Arzt, Apotheker oder dem medizinischen Fachpersonal. Wenn Sie die Anwendung von Dupixent vergessen haben Wenn Sie eine Dosis von Dupixent ausgelassen haben, sprechen Sie mit Ihrem Arzt, Apotheker oder dem medizinischen Fachpersonal. Wenn Sie die Anwendung von Dupixent abbrechen Beenden Sie die Anwendung von Dupixent nicht, ohne vorher mit Ihrem Arzt darüber gesprochen zu haben. Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal. 4. Welche Nebenwirkungen sind möglich? Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen. Die Behandlung mit Dupixent kann schwerwiegende Nebenwirkungen hervorrufen, dazu gehören sehr selten allergische Reaktionen (Überempfindlichkeit), einschließlich einer anaphylaktischen Reaktion (sehr schwere allergische Reaktion); Anzeichen für eine allergische oder anaphylaktische Reaktion sind unter anderem:

Atemprobleme Schwellung von Gesicht, Mund und Zunge Ohnmacht, Schwindel, Benommenheit (niedriger Blutdruck) Fieber allgemeines Krankheitsgefühl geschwollene Lymphknoten Quaddeln Jucken Gelenkschmerzen Hautausschlag

Falls bei Ihnen eine allergische Reaktion auftritt, beenden Sie die Anwendung von Dupixent und setzen Sie sich unverzüglich mit Ihrem Arzt in Verbindung. Sonstige Nebenwirkungen Sehr häufig (kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen), atopische Dermatitis und Asthma:

Reaktionen an der Einstichstelle (Injektionsstelle) (d. h. Rötung, Schwellung und Jucken) Häufig (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen), nur atopische Dermatitis:

Kopfschmerzen Augentrockenheit, Augenrötung und Jucken der Augen

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Jucken, Rötung und Schwellung der Augenlider Augeninfektion Herpes labialis (Fieberbläschen auf den Lippen und der Haut)

Nicht bekannt Die folgenden Nebenwirkungen wurden seit der Markteinführung von Dupixent berichtet, wie häufig sie auftreten, ist jedoch nicht bekannt.

Gelenkschmerzen (Arthralgie) Meldung von Nebenwirkungen Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzeigen. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden. 5. Wie ist Dupixent aufzubewahren? Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf. Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Etikett und dem Umkarton nach „Verw. bis“ bzw. „Verwendbar bis“ angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats. Im Kühlschrank lagern (2 °C–8 °C). Wenn erforderlich, können die Fertigspritzen maximal 14 Tage bei einer Raumtemperatur von bis zu 25 °C gelagert werden. Nicht über 25 ºC lagern. Wenn Sie den Umkarton dauerhaft aus dem Kühlschrank entnehmen müssen, notieren Sie das Datum der Entnahme in dem dafür vorgesehenen Bereich auf dem Umkarton und verbrauchen Sie Dupixent innerhalb von 14 Tagen. In der Originalverpackung lagern, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Verwenden Sie dieses Arzneimittel nicht, wenn Sie bemerken, dass die Lösung trüb oder verfärbt ist oder Teilchen enthält. Entsorgen Sie dieses Arzneimittel entsprechend den örtlichen Bestimmungen. Fragen Sie Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei. 6. Inhalt der Packung und weitere Informationen Was Dupixent enthält Der Wirkstoff ist Dupilumab. Jede Fertigspritze enthält 300 mg Dupilumab in 2 ml Injektionslösung (Injektion). Die sonstigen Bestandteile sind: Argininhydrochlorid, Histidin, Polysorbat 80 (E 433),

Natriumacetat, Essigsäure 99 % (E 260), Sucrose, Wasser für Injektionszwecke. Wie Dupixent aussieht und Inhalt der Packung Dupixent ist eine klare bis leicht schimmernde, farblose bis blassgelbe Lösung in einer Glas-Fertigspritze mit oder ohne automatisches Sicherheitssystem. Dupixent ist als 300-mg-Fertigspritzen in Packungen mit 1 oder 2 Fertigspritze(n) oder in Bündelpackungen mit 3 (3 Packungen mit je 1) oder mit 6 (3 Packungen mit je 2) Fertigspritzen erhältlich. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

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Pharmazeutischer Unternehmer sanofi-aventis groupe 54, rue La Boétie 75008 Paris Frankreich Hersteller Sanofi Winthrop Industrie 1051 Boulevard Industriel 76580 Le Trait Frankreich Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Brüningstraße 50 Industriepark Hoechst 65926 Frankfurt am Main Deutschland

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Falls Sie weitere Informationen über das Arzneimittel wünschen, setzen Sie sich bitte mit dem örtlichen Vertreter des pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung. België/Belgique/Belgien Sanofi Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00

Lietuva UAB "SANOFI-AVENTIS LIETUVA" Tel: +370 5 2755224

България SANOFI BULGARIA EOOD Тел.: +359 (0)2 970 53 00

Luxembourg/Luxemburg Sanofi Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)

Česká republika sanofi-aventis, s.r.o. Tel: +420 233 086 111

Magyarország SANOFI-AVENTIS Zrt. Tel.: +36 1 505 0050

Danmark Sanofi A/S Tlf: +45 45 16 70 00

Malta Sanofi S.p.A. Tel: +39 02 39394275

Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel.: 0800 04 36 996 Tel. aus dem Ausland: +49 69 305 70 13

Nederland sanofi-aventis Netherlands B.V. Tel: +31 20 245 4000

Eesti sanofi-aventis Estonia OÜ Tel: +372 627 34 88

Norge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00

Ελλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00

Österreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 – 0

España sanofi-aventis, S.A. Tel: +34 93 485 94 00

Polska sanofi-aventis Sp. z o.o. Tel.: +48 22 280 00 00

France sanofi-aventis france Tél: 0 800 222 555 Appel depuis l’étranger: +33 1 57 63 23 23

Portugal Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Lda Tel: +351 21 35 89 400

Hrvatska sanofi-aventis Croatia d.o.o. Tel: +385 1 600 34 00

România Sanofi Romania SRL Tel: +40 (0) 21 317 31 36

Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI Tel: +353 (0) 1 403 56 00

Slovenija sanofi-aventis d.o.o. Tel: +386 1 560 48 00

Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000

Slovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 33 100 100

Italia Sanofi S.p.A. Tel: 800 536389

Suomi/Finland Sanofi Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300

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Κύπρος sanofi-aventis Cyprus Ltd. Τηλ: +357 22 871600

Sverige Sanofi AB Tel: +46 (0)8 634 50 00

Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51

United Kingdom Sanofi Tel: +44 (0) 845 372 7101

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar. <------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------>

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Dupixent 300 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze mit automatischem Sicherheitssystem Dupilumab Hinweise zur Anwendung Diese Abbildung zeigt die Bestandteile der Dupixent-Fertigspritze mit automatischem Sicherheitssystem.

Wichtige Informationen Bei diesem Produkt handelt es sich um eine Fertigspritze zur einmaligen Anwendung. Sie enthält 300 mg Dupixent zur Injektion unter die Haut (subkutane Injektion).

Sie dürfen sich das Arzneimittel weder selbst noch einer anderen Person verabreichen, es sei denn Sie wurden durch Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal entsprechend unterwiesen. Bei Jugendlichen ab 12 Jahren wird empfohlen, dass Dupixent von einem Erwachsenen oder unter dessen Aufsicht verabreicht wird.

Lesen Sie alle Hinweise sorgfältig durch, bevor Sie die Spritze verwenden. Fragen Sie Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal, wie oft Sie dieses

Arzneimittel spritzen müssen. Lassen Sie sich von Ihrem Arzt, Apotheker oder dem medizinischen Fachpersonal zeigen, wie

die Spritze richtig verwendet wird, bevor Sie zum ersten Mal selbst eine Injektion vornehmen. Wechseln Sie die Einstichstelle (Injektionsstelle) bei jeder Injektion. Verwenden Sie die Spritze nicht, wenn sie auf eine harte Oberfläche gefallen oder

beschädigt ist. Verwenden Sie die Spritze nicht, wenn die Nadelschutzkappe fehlt oder nicht

ordnungsgemäß aufgesteckt ist. Berühren Sie den Spritzenkolben nicht, solange Sie nicht bereit sind, die Injektion

durchzuführen. Stechen Sie nicht durch Ihre Kleidung hindurch. Entfernen Sie nicht die Luftblasen in der Spritze. Um unbeabsichtigte Verletzungen durch die Nadel zu verhindern, verfügt jede Fertigspritze

über ein automatisches Sicherheitssystem, das automatisch nach der Injektion aktiviert wird, um die Nadel zu umhüllen.

Ziehen Sie niemals den Spritzenkolben zurück.

Spritzen- kolben

Nadel

Automatisches Sicherheitssystem

Nadel

Nadelschutzkappe

Sichtfenster

Spritzenkörper

Etikett

Finger- auflage

Spritzenkolben

Vor der Anwendung Nach der Anwendung

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Die Spritze nicht wiederverwenden. Wie ist Dupixent aufzubewahren?

Bewahren Sie die Spritze(n) für Kinder unzugänglich auf. Bewahren Sie nicht verwendete Spritzen in der Originalverpackung im Kühlschrank bei

Temperaturen zwischen 2 °C und 8 °C auf. Bewahren Sie Dupixent nicht länger als 14 Tage bei Raumtemperatur (< 25 °C) auf. Wenn

Sie den Karton dauerhaft aus dem Kühlschrank entnehmen müssen, notieren Sie das Datum der Entnahme in dem dafür vorgesehenen Bereich auf dem Umkarton und verbrauchen Sie Dupixent innerhalb von 14 Tagen.

Schütteln Sie die Spritze niemals. Erhitzen Sie die Spritze nicht. Frieren Sie die Spritze nicht ein. Setzen Sie die Spritze nicht direkter Sonneneinstrahlung aus.

Schritt 1: Entnahme Umfassen Sie eine Spritze in der Mitte des Spritzenkörpers und entnehmen Sie sie dem Umkarton.

Entfernen Sie nicht die Nadelschutzkappe, bis Sie bereit sind, die Injektion vorzunehmen.

Verwenden Sie die Spritze nicht, wenn sie auf eine harte Oberfläche gefallen ist oder beschädigt wurde.

Schritt 2: Vorbereitung Vergewissern Sie sich, dass Folgendes bereitliegt:

Dupixent-Fertigspritze 1 Alkoholtupfer* 1 Wattebausch oder Gazetupfer* 1 durchstichsicheres Behältnis* (siehe Schritt 12)

* Nicht im Umkarton enthalten. Schauen Sie sich das Etikett an:

Überprüfen Sie das Verfalldatum. Überprüfen Sie, ob es sich um das korrekte Arzneimittel und die korrekte Dosis handelt.

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Verwenden Sie die Spritze nicht nach Ablauf des Verfalldatums.

Bewahren Sie Dupixent nicht länger als 14 Tage bei Raumtemperatur auf.

Schritt 3: Schauen Sie sich das Arzneimittel an Schauen Sie sich das Arzneimittel durch das Sichtfenster der Spritze an: Überprüfen Sie, ob die Flüssigkeit klar und farblos bis blassgelb ist. Hinweis: Sie sehen möglicherweise eine Luftblase. Das ist normal.

Verwenden Sie die Spritze nicht, wenn die Flüssigkeit trüb oder verfärbt ist oder Ausflockungen oder Teilchen (Partikel) enthält.

Schritt 4: Warten Sie 45 Minuten Lassen Sie die Spritze für mindestens 45 Minuten auf einer ebenen Oberfläche liegen, bis sie Raumtemperatur angenommen hat.

Sie dürfen die Spritze nicht in der Mikrowelle, mit warmem Wasser oder durch direkte Sonneneinstrahlung aufwärmen.

Setzen Sie die Spritze nicht direkter Sonneneinstrahlung aus.


Verfalldatum

Sichtfenster

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Schritt 5: Auswahl der Injektionsstelle Wählen Sie die Injektionsstelle aus.

Sie können in Ihren Oberschenkel oder in den Bauch (Unterbauch), außerhalb eines Umkreises von 5 cm um Ihren Bauchnabel herum, injizieren.

Wenn jemand anderes die Injektion durchführt, kann auch in den Oberarm injiziert werden. Wechseln Sie die Injektionsstelle bei jeder Injektion.

Injizieren Sie nicht in empfindliche, verletzte oder vernarbte Hautstellen oder in Hautstellen mit blauen Flecken.

Schritt 6: Reinigen Sie die Injektionsstelle Waschen Sie Ihre Hände. Reinigen Sie die Haut an der Injektionsstelle mit einem Alkoholtupfer. Lassen Sie die Haut an der Injektionsstelle trocknen, bevor Sie injizieren.

Selbstinjektion oder Injektion durch eine Pflegeperson

Injektion nur durch eine Pflegeperson

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Berühren Sie die Injektionsstelle vor der Injektion nicht mehr und pusten Sie nicht darauf.

Schritt 7: Ziehen Sie die Verschlusskappe ab Halten Sie die Spritze in der Mitte des Spritzenkörpers und so, dass die Nadel von Ihnen weg zeigt. Ziehen Sie die Nadelschutzkappe ab.

Setzen Sie die Nadelschutzkappe nicht wieder auf die Spritze.

Berühren Sie nicht die Nadel. Injizieren Sie das Arzneimittel direkt, nachdem Sie die Nadelschutzkappe abgezogen haben.

Schritt 8: Drücken Sie die Haut zusammen Drücken Sie die Haut an der Injektionsstelle zusammen, sodass sich eine Hautfalte bildet – wie in der Abbildung dargestellt.

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Schritt 9: Einführen der Nadel Führen Sie die Nadel in einem Winkel von etwa 45° vollständig in die Hautfalte ein.

Schritt 10: Drücken Sie den Kolben nach unten Lassen Sie die zusammengedrückte Haut los. Drücken Sie den Spritzenkolben langsam und gleichmäßig ganz nach unten, bis der Kolben stoppt und die Spritze leer ist. Hinweis: Sie werden einen Widerstand spüren. Das ist normal.

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Schritt 11: Lassen Sie den Kolben los und entfernen Sie die Spritze Heben Sie Ihren Daumen, um den Spritzenkolben freizugeben, bis die Nadel von dem automatischen Sicherheitssystem umschlossen ist, und entfernen Sie anschließend die Spritze von der Injektionsstelle. Falls Sie etwas Blut sehen, drücken Sie ein Stück Watte oder Gaze behutsam auf die Injektionsstelle.


Reiben Sie nach der Injektion nicht über die Hautstelle.

Schritt 12: Entsorgung Entsorgen Sie die Spritze und die Nadelschutzkappe in einem durchstichsicheren Behältnis.

Setzen Sie die Nadelschutzkappe nicht wieder auf die Spritze. Bewahren Sie das Behältnis immer für Kinder unzugänglich auf.

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Nadelschutzkappe

Spritze

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Dupixent 300 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze Dupilumab Hinweise zur Anwendung Diese Abbildung zeigt die Bestandteile der Dupixent-Fertigspritze.

Wichtige Informationen Bei diesem Produkt handelt es sich um eine Fertigspritze zur einmaligen Anwendung. Sie enthält 300 mg Dupixent zur Injektion unter die Haut (subkutane Injektion). Sie dürfen sich das Arzneimittel weder selbst noch einer anderen Person verabreichen, es sei denn, Sie wurden durch Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal entsprechend unterwiesen. Bei Jugendlichen ab 12 Jahren wird empfohlen, dass Dupixent von einem Erwachsenen oder unter dessen Aufsicht verabreicht wird.



die Spritze richtig verwendet wird, bevor Sie zum ersten Mal selbst eine Injektion vornehmen. Wechseln Sie die Einstichstelle (Injektionsstelle) bei jeder Injektion. Verwenden Sie die Spritze nicht, wenn sie beschädigt ist. Verwenden Sie die Spritze nicht, wenn die Nadelschutzkappe fehlt oder nicht


durchzuführen.

Nadel

Fingerauflage

Etikett

Spritzenkörper

Nadel

Nadelschutzkappe*

Spritzenkolben

Spritzenkolben

* Das Produkt hat entweder eine weiche oder eine harte Nadelschutzkappe.


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Stechen Sie nicht durch Ihre Kleidung hindurch. Entfernen Sie nicht die Luftblasen in der Spritze. Ziehen Sie niemals den Spritzenkolben zurück. Die Spritze nicht wiederverwenden.

Wie ist Dupixent aufzubewahren?







Verwenden Sie die Spritze nicht, wenn sie beschädigt wurde.



* Nicht im Umkarton enthalten.

124

Schauen Sie sich das Etikett an: Überprüfen Sie das Verfalldatum. Überprüfen Sie, ob es sich um das korrekte Arzneimittel und die korrekte Dosis handelt.



Schritt 3: Schauen Sie sich das Arzneimittel an Schauen Sie sich das Arzneimittel in der Spritze an: Überprüfen Sie, ob die Flüssigkeit klar und farblos bis blassgelb ist. Hinweis: Sie sehen möglicherweise eine Luftblase. Das ist normal.






Verfalldatum

125








45 Min.

126





127


Schritt 9: Einführen der Nadel Führen Sie die Nadel in einem Winkel von etwa 45° in die Hautfalte ein.


128

Schritt 11: Entfernen Sie die Spritze Ziehen Sie die Nadel in dem gleichen Winkel heraus, mit dem Sie hineingestochen haben.

Setzen Sie die Nadelschutzkappe nicht wieder auf die Spritze. Falls Sie etwas Blut sehen, drücken Sie ein Stück Watte oder Gaze behutsam auf die Injektionsstelle.




129

Spritze

Nadelschutzkappe

130


Dupixent 300 mg Injektionslösung im Fertigpen Dupilumab





Was in dieser Packungsbeilage steht 1. Was ist Dupixent und wofür wird es angewendet? 2. Was sollten Sie vor der Anwendung von Dupixent beachten? 3. Wie ist Dupixent anzuwenden? 4. Welche Nebenwirkungen sind möglich? 5. Wie ist Dupixent aufzubewahren? 6. Inhalt der Packung und weitere Informationen 1. Was ist Dupixent und wofür wird es angewendet? Was ist Dupixent? Der Wirkstoff von Dupixent ist Dupilumab. Es handelt sich hierbei um einen besonderen Eiweißstoff (Protein), der als „monoklonaler Antikörper“ bezeichnet wird und die Wirkung der Proteine Interleukin-4 (IL-4) und Interleukin-13 (IL-13) blockiert. Bei den Anzeichen und Symptomen der atopischen Dermatitis und von Asthma sowie chronischer Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (CRSwNP) spielen beide Proteine eine wichtige Rolle. Wofür wird Dupixent angewendet? Dupixent dient zur Behandlung von Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis – auch bekannt als atopisches Ekzem oder Neurodermitis. Dabei kann Dupixent allein oder zusammen mit anderen Arzneimitteln, die gegen Ekzeme wirken und die Sie auf die Haut auftragen können, angewendet werden. Dupixent wird auch zusammen mit anderen Asthma-Arzneimitteln zur Erhaltungstherapie bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit schwerem Asthma eingesetzt, wenn die Erkrankung durch ihre aktuellen Asthma-Arzneimittel allein nicht ausreichend kontrolliert ist. Dupixent wird auch zusammen mit anderen Arzneimitteln zur Erhaltungstherapie bei Erwachsenen mit CRSwNP eingesetzt, wenn die Erkrankung durch Ihre aktuelle Therapie allein nicht ausreichend kontrolliert ist. Dupixent kann auch die Notwendigkeit eines chirurgischen Eingriffs und den Bedarf an systemischen Kortikosteroiden verringern.

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Wie wirkt Dupixent? Die Anwendung von Dupixent bei atopischer Dermatitis kann den Zustand Ihrer Haut verbessern und den Juckreiz lindern. Dupixent hat ebenfalls gezeigt, dass die begleitenden Symptome bei atopischer Dermatitis wie Schmerzen, Angst und Depressionen verbessert werden. Darüber hinaus hilft Dupixent, Ihre Schlafstörungen und die Gesamtlebensqualität zu verbessern. Dupixent trägt zur Vorbeugung von schweren Asthmaanfällen (Exazerbationen) bei und kann Ihre Atmung verbessern. Dupixent kann möglicherweise auch dabei helfen, die für die Kontrolle Ihres Asthmas benötigte Dosis einer anderen Gruppe von Arzneimitteln, die orale Kortikosteroide genannt werden, zu reduzieren, während es schweren Asthmaanfällen vorbeugt und Ihre Atmung verbessert. 2. Was sollten Sie vor der Anwendung von Dupixent beachten? Dupixent darf nicht angewendet werden, wenn Sie allergisch gegen Dupilumab oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen












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nicht bekannt. CRSwNP tritt normalerweise nicht bei Kindern auf. Die Sicherheit und der Nutzen von Dupixent

bei Kindern unter 18 Jahren mit CRSwNP sind noch nicht bekannt. Anwendung von Dupixent zusammen mit anderen Arzneimitteln Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel anwenden, kürzlich andere Arzneimittel angewendet haben oder





Wenn Sie stillen oder beabsichtigen zu stillen, sprechen Sie vor der Anwendung dieses Arzneimittels mit Ihrem Arzt. Sie sollten gemeinsam mit Ihrem Arzt entscheiden, ob Sie stillen oder Dupixent anwenden. Dupixent darf nicht angewendet werden, wenn Sie stillen.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen Die Anwendung von Dupixent hat voraussichtlich keine Auswirkungen auf Ihre Verkehrstüchtigkeit und Ihre Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Dupixent enthält Natrium Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro 300-mg-Dosis, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“.

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3. Wie ist Dupixent anzuwenden? Wenden Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt oder Apotheker an. Fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind. Wie wird Dupixent angewendet? Dupixent wird unter die Haut gespritzt (subkutane Injektion). Wie viel Dupixent wird Ihnen verabreicht? Ihr Arzt wird entscheiden, welche Dupixent-Dosis Sie benötigen. Empfohlene Dosis für Erwachsene mit atopischer Dermatitis Bei Patienten mit atopischer Dermatitis beträgt die empfohlene Dosis von Dupixent: eine Anfangsdosis von 600 mg (zwei Injektionen zu je 300 mg), gefolgt von 300 mg alle zwei Wochen, als subkutane Injektion. Empfohlene Dosis für Jugendliche mit atopischer Dermatitis Die empfohlene Dosierung für Dupixent bei Jugendlichen (12 bis 17 Jahre) mit atopischer Dermatitis basiert auf dem Körpergewicht:




200 mg


300 mg

Empfohlene Dosis für Erwachsene und Jugendliche (ab 12 Jahren) mit Asthma Für erwachsene und jugendliche Patienten mit schwerem Asthma, die auf orale Kortikosteroide eingestellt sind, oder für Patienten mit schwerem Asthma, bei denen gleichzeitig eine mittelschwere bis schwere atopische Dermatitis vorliegt, oder für Erwachsene, bei denen gleichzeitig eine schwere chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen vorliegt, beträgt die empfohlene Dosis von Dupixent:


Für alle anderen Patienten mit schwerem Asthma beträgt die empfohlene Dosis von Dupixent:


Empfohlene Dosis für Erwachsene mit chronischer Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (CRSwNP) Bei CRSwNP beträgt die empfohlene Anfangsdosis 300 mg. Danach werden alle zwei Wochen 300 mg als subkutane Injektion angewendet. Anwendung von Dupixent Dupixent wird unter die Haut gespritzt (subkutane Injektion). Sie sollten gemeinsam mit Ihrem Arzt oder dem medizinischen Fachpersonal entscheiden, ob Sie die Dupixent-Injektion selbst durchführen. Bevor Sie sich Dupixent selbst injizieren, müssen Sie durch Ihren Arzt oder das medizinische Fachpersonal ausreichend unterwiesen worden sein. Nach einer ordnungsgemäßen Unterweisung durch einen Arzt oder medizinisches Fachpersonal kann Ihnen auch eine Pflegeperson Ihre Dupixent-Injektion verabreichen. Jeder Fertigpen enthält eine Dosis Dupixent (300 mg). Schütteln Sie den Fertigpen nicht. Bitte lesen Sie die „Hinweise zur Anwendung“ für den Fertigpen sorgfältig durch, bevor Sie Dupixent anwenden.

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Wenn Sie eine größere Menge von Dupixent angewendet haben, als Sie sollten Wenn Sie eine größere Menge von Dupixent angewendet haben, als Sie sollten, oder die Dosis zu früh verabreicht wurde, sprechen Sie mit Ihrem Arzt, Apotheker oder dem medizinischen Fachpersonal. Wenn Sie die Anwendung von Dupixent vergessen haben Wenn Sie eine Dosis von Dupixent ausgelassen haben, sprechen Sie mit Ihrem Arzt, Apotheker oder dem medizinischen Fachpersonal. Wenn Sie die Anwendung von Dupixent abbrechen Beenden Sie die Anwendung von Dupixent nicht, ohne vorher mit Ihrem Arzt darüber gesprochen zu haben. Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal. 4. Welche Nebenwirkungen sind möglich? Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen. Die Behandlung mit Dupixent kann schwerwiegende Nebenwirkungen hervorrufen, dazu gehören sehr selten allergische Reaktionen (Überempfindlichkeit), einschließlich einer anaphylaktischen Reaktion (sehr schwere allergische Reaktion); Anzeichen für eine allergische oder anaphylaktische Reaktion sind unter anderem:




Kopfschmerzen Augentrockenheit, Augenrötung und Jucken der Augen Jucken, Rötung und Schwellung der Augenlider Augeninfektion Herpes labialis (Fieberbläschen auf den Lippen und der Haut)


Gelenkschmerzen (Arthralgie)

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Meldung von Nebenwirkungen Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzeigen. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden. 5. Wie ist Dupixent aufzubewahren? Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf. Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Etikett und dem Umkarton nach „Verw. bis“ bzw. „Verwendbar bis“ angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats. Im Kühlschrank lagern (2 °C–8 °C). Wenn erforderlich, können die Fertigpens maximal 14 Tage bei einer Raumtemperatur von bis zu 25 °C gelagert werden. Nicht über 25 ºC lagern. Wenn Sie den Umkarton dauerhaft aus dem Kühlschrank entnehmen müssen, notieren Sie das Datum der Entnahme in dem dafür vorgesehenen Bereich auf dem Umkarton und verbrauchen Sie Dupixent innerhalb von 14 Tagen. In der Originalverpackung lagern, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Verwenden Sie dieses Arzneimittel nicht, wenn Sie bemerken, dass die Lösung trüb oder verfärbt ist oder Teilchen enthält. Entsorgen Sie dieses Arzneimittel entsprechend den örtlichen Bestimmungen. Fragen Sie Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei. 6. Inhalt der Packung und weitere Informationen Was Dupixent enthält Der Wirkstoff ist Dupilumab. Jeder Fertigpen enthält 300 mg Dupilumab in 2 ml Injektionslösung (Injektion). Die sonstigen Bestandteile sind: Argininhydrochlorid, Histidin, Polysorbat 80 (E 433),

Natriumacetat, Essigsäure 99 % (E 260), Sucrose, Wasser für Injektionszwecke. Wie Dupixent aussieht und Inhalt der Packung Dupixent ist eine klare bis leicht schimmernde, farblose bis blassgelbe Lösung in einem Fertigpen. Dupixent ist als 300-mg-Fertigpens in Packungen mit 1, 2, 3 oder 6 Fertigpen(s) erhältlich. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht. Pharmazeutischer Unternehmer sanofi-aventis groupe 54, rue La Boétie 75008 Paris Frankreich Hersteller Sanofi Winthrop Industrie 1051 Boulevard Industriel 76580 Le Trait

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Frankreich Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Brüningstraße 50 Industriepark Hoechst 65926 Frankfurt am Main Deutschland

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Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar. <------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------>

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Dupixent 300 mg Injektionslösung im Fertigpen Dupilumab Hinweise zur Anwendung Diese Abbildung zeigt die Bestandteile des Dupixent-Fertigpens.

Wichtige Informationen Bei diesem Produkt handelt es sich um einen Fertigpen zur einmaligen Anwendung. Er enthält 300 mg Dupixent zur Injektion unter die Haut (subkutane Injektion). Sie dürfen sich das Arzneimittel weder selbst noch einer anderen Person verabreichen, es sei denn Sie wurden durch Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal entsprechend unterwiesen. Bei Jugendlichen ab 12 Jahren wird empfohlen, dass Dupixent von einem Erwachsenen oder unter dessen Aufsicht verabreicht wird.

Lesen Sie alle Hinweise sorgfältig durch, bevor Sie den Fertigpen verwenden. Fragen Sie Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal, wie oft Sie dieses

Arzneimittel spritzen müssen. Wechseln Sie die Einstichstelle (Injektionsstelle) bei jeder Injektion. Verwenden Sie den Fertigpen nicht, wenn er beschädigt ist. Verwenden Sie den Fertigpen nicht, wenn die grüne Schutzkappe fehlt oder nicht

ordnungsgemäß aufgesteckt ist. Drücken oder berühren Sie nicht die gelbe Nadelabdeckung mit den Fingern. Stechen Sie nicht durch Ihre Kleidung hindurch. Entfernen Sie die grüne Schutzkappe erst kurz vor der Injektion. Stecken Sie die grüne Schutzkappe nicht wieder auf den Fertigpen. Den Fertigpen nicht wiederverwenden.


Bewahren Sie den/die Fertigpen(s) für Kinder unzugänglich auf. Bewahren Sie nicht verwendete Fertigpens in der Originalverpackung im Kühlschrank bei

Temperaturen zwischen 2 °C und 8 °C auf. Die Fertigpens im Originalkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Bewahren Sie Dupixent nicht länger als 14 Tage bei Raumtemperatur (< 25 °C) auf. Wenn


Schütteln Sie den Fertigpen niemals. Erhitzen Sie den Fertigpen nicht. Frieren Sie den Fertigpen nicht ein. Setzen Sie den Fertigpen nicht direkter Sonneneinstrahlung aus.

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A. Vorbereitung A1. Materialien zusammentragen Vergewissern Sie sich, dass Folgendes bereitliegt:

Dupixent-Fertigpen 1 Alkoholtupfer* 1 Wattebausch oder Gazetupfer* 1 durchstichsicheres Behältnis* (siehe Schritt D)

* Nicht im Umkarton enthalten. A2. Etikett anschauen

Vergewissern Sie sich, dass es sich um das korrekte Arzneimittel und die korrekte Dosis handelt.

A3. Verfalldatum prüfen

Überprüfen Sie das Verfalldatum.

Verwenden Sie den Fertigpen nicht nach Ablauf des Verfalldatums.


A4. Arzneimittel prüfen Schauen Sie sich das Arzneimittel durch das Sichtfenster des Fertigpens an. Überprüfen Sie, ob die Flüssigkeit klar und farblos bis blassgelb ist. Hinweis: Sie sehen möglicherweise eine Luftblase. Das ist normal.

Verwenden Sie den Fertigpen nicht, wenn die Flüssigkeit trüb oder verfärbt ist oder Ausflockungen oder Teilchen (Partikel) enthält.

Verwenden Sie den Fertigpen nicht, wenn das Sichtfenster gelb ist.

Verfalldatum

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A5. Warten Sie 45 Minuten Lassen Sie den Fertigpen für mindestens 45 Minuten auf einer ebenen Oberfläche liegen, bis er Raumtemperatur (unter 25 °C) angenommen hat.

Sie dürfen den Fertigpen nicht in der Mikrowelle, mit warmem Wasser oder durch direkte Sonneneinstrahlung aufwärmen.

Setzen Sie den Fertigpen nicht direkter Sonneneinstrahlung aus.


B. Auswahl der Injektionsstelle B1. Empfohlene Injektionsstellen

Oberschenkel Bauch (außerhalb eines Umkreises von 5 cm um Ihren Bauchnabel herum) Oberarm (Wenn eine Pflegeperson die Injektion durchführt, kann auch in die Außenseite des

Oberarms injiziert werden.)

Wechseln Sie die Injektionsstelle bei jeder Injektion.

Stechen Sie nicht durch Ihre Kleidung hindurch.


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B2. Hände waschen

B3. Injektionsstelle vorbereiten

Reinigen Sie die Haut an der Injektionsstelle mit einem Alkoholtupfer.

Lassen Sie die Haut an der Injektionsstelle trocknen, bevor Sie injizieren.


C. Verabreichung der Injektion C1. Grüne Schutzkappe entfernen Ziehen Sie die grüne Schutzkappe gerade ab. Die grüne Schutzkappe nicht abdrehen. Entfernen Sie die grüne Schutzkappe erst, wenn Sie zur Injektion bereit sind. Drücken oder berühren Sie nicht die gelbe Nadelabdeckung mit den Fingern. Die Nadel befindet sich im Inneren.





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Setzen Sie die grüne Schutzkappe nach dem Entfernen nicht wieder auf den Fertigpen.

C2. Platzieren

Halten Sie den Fertigpen beim Platzieren der gelben Nadelabdeckung auf Ihrer Haut so, dass Sie das Sichtfenster sehen können.

Platzieren Sie die gelbe Nadelabdeckung etwa im 90°-Winkel auf Ihrer Haut.

Drücken oder berühren Sie nicht die gelbe Nadelabdeckung mit den Fingern. Die Nadel befindet sich im Inneren.

C3. Herunterdrücken Drücken Sie den Fertigpen fest gegen Ihre Haut, bis Sie die gelbe Nadelabdeckung nicht mehr sehen können, und halten Sie diese Position.

Zu Beginn der Injektion ist ein Klicken zu hören.

Das Sichtfenster färbt sich gelb. Die Injektion kann bis zu 20 Sekunden lang dauern.

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C4. Festhalten Halten Sie den Fertigpen weiter fest gegen Ihre Haut gedrückt.

Möglicherweise hören Sie ein zweites Klicken. Überprüfen Sie, ob sich das gesamte Sichtfenster gelb gefärbt hat. Zählen Sie dann langsam bis fünf. Heben Sie anschließend den Pen von der Haut ab; Ihre Injektion ist abgeschlossen.

Sollte sich das Sichtfenster nicht vollständig gelb färben, entfernen Sie den Pen und wenden Sie sich an Ihren Arzt.

Verabreichen Sie sich keine zweite Dosis, ohne vorher mit Ihrem Arzt zu sprechen.

C5. Entfernen

Ziehen Sie den Pen nach Abschluss der Injektion gerade nach oben von der Haut weg und entsorgen Sie ihn umgehend wie in Abschnitt D beschrieben.

Falls Sie etwas Blut sehen, drücken Sie ein Stück Watte oder Gaze behutsam auf die

Injektionsstelle.


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D. Entsorgung

Entsorgen Sie die Fertigpens (mitsamt der Nadel im Inneren) und die grünen Schutzkappen direkt nach der Anwendung in einem durchstichsicheren Behältnis.

Entsorgen Sie die Fertigpens (mitsamt der Nadel im Inneren) und die grünen Schutzkappen nicht im Haushaltsabfall.

Setzen Sie die grüne Schutzkappe nicht wieder auf.

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Dupixent 200 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze Dupilumab





Was in dieser Packungsbeilage steht 1. Was ist Dupixent und wofür wird es angewendet? 2. Was sollten Sie vor der Anwendung von Dupixent beachten? 3. Wie ist Dupixent anzuwenden? 4. Welche Nebenwirkungen sind möglich? 5. Wie ist Dupixent aufzubewahren? 6. Inhalt der Packung und weitere Informationen 1. Was ist Dupixent und wofür wird es angewendet? Was ist Dupixent? Der Wirkstoff von Dupixent ist Dupilumab. Es handelt sich hierbei um einen besonderen Eiweißstoff (Protein), der als „monoklonaler Antikörper“ bezeichnet wird und die Wirkung der Proteine Interleukin-4 (IL-4) und Interleukin-13 (IL-13) blockiert. Bei den Anzeichen und Symptomen von Asthma spielen beide Proteine eine wichtige Rolle. Wofür wird Dupixent angewendet? Dupixent dient zur Behandlung von Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis – auch bekannt als atopisches Ekzem oder Neurodermitis. Dabei kann Dupixent allein oder zusammen mit anderen Arzneimitteln, die gegen Ekzeme wirken und die Sie auf die Haut auftragen können, angewendet werden. Dupixent wird auch zusammen mit anderen Asthma-Arzneimitteln zur Erhaltungstherapie bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit schwerem Asthma eingesetzt, wenn die Erkrankung durch ihre aktuellen Asthma-Arzneimittel allein nicht ausreichend kontrolliert ist. Wie wirkt Dupixent? Die Anwendung von Dupixent bei atopischer Dermatitis kann den Zustand Ihrer Haut verbessern und den Juckreiz lindern. Dupixent hat ebenfalls gezeigt, dass die begleitenden Symptome bei atopischer Dermatitis wie Schmerzen, Angst und Depressionen verbessert werden. Darüber hinaus hilft Dupixent, Ihre Schlafstörungen und die Gesamtlebensqualität zu verbessern. Dupixent trägt zur Vorbeugung von schweren Asthmaanfällen (Exazerbationen) bei und kann Ihre Atmung verbessern. Dupixent kann möglicherweise auch dabei helfen, die für die Kontrolle Ihres

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Asthmas benötigte Dosis einer anderen Gruppe von Arzneimitteln, die orale Kortikosteroide genannt werden, zu reduzieren, während es schweren Asthmaanfällen vorbeugt und Ihre Atmung verbessert. 2. Was sollten Sie vor der Anwendung von Dupixent beachten? Dupixent darf nicht angewendet werden, wenn Sie allergisch gegen Dupilumab oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen













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nicht bekannt. Anwendung von Dupixent zusammen mit anderen Arzneimitteln Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel anwenden, kürzlich andere Arzneimittel angewendet haben oder






Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen Die Anwendung von Dupixent hat voraussichtlich keine Auswirkungen auf Ihre Verkehrstüchtigkeit und Ihre Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Dupixent enthält Natrium Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro 200-mg-Dosis, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“. 3. Wie ist Dupixent anzuwenden? Wenden Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt oder Apotheker an. Fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

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Wie wird Dupixent angewendet? Dupixent wird unter die Haut gespritzt (subkutane Injektion). Wie viel Dupixent wird Ihnen verabreicht? Ihr Arzt wird entscheiden, welche Dupixent-Dosis Sie benötigen. Empfohlene Dosis für Jugendliche mit atopischer Dermatitis Die empfohlene Dosierung für Dupixent bei Jugendlichen (12 bis 17 Jahre) mit atopischer Dermatitis basiert auf dem Körpergewicht:




200 mg


300 mg

Empfohlene Dosis für Erwachsene und Jugendliche (ab 12 Jahren) mit Asthma Für die meisten Patienten mit schwerem Asthma beträgt die empfohlene Dosis von Dupixent:


Für Patienten mit schwerem Asthma, die auf orale Kortikosteroide eingestellt sind, oder für Patienten mit schwerem Asthma, bei denen gleichzeitig eine mittelschwere bis schwere atopische Dermatitis vorliegt, oder für Erwachsene, bei denen gleichzeitig eine schwere chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen vorliegt, beträgt die empfohlene Dosis von Dupixent:


Anwendung von Dupixent Dupixent wird unter die Haut gespritzt (subkutane Injektion). Sie sollten gemeinsam mit Ihrem Arzt oder dem medizinischen Fachpersonal entscheiden, ob Sie die Dupixent-Injektion selbst durchführen. Bevor Sie sich Dupixent selbst injizieren, müssen Sie durch Ihren Arzt oder das medizinische Fachpersonal ausreichend unterwiesen worden sein. Nach einer ordnungsgemäßen Unterweisung durch einen Arzt oder medizinisches Fachpersonal kann Ihnen auch eine Pflegeperson Ihre Dupixent-Injektion verabreichen. Jede Fertigspritze enthält eine Dosis Dupixent (200 mg). Schütteln Sie die Fertigspritze nicht. Bitte lesen Sie die „Hinweise zur Anwendung“ für die Fertigspritze sorgfältig durch, bevor Sie Dupixent anwenden. Wenn Sie eine größere Menge von Dupixent angewendet haben, als Sie sollten Wenn Sie eine größere Menge von Dupixent angewendet haben, als Sie sollten, oder die Dosis zu früh verabreicht wurde, sprechen Sie mit Ihrem Arzt, Apotheker oder dem medizinischen Fachpersonal. Wenn Sie die Anwendung von Dupixent vergessen haben Wenn Sie eine Dosis von Dupixent ausgelassen haben, sprechen Sie mit Ihrem Arzt, Apotheker oder dem medizinischen Fachpersonal. Wenn Sie die Anwendung von Dupixent abbrechen Beenden Sie die Anwendung von Dupixent nicht, ohne vorher mit Ihrem Arzt darüber gesprochen zu haben.

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Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal. 4. Welche Nebenwirkungen sind möglich? Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen. Die Behandlung mit Dupixent kann schwerwiegende Nebenwirkungen hervorrufen, dazu gehören sehr selten allergische Reaktionen (Überempfindlichkeit), einschließlich einer anaphylaktischen Reaktion (sehr schwere allergische Reaktion); Anzeichen für eine allergische oder anaphylaktische Reaktion sind unter anderem:






Gelenkschmerzen (Arthralgie) Meldung von Nebenwirkungen Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzeigen. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden. 5. Wie ist Dupixent aufzubewahren? Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

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Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Etikett und dem Umkarton nach „Verw. bis“ bzw. „Verwendbar bis“ angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats. Im Kühlschrank lagern (2 °C–8 °C). Wenn erforderlich, können die Fertigspritzen maximal 14 Tage bei einer Raumtemperatur von bis zu 25 °C gelagert werden. Nicht über 25 ºC lagern. Wenn Sie den Umkarton dauerhaft aus dem Kühlschrank entnehmen müssen, notieren Sie das Datum der Entnahme in dem dafür vorgesehenen Bereich auf dem Umkarton und verbrauchen Sie Dupixent innerhalb von 14 Tagen. In der Originalverpackung lagern, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Verwenden Sie dieses Arzneimittel nicht, wenn Sie bemerken, dass die Lösung trüb oder verfärbt ist oder Teilchen enthält. Entsorgen Sie dieses Arzneimittel entsprechend den örtlichen Bestimmungen. Fragen Sie Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei. 6. Inhalt der Packung und weitere Informationen Was Dupixent enthält Der Wirkstoff ist Dupilumab. Jede Fertigspritze enthält 200 mg Dupilumab in 1,14 ml Injektionslösung (Injektion). Die sonstigen Bestandteile sind: Argininhydrochlorid, Histidin, Polysorbat 80 (E 433),

Natriumacetat, Essigsäure 99 % (E 260), Sucrose, Wasser für Injektionszwecke. Wie Dupixent aussieht und Inhalt der Packung Dupixent ist eine klare bis leicht schimmernde, farblose bis blassgelbe Lösung in einer Glas-Fertigspritze. Dupixent ist als 200-mg-Fertigspritzen in Packungen mit 1 oder 2 Fertigspritze(n) oder in Bündelpackungen mit 3 (3 Packungen mit je 1) oder mit 6 (3 Packungen mit je 2) Fertigspritzen erhältlich. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht. Pharmazeutischer Unternehmer sanofi-aventis groupe 54, rue La Boétie 75008 Paris Frankreich Hersteller Sanofi Winthrop Industrie 1051 Boulevard Industriel 76580 Le Trait Frankreich Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Brüningstraße 50 Industriepark Hoechst 65926 Frankfurt am Main Deutschland

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Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im . Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar. <------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------>

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Dupixent 200 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze mit automatischem Sicherheitssystem Dupilumab Hinweise zur Anwendung Diese Abbildung zeigt die Bestandteile der Dupixent-Fertigspritze mit automatischem Sicherheitssystem.

Wichtige Informationen Bei diesem Produkt handelt es sich um eine Fertigspritze zur einmaligen Anwendung. Sie enthält 200 mg Dupixent zur Injektion unter die Haut (subkutane Injektion). Sie dürfen sich das Arzneimittel weder selbst noch einer anderen Person verabreichen, es sei denn Sie wurden durch Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal entsprechend unterwiesen. Bei Jugendlichen ab 12 Jahren wird empfohlen, dass Dupixent von einem Erwachsenen oder unter dessen Aufsicht verabreicht wird.



die Spritze richtig verwendet wird, bevor Sie zum ersten Mal selbst eine Injektion vornehmen. Wechseln Sie die Einstichstelle (Injektionsstelle) bei jeder Injektion. Verwenden Sie die Spritze nicht, wenn sie auf eine harte Oberfläche gefallen oder

beschädigt ist. Verwenden Sie die Spritze nicht, wenn die Nadelschutzkappe fehlt oder nicht


durchzuführen. Stechen Sie nicht durch Ihre Kleidung hindurch. Entfernen Sie nicht die Luftblasen in der Spritze. Um unbeabsichtigte Verletzungen durch die Nadel zu verhindern, verfügt jede Fertigspritze

über ein automatisches Sicherheitssystem, das automatisch nach der Injektion aktiviert wird, um die Nadel zu umhüllen.

Spritzen- kolben

Nadel

Automatisches Sicherheitssystem

Nadel

Nadelschutzkappe

Sichtfenster

Spritzenkörper

Etikett

Finger- auflage

Spritzenkolben


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Ziehen Sie niemals den Spritzenkolben zurück. Die Spritze nicht wiederverwenden.








Verwenden Sie die Spritze nicht, wenn sie auf eine harte Oberfläche gefallen ist oder beschädigt wurde.



* Nicht im Umkarton enthalten. Schauen Sie sich das Etikett an:

Überprüfen Sie das Verfalldatum. Überprüfen Sie, ob es sich um das korrekte Arzneimittel und die korrekte Dosis handelt.

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Schritt 3: Schauen Sie sich das Arzneimittel an Schauen Sie sich das Arzneimittel durch das Sichtfenster der Spritze an: Überprüfen Sie, ob die Flüssigkeit klar und farblos bis blassgelb ist. Hinweis: Sie sehen möglicherweise eine Luftblase. Das ist normal.






Verfalldatum

Sichtfenster

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Schritt 9: Einführen der Nadel Führen Sie die Nadel in einem Winkel von etwa 45° vollständig in die Hautfalte ein.


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Schritt 11: Lassen Sie den Kolben los und entfernen Sie die Spritze Heben Sie Ihren Daumen, um den Spritzenkolben freizugeben, bis die Nadel von dem automatischen Sicherheitssystem umschlossen ist, und entfernen Sie anschließend die Spritze von der Injektionsstelle. Falls Sie etwas Blut sehen, drücken Sie ein Stück Watte oder Gaze behutsam auf die Injektionsstelle.





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Nadelschutzkappe

Spritze

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Dupixent 200 mg Injektionslösung im Fertigpen Dupilumab





Was in dieser Packungsbeilage steht 1. Was ist Dupixent und wofür wird es angewendet? 2. Was sollten Sie vor der Anwendung von Dupixent beachten? 3. Wie ist Dupixent anzuwenden? 4. Welche Nebenwirkungen sind möglich? 5. Wie ist Dupixent aufzubewahren? 6. Inhalt der Packung und weitere Informationen 1. Was ist Dupixent und wofür wird es angewendet? Was ist Dupixent? Der Wirkstoff von Dupixent ist Dupilumab. Es handelt sich hierbei um einen besonderen Eiweißstoff (Protein), der als „monoklonaler Antikörper“ bezeichnet wird und die Wirkung der Proteine Interleukin-4 (IL-4) und Interleukin-13 (IL-13) blockiert. Bei den Anzeichen und Symptomen von Asthma spielen beide Proteine eine wichtige Rolle. Wofür wird Dupixent angewendet? Dupixent dient zur Behandlung von Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis – auch bekannt als atopisches Ekzem oder Neurodermitis. Dabei kann Dupixent allein oder zusammen mit anderen Arzneimitteln, die gegen Ekzeme wirken und die Sie auf die Haut auftragen können, angewendet werden. Dupixent wird auch zusammen mit anderen Asthma-Arzneimitteln zur Erhaltungstherapie bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit schwerem Asthma eingesetzt, wenn die Erkrankung durch ihre aktuellen Asthma-Arzneimittel allein nicht ausreichend kontrolliert ist. Wie wirkt Dupixent? Die Anwendung von Dupixent bei atopischer Dermatitis kann den Zustand Ihrer Haut verbessern und den Juckreiz lindern. Dupixent hat ebenfalls gezeigt, dass die begleitenden Symptome bei atopischer Dermatitis wie Schmerzen, Angst und Depressionen verbessert werden. Darüber hinaus hilft Dupixent, Ihre Schlafstörungen und die Gesamtlebensqualität zu verbessern. Dupixent trägt zur Vorbeugung von schweren Asthmaanfällen (Exazerbationen) bei und kann Ihre Atmung verbessern. Dupixent kann möglicherweise auch dabei helfen, die für die Kontrolle Ihres

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Asthmas benötigte Dosis einer anderen Gruppe von Arzneimitteln, die orale Kortikosteroide genannt werden, zu reduzieren, während es schweren Asthmaanfällen vorbeugt und Ihre Atmung verbessert. 2. Was sollten Sie vor der Anwendung von Dupixent beachten? Dupixent darf nicht angewendet werden, wenn Sie allergisch gegen Dupilumab oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen













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nicht bekannt. Anwendung von Dupixent zusammen mit anderen Arzneimitteln Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel anwenden, kürzlich andere Arzneimittel angewendet haben oder






Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen Die Anwendung von Dupixent hat voraussichtlich keine Auswirkungen auf Ihre Verkehrstüchtigkeit und Ihre Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Dupixent enthält Natrium Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro 200-mg-Dosis, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“. 3. Wie ist Dupixent anzuwenden? Wenden Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt oder Apotheker an. Fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

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Wie wird Dupixent angewendet? Dupixent wird unter die Haut gespritzt (subkutane Injektion). Wie viel Dupixent wird Ihnen verabreicht? Ihr Arzt wird entscheiden, welche Dupixent-Dosis Sie benötigen. Empfohlene Dosis für Jugendliche mit atopischer Dermatitis Die empfohlene Dosierung für Dupixent bei Jugendlichen (12 bis 17 Jahre) mit atopischer Dermatitis basiert auf dem Körpergewicht:




200 mg


300 mg

Empfohlene Dosis für Erwachsene und Jugendliche (ab 12 Jahren) mit Asthma Für die meisten Patienten mit schwerem Asthma beträgt die empfohlene Dosis von Dupixent:


Für Patienten mit schwerem Asthma, die auf orale Kortikosteroide eingestellt sind, oder für Patienten mit schwerem Asthma, bei denen gleichzeitig eine mittelschwere bis schwere atopische Dermatitis vorliegt, oder für Erwachsene, bei denen gleichzeitig eine schwere chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen vorliegt, beträgt die empfohlene Dosis von Dupixent:


Anwendung von Dupixent Dupixent wird unter die Haut gespritzt (subkutane Injektion). Sie sollten gemeinsam mit Ihrem Arzt oder dem medizinischen Fachpersonal entscheiden, ob Sie die Dupixent-Injektion selbst durchführen. Bevor Sie sich Dupixent selbst injizieren, müssen Sie durch Ihren Arzt oder das medizinische Fachpersonal ausreichend unterwiesen worden sein. Nach einer ordnungsgemäßen Unterweisung durch einen Arzt oder medizinisches Fachpersonal kann Ihnen auch eine Pflegeperson Ihre Dupixent-Injektion verabreichen. Jeder Fertigpen enthält eine Dosis Dupixent (200 mg). Schütteln Sie den Fertigpen nicht. Bitte lesen Sie die „Hinweise zur Anwendung“ für den Fertigpen sorgfältig durch, bevor Sie Dupixent anwenden. Wenn Sie eine größere Menge von Dupixent angewendet haben, als Sie sollten Wenn Sie eine größere Menge von Dupixent angewendet haben, als Sie sollten, oder die Dosis zu früh verabreicht wurde, sprechen Sie mit Ihrem Arzt, Apotheker oder dem medizinischen Fachpersonal. Wenn Sie die Anwendung von Dupixent vergessen haben Wenn Sie eine Dosis von Dupixent ausgelassen haben, sprechen Sie mit Ihrem Arzt, Apotheker oder dem medizinischen Fachpersonal. Wenn Sie die Anwendung von Dupixent abbrechen Beenden Sie die Anwendung von Dupixent nicht, ohne vorher mit Ihrem Arzt darüber gesprochen zu haben.

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Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal. 4. Welche Nebenwirkungen sind möglich? Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen. Die Behandlung mit Dupixent kann schwerwiegende Nebenwirkungen hervorrufen, dazu gehören sehr selten allergische Reaktionen (Überempfindlichkeit), einschließlich einer anaphylaktischen Reaktion (sehr schwere allergische Reaktion); Anzeichen für eine allergische oder anaphylaktische Reaktion sind unter anderem:






Gelenkschmerzen (Arthralgie) Meldung von Nebenwirkungen Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzeigen. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden. 5. Wie ist Dupixent aufzubewahren? Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

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Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Etikett und dem Umkarton nach „Verw. bis“ bzw. „Verwendbar bis“ angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats. Im Kühlschrank lagern (2 °C–8 °C). Wenn erforderlich, können die Fertigpens maximal 14 Tage bei einer Raumtemperatur von bis zu 25 °C gelagert werden. Nicht über 25 ºC lagern. Wenn Sie den Umkarton dauerhaft aus dem Kühlschrank entnehmen müssen, notieren Sie das Datum der Entnahme in dem dafür vorgesehenen Bereich auf dem Umkarton und verbrauchen Sie Dupixent innerhalb von 14 Tagen. In der Originalverpackung lagern, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Verwenden Sie dieses Arzneimittel nicht, wenn Sie bemerken, dass die Lösung trüb oder verfärbt ist oder Teilchen enthält. Entsorgen Sie dieses Arzneimittel entsprechend den örtlichen Bestimmungen. Fragen Sie Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei. 6. Inhalt der Packung und weitere Informationen Was Dupixent enthält Der Wirkstoff ist Dupilumab. Jeder Fertigpen enthält 200 mg Dupilumab in 1,14 ml Injektionslösung (Injektion). Die sonstigen Bestandteile sind: Argininhydrochlorid, Histidin, Polysorbat 80 (E 433),

Natriumacetat, Essigsäure 99 % (E 260), Sucrose, Wasser für Injektionszwecke. Wie Dupixent aussieht und Inhalt der Packung Dupixent ist eine klare bis leicht schimmernde, farblose bis blassgelbe Lösung in einem Fertigpen. Dupixent ist als 200-mg-Fertigpens in Packungen mit 1, 2, 3 oder 6 Fertigpen(s) erhältlich. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht. Pharmazeutischer Unternehmer sanofi-aventis groupe 54, rue La Boétie 75008 Paris Frankreich Hersteller Sanofi Winthrop Industrie 1051 Boulevard Industriel 76580 Le Trait Frankreich Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Brüningstraße 50 Industriepark Hoechst 65926 Frankfurt am Main Deutschland

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Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im . Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar. <------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------>

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Dupixent 200 mg Injektionslösung im Fertigpen Dupilumab Hinweise zur Anwendung Diese Abbildung zeigt die Bestandteile des Dupixent-Fertigpens.

Wichtige Informationen Bei diesem Produkt handelt es sich um einen Fertigpen zur einmaligen Anwendung. Er enthält 200 mg Dupixent zur Injektion unter die Haut (subkutane Injektion).

Sie dürfen sich das Arzneimittel weder selbst noch einer anderen Person verabreichen, es sei denn Sie wurden durch Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal entsprechend unterwiesen. Bei Jugendlichen ab 12 Jahren wird empfohlen, dass Dupixent von einem Erwachsenen oder unter dessen Aufsicht verabreicht wird.

Lesen Sie alle Hinweise sorgfältig durch, bevor Sie den Fertigpen verwenden. Fragen Sie Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal, wie oft Sie dieses

Arzneimittel spritzen müssen. Wechseln Sie die Einstichstelle (Injektionsstelle) bei jeder Injektion. Verwenden Sie den Fertigpen nicht, wenn er beschädigt ist. Verwenden Sie den Fertigpen nicht, wenn die gelbe Schutzkappe fehlt oder nicht

ordnungsgemäß aufgesteckt ist. Drücken oder berühren Sie nicht die orangefarbene Nadelabdeckung mit den Fingern. Stechen Sie nicht durch Ihre Kleidung hindurch. Entfernen Sie die gelbe Schutzkappe erst kurz vor der Injektion. Stecken Sie die gelbe Schutzkappe nicht wieder auf den Fertigpen. Den Fertigpen nicht wiederverwenden.


Bewahren Sie den/die Fertigpen(s) für Kinder unzugänglich auf. Bewahren Sie nicht verwendete Fertigpens in der Originalverpackung im Kühlschrank bei

Temperaturen zwischen 2 °C und 8 °C auf. Die Fertigpens im Originalkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Bewahren Sie Dupixent nicht länger als 14 Tage bei Raumtemperatur (< 25 °C) auf. Wenn


Schütteln Sie den Fertigpen niemals. Erhitzen Sie den Fertigpen nicht. Frieren Sie den Fertigpen nicht ein. Setzen Sie den Fertigpen nicht direkter Sonneneinstrahlung aus.

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A. Vorbereitung A1. Materialien zusammentragen Vergewissern Sie sich, dass Folgendes bereitliegt:

Dupixent-Fertigpen 1 Alkoholtupfer* 1 Wattebausch oder Gazetupfer* 1 durchstichsicheres Behältnis* (siehe Schritt D)

* Nicht im Umkarton enthalten. A2. Etikett anschauen

Vergewissern Sie sich, dass es sich um das korrekte Arzneimittel und die korrekte Dosis handelt.

A3. Verfalldatum prüfen

Überprüfen Sie das Verfalldatum.

Verwenden Sie den Fertigpen nicht nach Ablauf des Verfalldatums.


A4. Arzneimittel prüfen Schauen Sie sich das Arzneimittel durch das Sichtfenster des Fertigpens an. Überprüfen Sie, ob die Flüssigkeit klar und farblos bis blassgelb ist. Hinweis: Sie sehen möglicherweise eine Luftblase. Das ist normal.

Verwenden Sie den Fertigpen nicht, wenn die Flüssigkeit trüb oder verfärbt ist oder Ausflockungen oder Teilchen (Partikel) enthält.

Verwenden Sie den Fertigpen nicht, wenn das Sichtfenster gelb ist.

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A5. Warten Sie 30 Minuten Lassen Sie den Fertigpen für mindestens 30 Minuten auf einer ebenen Oberfläche liegen, bis er Raumtemperatur (unter 25 °C) angenommen hat.

Sie dürfen den Fertigpen nicht in der Mikrowelle, mit warmem Wasser oder durch direkte Sonneneinstrahlung aufwärmen.

Setzen Sie den Fertigpen nicht direkter Sonneneinstrahlung aus.


B. Auswahl der Injektionsstelle B1. Empfohlene Injektionsstellen

Oberschenkel Bauch (außerhalb eines Umkreises von 5 cm um Ihren Bauchnabel herum) Oberarm (Wenn eine Pflegeperson die Injektion durchführt, kann auch in die Außenseite des

Oberarms injiziert werden.)

Wechseln Sie die Injektionsstelle bei jeder Injektion.

Stechen Sie nicht durch Ihre Kleidung hindurch.


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B2. Hände waschen

B3. Injektionsstelle vorbereiten

Reinigen Sie die Haut an der Injektionsstelle mit einem Alkoholtupfer.

Lassen Sie die Haut an der Injektionsstelle trocknen, bevor Sie injizieren.


C. Verabreichung der Injektion C1. Gelbe Schutzkappe entfernen Ziehen Sie die gelbe Schutzkappe gerade ab. Die gelbe Schutzkappe nicht abdrehen. Entfernen Sie die gelbe Schutzkappe erst, wenn Sie zur Injektion bereit sind. Drücken oder berühren Sie nicht die orangefarbene Nadelabdeckung mit den Fingern. Die Nadel befindet sich im Inneren.





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Setzen Sie die gelbe Schutzkappe nach dem Entfernen nicht wieder auf den Fertigpen.

C2. Platzieren

Halten Sie den Fertigpen beim Platzieren der orangefarbenen Nadelabdeckung auf Ihrer Haut so, dass Sie das Sichtfenster sehen können.

Platzieren Sie die orangefarbene Nadelabdeckung etwa im 90°-Winkel auf Ihrer Haut.

Drücken oder berühren Sie nicht die orangefarbene Nadelabdeckung mit den Fingern. Die Nadel befindet sich im Inneren.

C3. Herunterdrücken Drücken Sie den Fertigpen fest gegen Ihre Haut, bis Sie die orangefarbene Nadelabdeckung nicht mehr sehen können, und halten Sie diese Position.

Zu Beginn der Injektion ist ein Klicken zu hören.

Das Sichtfenster färbt sich gelb. Die Injektion kann bis zu 20 Sekunden lang dauern.

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C4. Festhalten Halten Sie den Fertigpen weiter fest gegen Ihre Haut gedrückt.

Möglicherweise hören Sie ein zweites Klicken. Überprüfen Sie, ob sich das gesamte Sichtfenster gelb gefärbt hat. Zählen Sie dann langsam bis fünf. Heben Sie anschließend den Pen von der Haut ab; Ihre Injektion ist abgeschlossen.

Sollte sich das Sichtfenster nicht vollständig gelb färben, entfernen Sie den Pen und wenden Sie sich an Ihren Arzt.

Verabreichen Sie sich keine zweite Dosis, ohne vorher mit Ihrem Arzt zu sprechen.

C5. Entfernen

Ziehen Sie den Pen nach Abschluss der Injektion gerade nach oben von der Haut weg und entsorgen Sie ihn umgehend wie in Abschnitt D beschrieben.

Falls Sie etwas Blut sehen, drücken Sie ein Stück Watte oder Gaze behutsam auf die

Injektionsstelle.


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D. Entsorgung

Entsorgen Sie die Fertigpens (mitsamt der Nadel im Inneren) und die gelben Schutzkappen direkt nach der Anwendung in einem durchstichsicheren Behältnis.

Entsorgen Sie die Fertigpens (mitsamt der Nadel im Inneren) und die gelben Schutzkappen nicht im Haushaltsabfall.

Setzen Sie die gelbe Schutzkappe nicht wieder auf.

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