Anemias en el niño

Marzo 2007

Valores de normalidad. ¿Cuáles son los valores de normalidad de Hbg y Htco

para definir anemia?• Nathan y Oski: Hematology of Infancy and

Childhood 6ª ed.2003). Dallman PR ; Siimes MA: Percentile curves for hemoglobin and red cellvolume in infancy and childhood. J. Pediatr. 1979; 94; 26.

• Lanzkowsky P.: Manual of Pediatric Hematology andOncology 3ª ed. 1999. “Datos recopilados de varias fuentes” de Dallamn PR en Rudoplph ed. Pediatrics 16ª edit. 1977.

• Rudolph . Tratado de Pediatría 21ª edit (esp). 2002 • Lilleyman J y cols: Pediatric Hematology , 2ª edición;

1999. Recopilado de varias fuentes.

Valores de normalidad ( Lanzkowsky P. Manual of Pediatric Hematology 3ª ed. 1999)

Edad Hbg(gr/d)X – 2DS

Htco (%)X -2DS

VCM (fl)X -2DS

CMH(pg)X –2DS

RN 16,5-13-5 51 - 42 108 – 98 34 - 31

3-6 m. 11,5 - 9,5 35 - 29 91 - 74 30 – 25

0,5-2 a. 12 - 10,5 36 – 33 78 – 70 27 – 23

2- 6 a. 12,5-11,5 37 - 34 81 – 75 27 - 24

6-12 a. 13,5-11-5 40 - 35 86-77 29-25

M:12-18V:12-18

14 - 1214,5-13

41 - 3643 - 37

90-7888-78

30-2530-25

M>18V>18

14 - 1215,5-13,5

41 - 3647 - 41

90-8090-80

30-2630-26

Valores de normalidad (Lanzkwsky P: Manual ofPediatric Hematology and Oncology 3ª edit. 1999)

Edad HbgX -2DS

HtcoX -2DS

VCMX -2DS

CMHX -2DS

S. cordón 16,5-13,5 51 42 108 98 34 31

1-3 d. (cap.) 18,5-15,5 56 42 108 95 34 31

1 sem. 17,5-13,5 54 42 107 88 34 28

2 sem. 16,5-12,5 51 39 105 86 34 28

1 m. 14 - 10 43 31 104 85 34 28

2 m 11,5 - 9 35 28 96 77 30 26

3-6m 12 - 10,5 36 33 78 70 33 30

Valores de normalidad (Nathan DG. Oski FA: Hematology of Infancy and Childhood, 2003)

Edad (a.) HbgX L. inf.

HtcoX L. inf.

VCMX L. inf.

0,5-1,9 12,5 11,0 37 33 77 70

2-4 12,5 11,0 38 34 79 73

5-7 13,0 11,5 39 35 81 75

8-11 13,5 12,0 41 36 83 76

12-14 H12-14 V

13,5 12,014,0 12,5

41 3643 37

87 7984 78

15-17 H15-17 V

14,0 12,015,0 13,0

41 3646 38

87 7986 78

18-49 H18-49 V

14,0 12,016,0 14,0

42 3747 40

90 8091 80

Criterios de anemia (OMS)Edad L. inf. Hbg L. inf. Hcto

RN 13,6 44

3 m 9,5 32

1 a. 11 36

10-12 a. 12 38

>12 a.VF

1312

4038

Problemas con las tablas de valores de normalidad

• 1- Agrupación por edades: Cada una hace grupos diferentes.

• 2- En un mismo grupo de edad valores de normalidad distintos.

• 3-Según se utilice una u otra un paciente puede ser identificado de anemia o no

• Criterios de la OMS, basados en muy pocos datos y usando métodos inadecuados (Beutler E, Waalen J. Blood 2006)

Diferentes valores de normalidad en el mismo grupo de edad

0,5-2 añosHbg (gr/dl)Htco (%)

Oski11- 14 (X:12,5)33-14 (X:37)

Lanzkowsky10,5-13,5 (X:12)33-39 (X:36)

6-12 añosHbg (gr/dl)Htco (%)

Lilleyman11,1-14,732 - 43

Lanzkowsky11,5 - 1434 - 40

Tablas de valores de normalidad

• No son iguales ¿Cuál utilizar?.....?• Y de España ¿qué?: Dos libros de

Hematología Pediátrica (L. Madero , A. Muñoz: Hematología y Oncología Pediátrica y L. Madero: Manual de Hematología Pediátrica)reproducen tabla de Lanzkowsky. No utilizar valores de la OMS para definir anemia.

Anemia en el niño

• La anemia no es un diagnóstico “final”.• ¿Qué tipo de anemia tiene?• ¿Cuál es la etiología de la anemia?• ¿Qué pregunta respondemos primero?

Parámetros iniciales para valorar anemia en el niño

• Hemoglobina, hematocrito, VCM, CMH, IDH, reticulocitos.

• Permiten clasificación: fisiopatológicay morfológica

Primero: un pequeño glosario

• Hematimetría: ¿Qué es?• Hemograma: ¿Qué es?• Indices eritrocitarios• Concentración de hemoglobina corpuscular media.

(CHCM) no es lo mismo que concentración media de hemoglobina celular (CMH).

• Acantocitosis.• Anisocitosis.• Anisopoiquilocitosis• Poiquilocitosis.• Policromatofilia

Causas de anemia según la edad

• RN: hemorragia; hemólisis; infec. congénitas (CMV, toxoplasma, rubeola, sífilis...); inf. neonatal (estreptococo, ..); aplasia eritroide congénita (A. Blackfan-Diamond), alfa talasemia...

• 1º-3º mes de vida: secuelas de alteraciones en RN (isoinmunización, hemorragia neonatal, infección..)

• 6 m-2 a: déficit de Fe, infección, beta talasemia, esferocitosis.

• 1-4 años: a. Fanconi• Adolescencia: déficit de Fe.

Clasificación fisiopatológica de las anemias

• Déficit de producción: fallo de médula ósea (aplasia medular aplasia roja, infiltración de MO); deficiencia de : Fe, a. fólico, vit B12; vitB6, proteico energética.

• Aumento de destrucción (hemolíticas): corpusculares (alteraciones de membrana, def. enzimáticos, desórdenes de hemoglobina); extracorpusculares (inmunes, no inmunes).

• Hemorragia

Reticulocitos

Reticulocitos

• Reflejan la velocidad de producción y liberación desde la MO de los nuevos hematíes (aun tienen RNA teñible).

• > reticulocitos si policromatofilia.• > reticulocitos >VCM• 1% de hematíes son retirados de la circulación cada día = 1%

de hematíes (nuevos ) liberados de MO.• Hematíes con RNA permanecen en circulación 1,5 días.• Recuento reticulocitos normal: 1-2% de hematíes.• Reticulocitos absolutos, normal: 40-75 x 109/l• Reticulocitos < 40 x 109/l: Hipoproducción• Reticulocitos >100x109/l: Hiperproducción

Reticulocitos

• Reticulocitos corregidos (%) = % retis.(paciente) x Htco paciente /Htconormal.

• Indice de producción de reticulocitos(IPR) = Retis corregidos (%) / período de maduración (días)

• IPR = (% retis paciente/días maduración) x (Htco paciente/Htconormal)

Tiempo de maduración de reticulocitos

Htco (%) T. MO T. s.periférica45% 3,5 días 1 día35% 3 “ 1,5 “25% 2,5 “ 2 “15% 2 “ 2,5 “

Reticulocitos

IPR >3 : Anemia hemolítica o hemorragia aguda

IPR <2: Hipoplasia eritropoyética

Aplicación práctica (I)

• Niña, 8 años 11 meses. Consulta por anemia desde la 7 s. de vida.

• Hbg:10,5 gr/dl; Htco: 32,6%, VCM: 71,4 fl, MCH: 23 pc, MCHC:32, IDH:15,9, h. microc.: 15,1%; h. hipocrom.:12,8%, reticulocitos1,1% (52,400/mm), HCr:25,0.

• Anemia, microcítica, hipocrómica. Reticulocitos corregidos: 0,8%-1,0%, IPR: 0,5-0,68. Anemia hiporregenerativa

Reticulocitos

• % de reticulocitos• Nº absoluto de reticulocitos• Presencia de reticulocitos de stress

(volumen y contenido de RNA)• Volumen, concentración de

hemoglobina, contenido de hemoglobina

Indices de reticulocitos

• Contadores electrónicos (H3 Bayer) permiten medir:

Contaje de reticulocitosVCMrCHCMrCHr

Indices de reticulocitos(Brugnara C ycols. Clin. Lab. Haem. 20006)

• CHr (Contendio en Hbg de reticulocitos) (contadores Bayer).

• Ret-Hc: Equivalente de hemoglobina de reticulocitos (contadores Sysmex XE2100, Kobe).

• El contenido en Hbg de los precursores de hematíes (reticulocitos) es una valoración directa de la incorporación de Fe dentro de la hemoglobina. Valores cut-off (27,2-27,9 pg)

Indices reticulocitarios(d´Onofrio G y cols. Blood 1995)

• La maduración de reticulocitos se asocia a pérdida de tamaño y aumento de contenido en Hbg. Cociente VCM de reticulocitos y hematíes es >1.

• Cuando se produce un cambio brusco en eritropoyesis la producción de reticulocitos de distinto tamaño produce un cambio de VCMr mas precoz que en VCM de hematíes. Un > rápido de VCMr : rápida estimulación eritropoyética después de quimioterapia , TPH o tratº con EPO.

• La producción de microreticulocitos de VCMr bajo (con inversión del cociente VCMr/VCM) aparece rápidamente después de déficit funcional de Fe

(d´Onofrio G y cols. Blood 1995)

Aplicación práctica (II)

• Niña 8 años 11 m: Anemia microcítica, e hipocrómica: HCr: 25,pg.

• Niña 20 meses, no anemia (11,5% de h. microc.) (Drepanocitosis) Hcr: 30,5

• Niño 20 meses, no anemia, microcitosis(rasgo Beta talasémico) HCr: 28,1

Indices eritrocitarios

• VCM: Volumen medio de cada hematíe• CMH: Estimacion de la concentración

de hemoglobina en un promedio de hematíes.

• CHCM: Concentracion de Hbg en grspor 100 ml de hematíes (“packed”).

• RDW, índice de distribución de hematíes (“Anchura” de distribución de hematies)

Ancho de distribución de hematíes (RDW ó IDH)

• Expresa diferencia en tamaño de los hematíes en una muestra determinada (anisocitosis).

Indice de distribución de hematíes

• IDH a partir de histogramas de hematíes que acompaña a cada análisis.

• Es un índice de variación en el tamaño de los hematíes, detecta anisocitosis.

• Se calcula como un valor estadístico estándar, el coeficiente de variación de distribución del volumen de hematíes: RDW= SD/VCM x100.

• Normal: 11,5%-14,5%, para lactantes y niños entre 11,5%-15%

Anemias según VCM y RDW

• VCM bajo e IDH normal:Rasgo talasémico (alfa o beta).Enfermedad crónica• VCM bajo e IDH alto:Déficit de hierroBeta talasemia SHemoglobina HFragmentación de hematíes

Anemia según VCM e IDH

• VCM normal e IDH normal:NormalEnfermedad crónicaIntoxicación por plomo• VCM normal e IDH alto:Deficiencia precoz de hierroEnfermedad hepática.Déficit nutricional mixto.• VCM normal e IDH alto con CHCM alto :A. hemolítica inmuneEnfermedad SS y SCEsferocitosis hereditaria / xerocitosis

Aplicación práctica (III)

• Niña 8 años . Anemia microcítica, hipocrómica , IPR:05-0,68. VCM:71 fl (<), IDH: 15,9. Hipótesis: Normal, intoxicación por Pb, enf. crónica.

• Niño 2 a. Hbg: 9,9, Htco:31%, VCM:58 fl, CMH: 23 pg, CHCM: 32%, IDH: 16,6 . Hipótesis diagnóstica: déficit de Fe, B talasemia S, hemglobina H, fragmentación de hematíes.

Anemia según VCM e IDH

• VCM alto e IDH normal:Anemia aplásica• VCM alto e IDH alto:RN, prematuroDéficit de B12 y de ácido fólico.• VCM alto , IDH alto y CHCM alto:Anemia hemolítica inmune

Aplicación práctica

• Varón 10 años. Hbg :11,3 grs/dl. Htco: 34,1%. VCM: 100,5 fl. IDH: 15,9.

• Hipótesis diagnóstica: A. aplásica

IDH

IDH (en anemia ferropénica)

Ferritina

• Moléculas de subunidades de proteínas para almacenar Fe en las células.

• Las moléculas de ferritina agregadas durante tiempo forman agrupaciones que son atrapadas por los lisosomas y degradadas, el producto final de este proceso es la hemosiderina , que es un aglomerado amorfo de proteína desnaturalizada y lípidos con moléculas de óxido de Fe.

Ferritina sérica (I)

• Localización preferente de ferritina: dentro de las células.

• Cantidad medible de ferritina en suero. La concentración intracelular de ferritina es mucho mas alta que la concentración en plasma.

• Ferritina sérica disminuye en deficiencia de Fe y aumenta en la sobrecarga de Fe.

• La correlación entre ferritina sérica y depósitos de Fe es útil en el diagnóstico de deficiencia de Fe y en la hemosiderosis.

• Ferritina sérica < 12 mg/l: deficiencia de hierro.• Niveles altos de ferritina sérica: hemosiderosis.

Ferritina sérica (II)

• Inflamación, aumenta la ferritina en plasma: infecciones agudas y crónicas.

• Enfermedad crónica renal y enfermedad crónica hepática.

• Tumores (neuroblastoma, hepatoma), aumento de ferritina sérica

Receptor soluble de transferrina

• Todas las células pueden expresar receptores de transferrina en su superficie (TfR)

• TfR fija la transferrina plasmática, formado el complejo TfR-transferrina, después se produce la internalización del complejo, con posterior liberación del Fe, reciclaje del complejo sin Fe y liberación de apotransferrina y RfT en superficie celular

Paso de Fe a la célula por endocitosis

Receptor soluble de transferrina

• La captación de Fe por la célula depende del nº de receptores de TfR en su superficie.

• TfR tiene 3 partes: intracelular, transmembranosa y extracelular.

• La rotura proteolítica de la parte extracelular libera la porción soluble: receptor soluble de transferrina (sTfR).

• La concentración de sTfR es proporcional a la cantidad de TfR; >en la ferropenia y cuando hay > de hematopoyesis

Estudio del metabolismo del Fe

Evaluación Método

Depósitos de Fe Ferritina séricaFe en MO

Fe circulante Sideremia% de sat. transferrina

Distribución de Fe en MO R.soluble de transferrinaFerritina intraeritroc.Protoporfirina eritrocit.

Utilización de Fe por MO Indice eritrocitarios% de hematíes hipocrom.Hbg de reticulocitos.

Anemias microcíticas e hipocrómicas

• Déficit de Fe• Talasemias• Intoxicación por Pb• Infección crónica (20-30% de los casos)• A. sideroblástica congenita.• Atransferrinemia• Errores congénitos del metabolismo del Fe• Hemoglobina E, hemoglobina C• Piropoiquilocitosis hereditaria• Déficit de Cu

Diagnóstico diferencial de anemias microcíticas (Sandoval C y cols. Hematol Oncol .Clin. N. Amer 2004)

Déficit de Fe >RDW, respuesta al tratº con Fe

Talasemia Hist. familiar, Hbg anormal, electroforesis de Hbg, an. genes de alfa globina, RDW normal.

Intoxicación Pb > Pb en sangre, encefalopatía.

Inflamación crónica

A. moderada, < sideremia, ferritina sérica normal.

Piropoiquiloci-tosis heredit.

A. hemolítica grave, hematíes fragmentados.

A. Sideroblásticacongénita

Enf. ligada a X., sideroblastos en anillo y respuesta a piridoxina

Déficit de Cu Leucopenia y neutropenia

Atransferrinemiacongénita

A. microcítica, hipocrómica refractaria con hemosiderosis cardíaca y hepática

Hepcidina

• Hormona responsable de regulación del reciclaje de Fe y del balance de Fe corporal.

• Actúa bloqueando el paso de Fe al plasma, degradando la ferroportina (exportador del Fe de la célula) en los sitios de mayor tránsito de Fe: enterocitos (absorción de Fe), macrófagos (reciclaje de Fe de hematíes viejos), hepatocitos (depósito de Fe).

• Síntesis hepática de hepcidina controlada por: concentración de Fe, hipoxia, anemia y citokinas inflamatorias.

Mecanismo de acción de hepcidina

• Bloquea la salida de Fe al plasma desde los macrófagos, desde los depósitos hepáticos y desde los enterocitos.

• Actúa por unión con el exportador de Fe celular, la ferroportina, causando la internalización de ferroportina y su degradación en los lisosomas.

Anemia de enfermedad crónica

• La segunda causa de anemia (por orden de frecuencia).

Enfasociada

Prevalencia%

Infec aguda, crónica

18-95%

Cáncer 30-77%

Autoinmune 8-71%

Rechazo crónico

8-70%

E. crónica renal

23-50%

Mecanismo fisiopatológico de la anemia de enf. crónica

• 1- Activación de células T y monocitospor microorganismos, disregulaciónautoinmnue o cáncer), producción: citokinas (interferon ganma, TNF-alfa, IL.1, IL-6, IL-10).

Patofisiolgía de la anemia de enf. crónica

Mecanismos fisiopatológicos de anemia de enf. crónica.

• 2- IL-6 y lipopolisacáridos estimulan la producción hepática de hepcidina, que inhibe la absorción duodenal de Fe

Acción de citoquinasproinflamatorias

en hígado

Mecanismos fisiopatológicos de a. enfermedad crónica

• 3- Interferon ganma, lipopolisacáridos aumentan expersiond e DMT1 en macrófago y aumentan toma de Fe2+.

IL-10 aumenta toma de Fe (mediada por r. s. de transferrina) en macrófagosActivación de macrófagos >Fe a partir de hematíes senescentes (potenciada por TNF alfa).Interferon ganma y lipopolisacáridos < la expresión de ferroportina en macrófagos (también inhibida por hepcidina).TNF alfa, IL-1, IL-6, IL-10 induce expresión de ferritina

Homeostasis del Fe en macrófagos

Mecanismo fisiopatológico de a. de enfermedad crónica

• 4- TNF alfa, interferon ganma inhiben producción de eritropoyetina por el riñón.TNF alfa, interferon ganma e interleukina 1 inhiben diferenciación y proliferación de progenitores eritroides.

Inhibición de la eritropoyesis

Anemia de enfermedad crónica. M. laboratorio.

• Normocítica y normocrómica (30% son microcíticas e hipocrómicas).

• <nº reticulocitos• <sideremia, < capacidad de transporte

de Fe, < saturación de transferrina.• Ferritina sérica normal ó >• Receptor soluble de transferrina

normal.

Diagnóstico diferencial: anemia de enfermedad crónica y ferropénica. (Weiss G. N Eng J Med 2005)

E. crónica Ferropenia Ambas

Fe sérico < < <

Transferrina < ó normal > <

S. transferrina

< < <

Ferritina Normal ó > < Normal ó <

R. s. transferina

normal > Normal ó >

R.s.transf./ log ferritina

< (<1) > (>2) > (>2)

Citokinas > Normal >

Aplicación práctica

• Niña 8 años 11 meses. Anemia micrócíitca, hiporcómica, IPR :0,5-68, CVM bajo e IDH “normal”.

• Sideremia 9 microgr/dl; CTF: 294; IST:3%, Ferritina sérica: 81 ng/ml. Receptor soluble de transferrina: 5,02 mg/dl. VSH: 41 mm. No respuesta terapéutica al Fe.

• Hipótesis diagnóstica: Anemia de enfermedad crónica