an´alise de sobrevivˆencia - introdução - curso...

Analise de Sobrevivencia

Valeska Andreozzi

15 de fevereiro de 2008

Referencias 2Referencias. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3

O tempo 4O tempo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5Censura . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9Coorte aberta . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15Registro do tempo. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16Truncamento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17Processo de contagem . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18Dados . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24No R. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26

Funcoes de sobrevida 27Densidade de probabilidade. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31Sobrevida. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34Risco. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40Risco Acumulado . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46Relacoes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48

Estimacao Nao-Parametrica 49Kaplan-Meier . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51Nelson-Aalen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55IC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56No R . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59KM estratificado . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62Testes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64Log-rank (ou Mantel-Haenszel) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65Teste log-rank . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66Teste de Peto . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67No R . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68

Modelo de Cox 70Riscos Proporcionais . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71Modelo de Cox . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 74Estimacao . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75Exemplo TMO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 79No R. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81

1

Selecionando modelos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 82Medida Global de Ajuste . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 85Modelo de Cox estratificado . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 91Exemplo TMO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 92

Analise de resıduos 94Objetivo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 95Resumo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 96Resıduo de Shoenfeld. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 97Exemplo TMO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 99Correlacao linear . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 100O que fazer? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 101Resıduos Martingale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 102Resıduos escore. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 105Exemplo TMO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 106

2

Referencias slide 2

Referencias

■ Kleinbaum, D., & Klein, M. Survival analysis : a self-learning text. Springer, 1997.

■ Therneau, T. M., & Grambsch, P. M. Modeling survival data: extending the Cox model. Springer,2000.

■ Andersen, P. K., Borgan, O., Gill, R. D., & Keiding, N.. Statistical Models Based on CountingProcesses. Springer, 1993.

■ Carvalho, M. S., Andreozzi, V. L., Codeco, C, T., Barbosa, M. T. S. & Shimakura, S. E. Analise deSobrevida: teoria e aplicacoes em saude. Editora Fiocruz. Rio de Janeiro, 2005http://dengue.procc.fiocruz.br/ sobrevida/index.html

CEAUL Valeska Andreozzi – slide 3

O tempo slide 4

O tempo

Tempo ate...

■ obito

■ transplante

■ doenca

■ cura


Medir o tempo

Tempo de sobrevida (em meses) de 10 pacientes em dialise.

Paciente (i) Tempo (Ti)1 222 63 124 435 236 107 358 189 3610 29


3

Representar o tempo

0 10 20 30 400

24

68

10

Meses

Pac

ient

es1

23

45

67

89

10

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

Cada linha representa a trajetoria de um paciente e o sımbolo X indica a ocorrencia do evento ou falha.


Informacao incompleta

■ obito por outras causas – morte do paciente por causas externas;

■ termino do estudo;

■ perda de contato – mudanca de residencia;

■ recusa em continuar participando;

■ mudanca de procedimento;

■ abandono devido a efeitos adversos de tratamento;

■ desconhecimento da data de inıcio – em pacientes HIV+ com data de infeccao desconhecida;

■ dados truncados – prevalentes.

Censura e truncamento


Mecanismos de censura

■ Censura a direita

■ Censura a esquerda

■ Censura intervalar


4

Censura a direita

O tempo entre o inıcio e o evento e maior do que o tempo observado (T > t+)

Paciente (i) Tempo (Ti) Censura

1 22 12 6 03 12 14 43 05 23 16 10 17 35 18 18 09 36 110 29 1


Graficamente

0 10 20 30 40

02

46

810

Meses

Pac

ient

es1

23

45

67

89

10

X

O

X

O

X

X

X

O

X

X

X indica ocorrencia do evento e O corresponde a presenca de censura.


5

Censura a esquerda

Exemplo: Tempo decorrido entre a infeccao pelo HIV e o diagnostico imunologico de Aids (CD4<200celulas/mm3)

■ Censura a esquerda - Quadro AAcontece quando nao conhecemos o momento da ocorrencia do evento, mas sabemos que eleocorreu antes de um tempo determinado.Somente podemos afirmar que o tempo entre o exame positivo e a diagnostico imunologico e menordo que o tempo entre o exame negativo e o diagnostico clınico de Aids (T < t−)

Quadro B

Exame −

HIV

Exame +

Aids clínica

Quadro A

Exame −

HIV

Exame +

Aids clínica


Censura intervalar

Exemplo: Tempo decorrido entre a infeccao pelo HIV e o diagnostico imunologico de Aids (CD4<200celulas/mm3)

■ Censura intervalar - Quadro BO momento em que ocorreu uma contagem de CD4<200 celulas/mm3 certamente se situa entre oexame positivo e a Aids clinicamente diagnosticada (t− < T < t+)

Quadro B

Exame −

HIV

Exame +

Aids clínica

Quadro A

Exame −

HIV

Exame +

Aids clínica


6

Censura Informativa

■ NAO InformativaQuando nao ha razao para suspeitar que o motivo dessa perda de informacao esteja relacionado aodesfecho

■ InformativaEvitar ao maximo, pois implica vies de selecao interferindo na validade das estimativas.


Coorte aberta

0 10 20 30 40

02

46

810

Meses

Pac

ient

es1

23

45

67

89

10

X

X

X

O

X

X

X

O

X

X

Trajetorias individuais de pacientes com censura e com diferentes tempos de entrada em observacao.


7

Registro do tempo

Tempo de observacao de pacientes de uma coorte aberta.

Tempo∗ Tempo∗ Tempo∗∗ T CensuraPaciente

inicial (I) final (F) (final - inicial) (C)

1 0 22 22 12 15 21 6 13 0 12 12 14 25 47 22 05 10 33 23 16 0 10 10 17 0 35 35 18 12 30 18 09 3 39 36 110 15 34 19 1

∗Tempo calendario em meses∗∗Tempo decorrido (em meses)


Truncamento

■ Truncamento a esquerdaocorre quando a perda da informacao esta relacionada a indivıduos que foram excluıdos do estudoporque ja tinham experimentado o evento antes do inıcio do estudo e nao podiam ser observados.(dados prevalentes)

■ Truncamento a direitaocorre quando o criterio de selecao dos indivıduos inclui somente aqueles que sofreram o evento.


Processo de contagem

O par (Ti, Ci) e substituıdo por (Ni(t), Yi(t)), onde:

■ Ni(t) e o numero de eventos observados em [0, t]

■ Yi(t) = 1, se o indivıduo i esta sob observacao e em risco no instante t

■ Yi(t) = 0, se o indivıduo i nao esta em risco.


8

Processo de contagem

Formalmente:

■ um processo de contagem e um processo estocastico N(t) com t > 0, de tal forma que N(0) = 0 eN(t) < ∞;

■ a trajetoria de N(t) e contınua a direita a partir de uma funcao escada com saltos de tamanhoigual a um;

■ a analise de sobrevida pode ser pensada como um processo de contagem onde N(t) e o numero deeventos observados ate o tempo t e dNi(t) e a diferenca entre a contagem de eventos ate oinstante t e a contagem no momento imediatamente anterior a t.


Graficamente

0 10 20 30 40

Meses0 10 20 30 40

01

01

NA(t)

YA(t)

dN(t)

Paciente A: Diagnosticado nomes zero, acompanhado ateo mes 22. A ocorrencia doevento e assinalada pelo sinal•


Graficamente

0 10 20 30 40

Meses0 10 20 30 40

01

01

N2(t

)Y

2(t)

dN(t)=0

o

0 10 20 30 40

Meses0 10 20 30 40

01

01

N4(t

)Y

4(t)

dN(t)=0

o

Trajetoria de dois pacientes censurados. No primeiro quadro ocorre censura aos 6 meses; no segundo ocorrecensura ao termino do estudo.


9

Graficamente

0 10 20 30 40

Meses0 10 20 30 40

01

01

N2(t

)Y

2(t)

dN(t)

0 10 20 30 40

Meses0 10 20 30 40

01

01

N8(t

)Y

8(t)

dN(t)=0

o

Trajetoria de dois pacientes censurados que entraram na coorte ao longo do estudo.


Qual o ganho?

■ Mudanca no valor de covariavel

■ Evento multiplos

■ Dados prevalentes


Organizacao dos dados

Forma Classica (Ti, Ci)

id tempo (T ) censura (C) sexo idade

1 30 0 F 542 14 1 F 343 23 1 M 654 11 1 F 455 12 0 M 44


10

Organizacao dos dados

Processo de Contagem (Ni(t), Yi(t))

id inicio (I) fim (F ) censura (C) sexo idade

1 0 30 0 F 542 5 19 1 F 343 3 26 1 M 65

. . . 0 11 1 F 45n 4 16 0 M 44


Tempo de Sobrevida no R

■ O R aceita os dois formatos de registro do tempo de sobrevida.

■ O comando Surv() tem como funcao combinar, em uma unica variavel, a informacao referente aotempo de sobrevivencia de cada indivıduo e a informacao a respeito do status do paciente.

◆ Status = 1 (um), se ocorreu o evento

◆ Status = 0 (zero) se o tempo foi censurado

■ require(survival)

◆ Surv(tempo,status)

◆ Surv(inicio,fim,status)

> require (survival)

> Surv(ipec$tempo,ipec$status)

[1] 852 123 1145 2755+ 2117+ 329+ 60 151 1563


11

Funcoes de sobrevida slide 27

Funcoes de sobrevida

■ Densidade de Probabilidade

■ Sobrevida

■ Risco (instantaneo)

■ Risco Acumulado


Funcoes de sobrevida

■ Uma coorte de 50 pacientes com aids e acompanhada por 1460 dias, observando-se 32 obitos.

■ Medida resumo – taxa de mortalidade media do perıodo: 32/50 = 64%

Porem......Tempo de sobrevida de 32 pacientes com aids que morreram durante um estudo de coorte (medidoem dias).

858 123 490 60 151 329 514 84158 555 408 331 998 1125 54 151194 541 801 1450 134 18 371 17329 887 214 1100 3 116 688 780


Perguntas

Mais do que o comportamento medio, a analise de sobrevida permite responder as seguintesperguntas:

■ Qual o risco de um paciente diagnosticado com aids vir a falecer em ate tres anos apos odiagnostico?

■ Qual a probabilidade de um paciente sobreviver por mais de dois anos apos o diagnostico de aids?

■ Qual seria o numero esperado de obitos em uma coorte de pacientes acompanhada por cincoanos?


12

Funcao densidade de probabilidade

■ T – tempo de sobrevida (ate a ocorrencia de um evento);

■ T e uma variavel aleatoria contınua e positiva;

■ f(t) e a sua funcao de densidade de probabilidade;

■ a funcao f(t) pode ser interpretada como a probabilidade de um indivıduo sofrer um evento em umintervalo instantaneo de tempo.

f(t) = lim∆t→0

Pr(t ≤ T ≤ t + ∆t)

∆t


Estimativa de probabilidade sem censura

Se nao houver censura, isto e, se todos os pacientes apresentarem o evento antes do fim do estudo, afuncao f(t) pode ser estimada a partir da tabela de frequencia.

Nesta tabela, os valores observados de T sao distribuıdos em classes e para cada classe x, calcula-sefx(t):

fx(t) =no de ocorrencias na classe x

(no total de ocorrencias) × (amplitude de x)


Estimativa de probabilidade sem censura

Tabela de frequencia do tempo de sobrevida apos o diagnostico de aids de 50 pacientes

Classe (x) Freq f(t)

(0;365] 17 17/(50 × 365) = 0, 000930(365;730] 7 7/(50 × 365) = 0, 000383

(730;1095] 5 5/(50 × 365) = 0, 000274(1095;1460] 3 3/(50 × 365) = 0, 000164

1460+ 18 —

TOTAL 50


13

Funcao de sobrevida

Qual e a probabilidade de um paciente com aids sobreviver 365 dias ou mais? Isto e, qual aprobabilidade de T ser maior do que um determinado valor t = 365? Ou, mais formalmente, qual ePr(T > 365)?

A funcao de sobrevida, S(t), e a probabilidade de um indivıduo sobreviver por mais do que umdeterminado tempo t.

S(t) = Pr(T ≥ t)


Funcao de sobrevida

Relembrando: a funcao de distribuicao acumulada, F (t), de uma variavel aleatoria e definida como aprobabilidade de um evento ocorrer ate o tempo t.

F (t) = Pr(T < t)

Logo, S(t) e o complemento da funcao de distribuicao acumulada F (t):

S(t) = Pr(T ≥ t) = 1 − Pr(T ≤ t) = 1 − F (t)


Estimando a sobrevida sem censura

Sx(tinf ) =no pacientes com T > tinf

no total de pacientes

em que tinf e o limite inferior do intervalo de tempo considerado x.

Fazendo as contas na planilha


14

Estimando a sobrevidadados agrupados

Estimativa da funcao de sobrevida dos pacientes da coorte de aids a partir da tabela de frequencia

Classe (x) Freq f(t) S(t)

(0;365] 17 0,000930 S(0) =

(365;730] 7 0,000383 S(365) =

(730;1095] 5 0,000274 S(730) =

(1095;1460] 3 0,000164 S(1095) =

1460+ 18 — S(1460) =

TOTAL 50


Estimando a sobrevidadados agrupados

Estimativa da funcao de sobrevida dos pacientes da coorte de aids a partir da tabela de frequencia

Classe (x) Freq f(t) S(t)

(0;365] 17 0,000930 S(0) = 1

(365;730] 7 0,000383 S(365) = 3350= 0, 66

(730;1095] 5 0,000274 S(730) = 2650= 0, 56

(1095;1460] 3 0,000164 S(1095) = 2150= 0, 42

1460+ 18 — S(1460) = 1850= 0, 36

TOTAL 50


Perguntas

■ Qual e a probabilidade de um paciente sobreviver por mais de 1 ano?

■ Qual e a probabilidade dele sobreviver por mais de 3 anos?

■ Qual e o tempo mediano de sobrevivencia?


15

Funcao de Risco

■ Qual e o risco de um paciente com aids vir a obito apos sobreviver 365 dias?

■ Esse risco de morrer aumenta ou diminui com o tempo?

λ(t) → probabilidade instantanea de um indivıduo sofrer o evento em um intervalo de tempo t e t + ǫdado que ele sobreviveu ate o tempo t.

Sendo ǫ infinitamente pequeno, λ(t) expressa o risco instantaneo de ocorrencia de um evento, dadoque ate entao o evento nao tenha ocorrido.


Funcao de Risco

λ(t) = limǫ→∞

Pr((t < T < t + ǫ)|T > t)

ǫ

■ λ(t) tambem e denominada:

◆ funcao ou taxa de incidencia,

◆ forca de infeccao,

◆ taxa de falha,

◆ forca de mortalidade,

◆ forca de mortalidade condicional.

■ Apesar do nome risco, λ(t) e uma taxa (tempo−1).

■ Pode assumir qualquer valor positivo (nao e probabilidade).


Funcao de Risco e de Sobrevida

λ(t) =f(t)

S(t)

λ(t) = −d ln(S(t))

dt

Sobrevida e risco sao inversamente proporcionais: quando o risco aumenta, a probabilidade desobrevida diminui e vice-versa.


16

Estimando risco sem censura

λx(t) =no ocorrencias na classe x

Sx(t) × (amplitude de x)

Numero de eventos observados no intervalo de classe x pelo numero de pacientes sobreviventes noinıcio de x, dividido pela amplitude de x.

Uma maneira alternativa de estimar λ(t) e utilizar as relacoes entre S(t), f(t) e λ(t).

Planilha


Comportamento do Risco

0 10 20 30 40

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

B

Tempo

Ris

co

0 10 20 30 40

24

68

10

C

Tempo

Ris

co

0 10 20 30 40

0.00

0.02

0.04

0.06

0.08

D

Tempo

Ris

co

0 10 20 30 40

0.01

0.02

0.03

0.04

E

Tempo

Ris

co

Funcao de risco com diversos formatos.


17

Comportamento do Risco

0 10 20 30 40

0.02

00.

025

0.03

00.

035

0.04

00.

045

F

Tempo

Ris

co

Tempo

S(t

)

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

0 5 10 15 20 25

Funcao de risco com diversos formatos.


Funcao de risco acumulado

■ Qual o risco de um paciente com aids vir a obito no primeiro ano apos o diagnostico?

■ Qual e o risco dele vir a obito nos primeiros 2 anos?

Λ(t) → funcao de risco acumulado.Mede o risco de ocorrencia do evento ate o tempo t.E a soma (integral) de todos os riscos em todos os tempos ate o tempo t.

Λ(t) =

∫ t

0λ(u)d(u)

Tambem e uma taxa, logo nao esta restrita ao intervalo [0; 1].


Estimando risco acumulado sem censura

Λx(t) =k=x−1∑

k=2

λk(t) × amplitude de k

■ O risco acumulado ate o tempo t e igual a:

◆ o risco acumulado ate o tempo t − 1 mais

◆ o risco instantaneo do perıodo anterior vezes o intervalo de tempo ate t.

Planilha


18

Relacao entre as funcoes basicasde sobrevida

S(t) = 1 − F (t)

λ(t) = −d ln(S(t))

dt

λ(t) =f(t)S(t)

λ(t) =f(t)

1 − F (t)

Λ(t) = − ln(S(t))


Estimacao Nao-Parametrica slide 49

Estimacao Nao-Parametrica

■ estimadores de sobrevida e risco

■ Kaplan-Meier e Nelson Aalen

■ intervalos de confianca

■ Kaplan-Meier estratificado

■ testes de Log-Rank e Peto

Incorporando a censuraSem suposicoes sobre a distribuicao do tempo


19

Kaplan-Meier

■ A probabilidade de sobrevida ate o tempo t e estimada considerando que a sobrevivencia ate cadatempo e independente da sobrevivencia ate outros tempos.

■ A probabilidade de chegar ate o tempo t e o produto da probabilidade de chegar ate cada um dostempos anteriores.


Kaplan-Meier

■ Seja t1 < t2 < · · · < tm os tempos onde ocorreram os eventos;

■ Yi(t) = 1 se a pessoa i esta em risco no tempo t e 0 caso contrario.

■ R(ti) e o total de pessoas a risco no tempo ti.

■ A cada tempo ti em que houver um evento, a probabilidade de sobrevivencia sera o numero dos quesobreviveram ate aquele tempo (R(ti) − N(ti)) sobre os que estavam em risco naquele tempo(R(ti)).

■ O estimador da distribuicao S(t) e o produto das probabilidades de sobrevivencia a cada tempoti ≤ t.


Kaplan-Meier

SKM (t) =

(

R(t1) − N(t1)

R(t1)

)

×

(

R(t2) − N(t2)

R(t2)

)

× · · ·

×

(

R(tm) − N(tm)

R(tm)

)

ou na forma de produtorio:

SKM (t) =∏

ti≤t

R(ti) − N(ti)

R(ti)

planilha


20

Da sobrevida ao risco

ΛKM (t) = − ln SKM (t)

Logo.... pode-se estimar qualquer das funcoes.


Estimador de Nelson-Aalen

ΛNA(t) =∑

ti≤t

N(ti)

R(ti)

Melhor para amostras muito pequenas

planilha


Intervalos de confianca

Variancia do estimador Kaplan-Meier para a sobrevidaEstimador de Greenwood

V ar(SKM (t)) = (SKM (t))2∑

ti≤t

N(ti)

R(ti)(R(ti) − N(ti))


21


Assumindo erro α, o intervalo fica assim:

[

SKM (t) − zα/2

√

V ar(SKM (t)); SKM (t) + zα/2

√

V ar(SKM (t))

]

Entretanto, este intervalo permite valores negativos e maiores do que 1, o que e incompatıvel com

distribuicao de probabilidade.



Construindo intervalo simetrico para o risco – lnΛ(t) = ln(− lnS(t)) – pode-se obter um intervaloassimetrico para S(t), porem sempre positivo e menor do que 1.

[li; ls] =[

ln(ΛKM (t)) − zα/2dp; ln(ΛKM (t)) + zα/2dp]

onde dp e o desvio padrao e dado por:

dp =

√

√

√

√

√

∑

ti≤tN(ti)

R(ti)(R(ti)−N(ti)){

∑

ti≤t ln[

R(ti)−N(ti)N(ti)

]}2


No R

■ Criando o objeto sobrevida (tempo, censura):

> Surv(tempo,status)

#variavel status=1 indica evento, 0 censura

16 18 21+ 21 22 25+ 29 35 37 39 40 50+ 52 54 60 80+ 80 81+ 83 84 85+

■ Kaplan-Meier

> KM <- survfit(Surv(tempo,status), data = ipec90)

> summary(KM)

> plot(KM)

■ Nelson-Aalen

> sob.NA <- survfit(coxph(y~1, data = ipec90))

> sob.NA

> summary(sob.NA)


22

Saıdas do R – summary(KM)

time n.risk n.event survival std.err lowerCI upperCI

16 21 1 0.9524 0.0465 0.865 1.00

18 20 1 0.9048 0.0641 0.787 1.00

21 19 1 0.8571 0.0764 0.719 1.00

22 17 1 0.8067 0.0869 0.653 0.99

29 15 1 0.7529 0.0963 0.585 0.96

35 14 1 0.6992 0.1034 0.523 0.93

37 13 1 0.6454 0.1085 0.464 0.89

39 12 1 0.5916 0.1120 0.408 0.85

40 11 1 0.5378 0.1140 0.355 0.81

52 9 1 0.4781 0.1160 0.297 0.76

54 8 1 0.4183 0.1158 0.243 0.72

60 7 1 0.3585 0.1137 0.192 0.66

80 6 1 0.2988 0.1093 0.145 0.61

83 3 1 0.1992 0.1092 0.068 0.58

84 2 1 0.0996 0.0891 0.017 0.57


Saıdas do R – plot(KM)

Funcao de sobrevida dos pacientes com aids, utilizando o estimador produto Kaplan-Meier.Os sımbolos + localizam as censuras.

0 20 40 60 80

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Dias

S(t

)


23

Kaplan-Meier estratificado

■ A sobrevivencia e estimada separadamente para cada estrato, utilizando Kaplan-Meier.

■ no R

> survaids <- survfit(Surv(tempo,status)~ sexo,

data = ipec)

> survaids

Call: survfit(formula = resp ~ sexo, data = ipec)

n events rmean se(rmean) median 0.95LCL 0.95UCL

sexo=F 49 16 2096 229 Inf 1371 Inf

sexo=M 144 74 1581 122 1116 887 1563


Grafico sobrevida estratificada

0 500 1000 1500 2000 2500 3000

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Dias

S(t

)

FemMasc

Curvas de sobrevida de pacientes com aids, estratificado por sexo. Estimacao por Kaplan-Meier, comintervalo de confianca de 95%.


Testes

Hipotese nula: nao ha diferenca entre estratos

H0 : λ1(t) = λ2(t) = · · · = λk(t)


24

Log-rank (ou Mantel-Haenszel)

Distribuicao esperada de eventos igual em todos os estratos:

ek(t) = N(t)Rk(t)

R(t)

Estatıstica de teste log-rank para dois estratos (k = 2):

Log-rank =(N1 − E1)

2

V ar(N1 − E1)

com N1 = total de eventos observados no estrato 1 e E1 = total de eventos esperados no estrato 1.


Teste log-rank

A variancia, que entra no calculo como um fator de padronizacao, tem a formula (para k = 2):

V ar(N1 − E1) = vi

em que

vi =∑

ti

R1(ti)[R(ti) − R1(ti)]N(ti)[R(ti) − N(ti)]

R(ti)2[R(ti) − 1]

.

A estatıstica log-rank, sob a hipotese nula, segue uma distribuicao χ2 , com k − 1 graus de liberdade.


Teste de Peto

Da maior peso as diferencas (ou semelhancas), no inıcio da curva, onde se concentra a maior partedos dados e por isso e mais informativa. Usa um ponderador S(t) no estimador.

Peto =(N1 − E1)

2

V ar(N1 − E1)

sendo que

N1 − E1 =

∑

S(ti)(N1(ti) − E1(ti))∑

S(ti)

V ar(N1 − E1) =(∑

S(ti)(N1(ti) − E1(ti)))2

∑

(S(ti))2vi

Tambem a estatıstica Peto segue aproximadamente uma distribuicao χ2 com k − 1 graus de liberdade.


25

No R

> survdiff(Surv(tempo,status)~sexo, data=ipec,rho=0)

Call:

survdiff(formula = Surv(tempo, status) ~ sexo, data=ipec, rho=0)

N Observed Expected (O-E)^2/E (O-E)^2/V

sexo=F 49 16 24.5 2.93 4.03

sexo=M 144 74 65.5 1.09 4.03

Chisq= 4 on 1 degrees of freedom, p= 0.0447

O argumento rho determina o tipo de teste a ser realizado. Para log-rank, use rho = 0 (default).Para o teste Peto, use rho = 1 .


No R

> survdiff(Surv(tempo,status)~sexo, data=ipec,rho=1)

Call:

survdiff(formula = Surv(tempo, status) ~ sexo,

data = ipec, rho = 1)

N Observed Expected (O-E)^2/E (O-E)^2/V

sexo=F 49 12.1 18.2 2.011 3.54

sexo=M 144 55.1 49.0 0.746 3.54

Chisq= 3.5 on 1 degrees of freedom, p= 0.0598


Modelo de Cox slide 70

Riscos Proporcionais

O modelo de regressao mais amplamente utilizado para dados de sobrevida ajusta a funcao de riscoλ(t), considerando um risco basal λ0(t) e incluindo o vetor de covariaveis x, de forma que:

λ(t|x) = λ0(t) exp(x1β1 + x2β2 + · · · + xpβp) = λ0(t) exp(xβ)

Ou seja, as covariaveis tem um efeito multiplicativo na funcao de risco.


26


A razao entre os riscos de ocorrencia do evento de dois indivıduos i e j, com covariaveisxi = (xi1, xi2, · · · , xip) e xj = (xj1, xj2, · · · , xjp) e:

λi(t|xi)

λj(t|xj)=

exp(xiβ)

exp(xjβ)

Observe que esta razao de riscos NAO varia ao longo do tempo – Modelo de Riscos Porporcionais



O modelo RP tambem pode ser escrito em termos da funcao de risco acumulado ou da funcao desobrevida:

Λ(t|x) = Λ0(t) exp(xβ)

S(t|x) = [S0(t)]exp(xβ)

O risco acumulado basal e Λ0(t) =∑

i: ti≤tNi(t)

j∈R(ti)exp(xjβ) e a sobrevida basal e dada por

S0(t) = exp[−Λ0(t)]


Modelo de Cox

Partindo desta proporcionalidade, e possıvel estimar os efeitos das covariaveis sem qualquer suposicaoa respeito da distribuicao do tempo de sobrevida, e por isso o modelo de Cox e dito semi-parametrico:nao se assume qualquer distribuicao estatıstica para a funcao de risco basal, λ0(t).Os pressupostos:

■ As covariaveis agem multiplicativamente sobre o risco → parte parametrica do modelo.

■ A razao de riscos e constante ao longo de tempo → riscos proporcionais.

■ Os tempos de ocorrencia do evento sao independentes.


Estimativa dos coeficientes

Para estimar os coeficientes da regressao parametrica, a funcao de verossimilhanca foi construıda apartir da funcao de densidade de probabilidade calculada nos tempos de ocorrencia do evento,multiplicada pela funcao de sobrevida calculada nos tempos de censura.

No Modelo de Cox o vetor de parametros β e estimado a partir de uma verossimilhanca parcial.De forma semelhante ao Kaplan Meier, considera-se apenas, a cada tempo t, a informacao dosindivıduos sob risco, estimando os efeitos das covariaveis no tempo de sobrevida.


27

Verossimilhanca parcial

■ Considere m diferentes tempos ate a ocorrencia de um evento (sem empate), ordenados assim:t1 < t2 < . . . < tm.

■ A verossimilhanca individual, Li, e a razao entre o risco λi(ti) do indivıduo i falhar em ti e a somados riscos de ocorrencia de evento de todos os indivıduos em risco:

Li =λi(ti)

∑

j∈R(ti)

λj(tj)

=exp(xiβ)

∑

j∈R(ti)

exp(xjβ)


Verossimilhanca parcial

■ Sob o processo de contagem a verossimilhanca individual e igual a

Li =exp(xiβ)

∑

j

Yj(t) exp(xjβ)

■ com Yj(t) igual a 1 se o indivıduo j estiver em risco no tempo t e 0, caso contrario.


Verossimilhanca Parcial

■ A verossimilhanca parcial L(β) = produto das Li

L(β) =

n∏

i=1

∏

t≥0

Yi(t) exp(xiβ)∑

j

Yj(t) exp(xjβ)

dNi(t)

■ dNi(t) = diferenca entre a contagem de eventos ate o instante t e a contagem no momentoimediatamente anterior a t.

■ Numerador depende apenas da informacao dos indivıduos que experimentam o evento

■ Denominador utiliza informacoes a respeito de todos os indivıduos que ainda nao experimentaram oevento, incluindo aqueles que serao censurados mais tarde.


28

Exemplo TMO

■ Avaliar os fatores prognosticos associados ao tempo de transplante de medula ossea TMO ate oobito nos pacientes com leucemia mieloide cronica tratados no INCA.

■ covariaveis:

◆ sexo,

◆ idade,

◆ fase da doenca no momento do transplante (fase),

◆ a ocorrencia ou nao de doenca enxerto contra hospedeiro aguda (deag) ou cronica (decr).


Proporcionalidade

Curvas de KM para avaliar o pressuposto de proporcionalidade

0 200 400 600 800 1000

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

SEXO

Tempo

S(t

)

MascFem

0 200 400 600 800 1000

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

DECR

Tempo

S(t

)

comsem

0 200 400 600 800 1000

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

DEAG

Tempo

S(t

)

comsem

0 200 400 600 800 1000

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

FASE

Tempo

S(t

)

123


29

No R

> tmocens <- read.table("tmoclas.dat", header=T, sep=",")

> mod1 <- coxph(Surv(os,status)~idade+factor(sexo),

data=tmocens, x=TRUE)

> summary(mod1)

Call:

coxph(formula = Surv(os, status) ~ idade + factor(sexo),

data = tmocens, x = TRUE)

n= 96

coef exp(coef) se(coef) z p

idade -0.0186 0.982 0.0141 -1.32 0.19

factor(sexo)2 -0.3299 0.719 0.3219 -1.02 0.31

exp(coef) exp(-coef) lower .95 upper .95

idade 0.982 1.02 0.955 1.01

factor(sexo)2 0.719 1.39 0.383 1.35

Rsquare= 0.022 (max possible= 0.984 )

Likelihood ratio test= 2.16 on 2 df, p=0.34

Wald test = 2.11 on 2 df, p=0.348

Score (logrank) test = 2.11 on 2 df, p=0.348


Selecionando modelos

■ Teste de Wald

■ Analise da funcao desvio


Comparando quatro modelos

> anova(mod1,mod2,mod3,mod4,test="Chisq")

Analysis of Deviance Table

Model 1: Surv(os, status) ~ idade + factor(sexo)

Model 2: Surv(os, status) ~ idade + factor(sexo) + factor(fase)

Model 3: Surv(os, status) ~ idade + factor(sexo) + factor(fase) +

Model 4: Surv(os, status) ~ idade + factor(sexo) + factor(fase) +

Resid. Df Resid. Dev Df Deviance P(>|Chi|)

1 94 395.93

2 92 380.78 2 15.14 0.0005146

3 91 366.67 1 14.11 0.0001726

4 90 358.20 1 8.47 0.0036015


30

Selecionando Modelos

■ A funcao desvio e assintoticamente semelhante a estatıstica de Wald quando o numero deobservacoes e grande.

■ Para numero de observacoes pequenos, a analise da funcao desvio e mais robusta.

■ Outra ressalva a respeito de valores ausentes. Caso eles existam para algumas variaveis incluıdas emalguns modelos, mesmo que aninhados, os modelos perdem a comparabilidade.


Medida Global de Ajuste

■ R2 – poder explicativo das covariaveis no tempo de ocorrencia do evento em estudo.

R2LR = 1 − {L(0)/L(β)}2/n

= 1 − exp(2{l(0) − l(β)}/n) (1)

■ L(0) e a funcao de verossimilhanca do modelo nulo,

■ L(β) a funcao de verossimilhanca sob o modelo ajustado,

■ l(0) e l(β) sao, respectivamente, os logaritmos neperianos de L(0) e L(β).

■ Valor mınimo possıvel de R2 e zero quando L(0) = L(β)

■ Valor maximo nao e 1 (ou 100%), mas a razao entre as verossimilhancas do modelo saturado e domodelo nulo.



% Var.Modelo ln(Verossimil.) R2

Explicada∗

Nulo -199,0424 0,000 0,0%Saturado -0,2670 0,984 100,0%M1: Idade+Sexo -197,9626 0,022 2,2%M2: Mod1+Fase -190,3905 0,165 16,8%M3: Mod2+deag -183,3364 0,279 28,4%M4: Mod3+decr -179,0992 0,340 34,6%

∗ R2modelo/R2

saturado


31


Grafico de sobrevida estratificado por ındice de prognostico (IP)

■ IP e o preditor linear do modelo de Cox, xβ, calculado para cada indivıduo usando as covariaveisobservadas e as estimativas dos coeficientes de regressao do modelo ajustado.

■ Os indivıduos sao estratificados em grupos de tamanhos aproximadamente iguais (grupos de alto,medio e baixo IP)

■ Os valores medios de cada uma das covariaveis dentro de cada grupo sao utilizados para obtencaode curvas de sobrevida sob o modelo ajustado.

■ Espera-se, se o modelo for razoavel, que o grafico das curvas ajustadas pelo modelo em cadaestrato sejam proximas das estimadas por Kaplan-Meier.



■ Assumindo modelo mod4

■ Indivıduo 1: sexo masculino (sexo = 0) com 56 anos (idade = 56), na fase intermediaria (fase2= 1 e fase3 = 0), com manifestacao de doenca do enxerto aguda (deag=1, decr=0)

βidade ×56= −0, 0044×56 = −0, 2469βsexo ×0 = −0, 2260×0 = 0βfase2 ×1 = 0, 6413 ×1 = 0, 6413βfase3 ×0 = 1, 0279 ×0 = 0βdeag ×1 = 1, 2530 ×1 = 1, 2530βdecr ×0 = −0, 9775×0 =0———————Soma = 1, 6474



■ Assumindo modelo mod4

■ Indivıduo 2: sexo feminino (sexo = 1) com 20 anos (idade = 20), na fase avancada (fase2 = 0

e fase3 = 1) com manifestacao de doenca do enxerto aguda (deag=1, decr=0)

βidade ×20= −0, 0044 ×20 = −0, 0882βsexo ×1 = −0, 2260 ×1 = −0, 2260βfase2 ×0 = 0, 6413 ×0 = 0βfase3 ×1 = 1, 0279 ×1 = 1, 0279βdeag ×1 = 1, 2530 ×1 = 1, 2530βdecr ×0 = −0, 9775 ×0 = 0———————Soma = 1, 9667


32


Grafico de sobrevida estratificado por ındice de prognostico para os quatro modelos. Linha solidarepresenta o modelo ajustado e linha pontilhada a estimativa de Kaplan-Meier.

0 100 200 300 400 500 600

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

M1

Tempos1

0 100 200 300 400 500 600

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

M2

Tempo

s1

0 100 200 300 400 500 600

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

M3

Tempo

s1

0 100 200 300 400 500 600

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

M4

Tempos1


Modelo de Cox estratificado

■ Assume que o risco basal – λ0(t) varia de acordo com o estrato de uma covariavel

■ Utilizado quando alguma variavel nao atende ao pressuposto de proporcionalidade de riscos oudevido as caracterısticas do proprio estudo

■ Com s estratos, o modelo estratificado para o estrato j e definido por:

λj(t) = λ0j(t) exp(xβ), j = 1, · · · , s.

Neste modelo assume-se que os coeficientes de regressao sao os mesmos em todos os estratos,embora o risco de base varie.No R

> m <- coxph(Surv(tempo,status) ~ covariaveis +

strata(var), data=dados)


33

Exemplo TMO

Modelo sem estratificacao por doenca cronica

Call:

coxph(formula = Surv(os, status) ~ idade + sexo + fase +

deag + decr, data = tmo, x = T)

[...]


idade 0.996 1.004 0.967 1.025

sexo2 0.798 1.254 0.415 1.532

fase2 1.899 0.527 0.908 3.972

fase3 2.795 0.358 0.996 7.844

deag1 3.501 0.286 1.831 6.693

decr1 0.376 2.658 0.193 0.733

Observe que a doenca cronica exerce efeito protetor importante.


Exemplo TMO

Modelo com estratificacao por doenca cronica

Call:

coxph(formula = Surv(os, status) ~ idade + sexo + fase + deag +

strata(decr), data = tmo, x = T)

[...]


idade 0.992 1.008 0.964 1.02

sexo2 0.800 1.250 0.420 1.52

fase2 2.051 0.487 0.977 4.31

fase3 2.356 0.424 0.845 6.57

deag1 3.327 0.301 1.735 6.38

■ efeitos estimados sao semelhantes nos dois modelos

■ mas os intervalos de confianca do modelo estratificado sao em geral ligeiramente maiores.


Analise de resıduos slide 94

Objetivo

Os aspectos a investigar com a analise de resıduos sao:

■ a proporcionalidade do risco;

■ a linearidade (na verdade log-linearidade) da relacao entre razao de risco e variavel independente,chamada de forma funcional;

■ valores aberrantes (outlier);

■ pontos influentes, tambem chamados pontos de alavanca.


34

Resumo

Para Fazer

Verificar a proporcionali-dade global

teste de proporcionalidadeglobal (cox.zph)

Verificar a proporcionali-dade de cada variavel

Graficos do resıduo de Schoen-feld contra o tempo

Estudar a forma funcionalda variavel

Graficos do resıduo de martin-gale do modelo nulo versus co-variavel

Linearizar a forma fun-cional nao-linear

Alisamento spline(pspline()) da covariavel nomodelo

Avaliar efeito de valoresaberrantes

Graficos de resıduos escore egraficos do resıduo martingalepara cada indivıduo


Resıduo de Shoenfeld

■ O grafico dos resıduos padronizados de Schoenfeld contra o tempo de sobrevida permite verificar seestes estao distribuıdos igualmente ao longo do tempo, ou se aparece uma forma sugestiva de naoproporcionalidade

■ Se a premissa de riscos proporcionais nao e violada, entao espera-se que a reta igual a estimativa docoeficiente esteja dentro dos intervalos de confianca do alisamento lowess dos resıduos.


35

Resıduo de Shoenfeld

Resıduos de Schoenfeld para o modelo m4

Time

Bet

a(t)

for

idad

e

42 71 84 130 210 280 420 480

−0.

2−

0.1

0.0

0.1

0.2

Time

Bet

a(t)

for

sexo

Mas

c

42 71 84 130 210 280 420 480

−4

−2

02

4

Time

Bet

a(t)

for

fase

2

42 71 84 130 210 280 420 480

−4

−2

02

46

8

Time

Bet

a(t)

for

fase

3

42 71 84 130 210 280 420 480

−5

05

1015


Exemplo TMO

Resıduos de Schoenfeld para o modelo m4

Time

Bet

a(t)

for

deag

1

42 71 84 130 210 280 420 480

−2

02

4

Time

Bet

a(t)

for

decr

1

42 71 84 130 210 280 420 480

−4

−2

02

4

No R

> residuo.sch <- cox.zph(modelo)

> par(mfrow=c(3,2))

> plot(residuo.sch)


36

Correlacao linear

Pode-se testar a presenca de correlacao linear entre o tempo de sobrevida e o resıduo. Sob a hipotesenula e de correlacao igual a zero, temos que a distribuicao do teste e uma qui-quadrado.Exemplo TMO

> m4.zph

rho chisq p

idade -0.0674 0.2547 0.6138

sexo2 -0.2260 2.8393 0.0920

fase2 -0.0317 0.0617 0.8039

fase3 0.2063 2.8416 0.0919

deag1 -0.0147 0.0117 0.9137

decr1 0.3341 6.4078 0.0114

GLOBAL NA 13.1118 0.0413


O que fazer?

O que fazer com a nao proporcionalidade dos riscos

■ verificar se a nao proporcionalidade e importante

■ estratificar o modelo pela respectiva covariavel

■ particionar o eixo do tempo, analisando cada trecho em que ha proporcionalidade, separadamente.

■ usar outro tipo de modelo. Exemplo: modelos de tempo de vida acelerado


Resıduos Martingale

Sao uteis na avaliacao da qualidade de ajuste do modelo em duas situacoes importantes:

■ Resıduo de Martingale versus ındice do indivıduo:permite revelar indivıduos mal ajustados pelo modelo;

■ Resıduo de Martingale do modelo nulo (sem covariaveis) versus covariavel com a superposicao deuma curva de alisamento:sugere a forma funcional de uma covariavel contınua.


37

Exemplo TMO

0 20 40 60 80

−2.

0−

1.0

0.0

1.0

(a)

Índice

Res

íduo

Mod

Aju

stad

o

SuaveCom outlier

10 20 30 40 50

−0.

50.

00.

51.

0

(b)

Idade

Res

íduo

Mod

Nul

o

■ As setas no quadro (a) indicam indivıduos cujo tempo e menor que o esperado, dadas as covariaveis. A idade (b)parece ter uma relacao nao-linear com o tempo de sobrevida

■ Em caso de suspeita de nao-linearidade da covariavel x, podemos incluir no modelo de Cox uma funcao de alisamento.


Martingale no R

> res.mart <- resid(modelo,type="martingale")

> res.nulo <- resid(modelo.nulo,type="martingale")

> plot(res.mart,xlab="Indice", ylab="Resıduo")

> abline(h=0,lty=2)

> plot(banco$variavel,res.nulo)

> lines(lowess(banco$variavel,res.nulo,iter=0),lty=2)

> lines(lowess(banco$variavel,res.nulo),lty=3)

> legend(locator(1),lty=c(2,3),

legend=c("Com outlier","Sem outlier"))


Resıduos escore

■ Uteis para verificar a influencia de cada observacao no ajuste do modelo e para estimacao robustada variancia dos coeficientes de regressao.

■ Para cada indivıduo i pode-se calcular a diferenca entre o vetor de covariaveis estimado pelomodelo e o mesmo estimado sem o indivıduo i: ∆β, que e aproximadamente igual a matriz deresıduos escore.

■ O grafico do resıduo escore para cada covariavel ∆βk versus xj revela os pontos de influencia, ouseja, os indivıduos que influenciam fortemente a estimativa do parametro de cada covariavel.

> res.esco <- resid(modelo,type="dfbetas")


38

Exe

mplo

TM

O

Resıd

uos

escorepara

om

odelo

m4

(TM

O)

1020

3040

50

−0.3 −0.2 −0.1 0.0 0.1 0.2 0.3

Idade

Resíduos

Fem

Masc

−0.4 −0.3 −0.2 −0.1 0.0 0.1 0.2

Sexo

Resíduos

CEAU

LValeska

Andreozzi

–slid

e106

Exe

mplo

TM

O

12

3

−0.4 −0.2 0.0 0.2 0.4

Fase

Resíduos

01

−0.2 −0.1 0.0 0.1 0.2

Doença A

guda

Resíduos

01

−0.3 −0.2 −0.1 0.0 0.1 0.2 0.3

Doença C

rônica

Resíduos

CEAU

LValeska

Andreozzi

–slid

e107

39

an´alise de sobrevivˆencia - introdução - curso...

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