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Susana Nobre
Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra, EPE
Unidade de Transplantação Hepática Pediátrica e de Adultos, Hospital Pediátrico de Coimbra
XIII Curso Básico de Doenças Hereditárias do Metabolismo
5 de Dezembro de 2016
Sumário
1 I Introdução
2 I Manifestações hepáticas de Doenças Hereditárias do Metabolismo
2.1 I Colestase neonatal Conceitos gerais e definições Etiologia Investigação Caso clínico
2.2 I Falência hepática aguda Definições Etiologia Investigação Abordagem Caso clínico
2.3 I Elevação assintomática das transaminases
3 I Comentários Finais
Manifestações hepáticas de DHM Introdução Fígado
Orgão envolvido em inúmeras vias metabólicas Erros do metabolismo Disfunção hepática
Manifestações hepáticas de DHM indistinguíveis de outras causas de
hepatopatia adquirida (ex. infeções, toxicidade, AVBEH, …)
“Indicadores” de DHM
História pessoal < 2 anos
RCIU
Vómitos, diarreia recorrentes
Recusa alimentar
Sinais de hipoglicemia (letargia, convulsões, irritabilidade)
Má progressão ponderal
ADPM
Encefalopatia
Recorrência em catabolismo (febre, exercício, jejum)
Relação com alimentação (leite, aversão a doce/proteínas)
Manifestações hepáticas de DHM Introdução
Exame objetivo Hipotonia, miopatia
Atraso de crescimento
Baixa estatura
Odor estranho
Dismorfismos
Hepatomegalia
Cataratas, oftalmoplegia
“Indicadores” de DHM
Avaliação laboratorial Hipoglicemia
Hiperamoniémia
Acidose láctica Hiperlactacidémia
Hipofosfatémia
↑ α-fetoproteína
Manifestações hepáticas de DHM Introdução
Antecedentes familiares Consanguinidade
História familiar de DHM
Abortos recorrentes Mortes neonatais
Síndrome de morte súbita
Doença “psiquiátrica”
Doença colestática / prurido na gravidez
Doença Hereditária do Metabolismo Clínica inespecífica
Elevado índice de suspeição clínica
• Manipulação dietética; Tratamento específico… Life saving
• Evitar deterioração / complicações
• Aconselhamento genético
Manifestações hepáticas de DHM Introdução
DHM 5 formas de manifestação hepática
Colestase neonatal
Falência hepática aguda
Elevação assintomática das transaminases
Cirrose (com ou sem HT portal)
Hepatomegalia
Manifestações hepáticas de DHM Introdução
Conceitos gerais
Colestase = ↓ do fluxo biliar / formação da bílis
Retenção substâncias normalmente eliminadas na bílis
9 Defeito na produção intrahepática / transporte transmembranar 9 Obstrução mecânica ao fluxo biliar
• Brb conjugada >20% da Brb total • Brb total >1 mg/dl (17,1 µmmol/L) se Brb conjugada < 5mg/dl • Elevação dos sais biliares
1:2500 RN
Manifestações hepáticas de DHM Colestase
Conceitos gerais
Fezes de cor normal não excluem colestase!
Icterícia Acolia Colúria
Manifestações hepáticas de DHM Colestase
Conceitos gerais
9 Visualizar sempre a cor das fezes
Para os pais a acolia pode ser normal “Como só bebe leite as fezes são da cor do leite”
Manifestações hepáticas de DHM Colestase
Etiologia • Anomalias anatómicas do sistema biliar • DHM • Malformações vasculares • Neoplasias • Infeções • Tóxicos / fármacos / NPT • Endocrinopatias
25-35% AVBEH
20-25% 10% Défice α-1AT
Etiologia
Manifestações hepáticas de DHM Colestase
Etiologia
Dani et al. Italian Journal of Pediatrics (2015) 41:69
Manifestações hepáticas de DHM Colestase
Casuística do Hospital Pediátrico de Coimbra
• 16 anos (1999-2015) • 79 casos de colestase NN • 40M:39F
AVBEH 29 37 % Colestase transitória 15 19% Panhipopituitarismo 5 6% Défice α-1 antitripsina 5 6% Alagille 5 6% Bílis Espessa 5 5% Colestase intra-hepática familiar 3 4% Depleção DNA mitocondrial 3 4% Incompatibilidade RH 1 2,3% Fistula portocava 1 2,3% Infeção CMV 1 2,3% Galactosémia 1 2,3% S. Dubin Jonhson 1 2,3% Déf Síntese Sais Biliares 1 4,5% Sem diagnóstico 3 4,5%
DHM 14/79 (17,7%)
Manifestações hepáticas de DHM Colestase Etiologia
Etiologia
• Meta-análise de 2015 • 17 estudos (séries publicadas entre 1976-2013) • 1692 lactentes
Manifestações hepáticas de DHM Colestase
DHM 4,3%
Investigação
1º Diagnosticar causas mais frequentes e tratáveis Identificar a gravidade do envolvimento hepático 2º Completar avaliação dirigida (discussão com Hepatologia / Metabólicas)
Rima Fawaz et al. Guideline for the Evaluation of Cholestatic Jaundice in Infants. JPGN (2016)
Prioridades!
AVBEH Panhipopituitarismo
Hipotiroidismo Galactosémia Tirosinémia Frutosémia
Def da síntese SB Doença de Wilson…
Manifestações hepáticas de DHM Colestase
Investigação … Palavras-chave
RN de termo
Bom PN
Vigoroso / Bonito
Hepatomegalia
Acolia
RCIU
Dismorfismos
Hipotónico
MPP
AVBEH DHM
Manifestações hepáticas de DHM Colestase
Investigação … Palavras-chave
Manifestações hepáticas de DHM Colestase
• Hepatopatia após introdução da frutose: frutosémia
• Doença renal: galactosémia, tirosinémia, frutosémia
• Doença neuromuscular: Doenças mitocondriais, CDG, Doença de Wilson
• Anemia hemolítica: Frutosémia, Doença de Wilson
• Cataratas: Galactosémia
Investigação … Palavras-chave
Manifestações hepáticas de DHM Colestase
• Tirosinémia: hipoglicemia, tubulopatia, raquitismo, AFP↑, succinilacetona U +
• Galactosémia: MPP, cataratas, doença renal, açúcares redutores U +
• Frutosémia: sintomas após ingestão de frutose (hipoglicemia, MPP), açúcares redutores U+
• Doença mitocondrial: hipoglicemia, hiperlactacidémia persistente, miopatia, doença multissistémica
• CDG: hepatomegalia, doença multissistémica
• Defeito da síntese de sais biliares: malabsorção intestinal, GGt normal
• Doença de Wilson: doença neurológica/alteração comportamento, doença renal,
anéis de Kayser-Fleischer
• Fibrose quística: MPP, infeções respiratórias recorrentes
Investigação
Rima Fawaz et al. Guideline for the Evaluation of Cholestatic Jaundice in Infants. JPGN (2016)
Avaliação metabólica Avaliação multidisciplinar Gasimetria Oftalmologia
Alfafetoproteína Cardiologia
Ferro, Ferritina Neurologia
Substâncias redutoras urina Genética
Succinilacetona na urina
AO urinários Biópsia AA séricos Hepática
Perfil das acilcarnitinas Pele
Doseamento Alfa 1AT, fenotipagem Músculo
Ceruloplasmina, Cu sérico e urinário
Doseamento SB séricos
Teste suor (…)
Saber resultado do diagnóstico precoce (hipotiroidismo, galactosémia, tirosinémia, FQ)
Manifestações hepáticas de DHM Colestase
Investigação … E o futuro?
• New generation sequencing (NGS)
• Whole genome sequencing (WGS)
• Whole exome sequencing (WES)
Manifestações hepáticas de DHM Colestase
M1 – Consulta de Pediatria • RN termo • “Preguiçoso a mamar” (LM exclusivo) • Icterícia (desde 1ª semana)
Icterícia fisiológica? Icterícia do LM?
• EO: Hipotonia • AF: consanguinidade (primos 1º grau) Ver as
fezes!
Caso clínico
Brb T e Brb conjugada
Colestase
Ecografia abdominal
Hipoglicemia Hiperlactacidemia
Ferritina 765 mg/dl (9–120)
• Agravamento > Transferência para centro TH (exsanguineo-transfusão)
Hemocromatose neonatal
• RMN hepática: doseamento de ferro 60 μmol/g (N <36)
• Biópsia da glândula salivar e lábio sem depósitos de ferro
• Envolvimento neurológico, nistagmus, RMN-CE com pico glutamina e lactato
• Faleceu aos 2 M
• BH: esteatose microvesicular e colestase
• Estudo bioquímico revelou múltiplos défices da CRM
• Estudo genético: depleção mitDNA, c.677A>G, p.H226R, exão5, gene DGUOK
Depleção mitDNA (DGUOK)
• Icterícia persistente aos 14 dias de vida > investigar
• Doenças metabólicas: 2ª-3ª causa de colestase neonatal
• Palavras-chave orientadoras do diagnóstico
• Diagnóstico (referenciação) precoce > implicações no prognóstico
• Quando colestase > ESLD transferência precoce para centro com TH
• Tratamento específico (manipulação dietética) + otimização nutricional/suplementação vitamínica
Manifestações hepáticas de DHM Colestase
Conceitos gerais … Definição
Doença aguda multissistémica, necrose hepatocelular, compromete função de síntese hepática
*Doentes podem ter vários graus de lesão hepática prévios á apresentação clínica e manifestar estigmas de DHC
Manifestações hepáticas de DHM Falência Hepática Aguda
Critérios PALF (Paediatric Acute Liver Failure Group):
1) Coagulopatia não corrigida pela administração de vit K: TP ≥15 seg ou INR ≥1,5 associado a encefalopatia clínica ou TP ≥20 seg ou INR ≥2,0 sem encefalopatia
2) Evidência bioquímica de lesão hepática aguda
3) Ausência de evidência de doença hepática crónica (DHC)*
Na criança, FHA não requer a presença de encefalopatia Nem sempre óbvia em lactentes / difícil detetar nas crianças Pode ser tardia (+++ DHM)
Conceitos gerais … Encefalopatia Hepática
Manifestações hepáticas de DHM Falência Hepática Aguda
Grau Clínica EEG Reflexos
I Inversão padrão sono / vigília Sonolência , agitação, “birras”
N / alt ligeiras
N / hiperreflexia
II Comportamento desadequado, desorientação, “flutuações” humor, agitação, fotofobia, não reconhecer pais
Ritmo lento generalizado
Hiperreflexia Asterixis
III Sonolência, estupor, confusão, discurso incoerente, agressividade
Ritmo lento alterado
Hiperreflexia rigidez, hipertonia
IV (coma)
Reacção à dor (Ia) Æ sem resposta (Ib) Descerebração / descorticação
Ondas δ ↓ amplitude
Ø reflexos, flacidez
Encefalopatia DHM
Se INR alterado e ausência de CID
Vitamina K ev (1mg/Kg; 5-10mg/dose)
Repetir TP/INR 12 a 24h depois
Manifestações hepáticas de DHM Falência Hepática Aguda
Se coagulopatia = FHA
Conceitos gerais … Na prática
Etiologia - Idade - Epidemiologia - História clínica
Manifestações hepáticas de DHM Falência Hepática Aguda
• DHM 13-43% em crianças pequenas 5-20% em crianças maiores
• 30-50% sem etiologia definida (…em muitas séries não foi feito o rastreio metabólico alargado)
Etiologia
• Causas tóxicas (paracetamol, cogumelos, …) • Infeções • Hepatopatia (hepatite auto-imune) • DHM • (…)
Manifestações hepáticas de DHM Falência Hepática Aguda
Casuística do Hospital Pediátrico de Coimbra
n=17 DHM/37 FHA (45,9%)
DHM n Galactosémia 4
Doença mitocondrial (2 DGOUK) 3
Doença Ciclo da Ureia (Déf OTC) 3
Defeito congénito glicosilação (CDG) 2
Tirosinémia tipo 1 2
Frutosémia 1
Defeito β-oxidação AG (LCHAD) 1
Defeito Síntese dos Sais Biliares 1
n=17 TH 3 * Faleceu 1
Ø TH 14 Faleceram 6**
*TH: 1Def síntese SB; 1DGOUK (faleceu); 1Tirosinémia **Ø TH faleceram: 1CDG, 1GALE, 2DGOUK, LCHAD, OTC
5 diagnósticos post mortem Filipa Costa et al 2016
Manifestações hepáticas de DHM Falência Hepática Aguda
FHA por DHM Idade ≤2 anos 27 anos (1989 a 2015)
Etiologia
127 FHA, < 5 anos 10 anos (2001 -2011)
Etiologia n
Indeterminado 40 (32%)
DHM 36 (28%)
Infeção 15 (12%)
Hepatopatia aloimune gestacional 11 (9%)
Síndrome hemofagocítico 8 (6%)
Toxicidade (fármacos) 5 (4%)
Outros 10 (8%)
Manifestações hepáticas de DHM Falência Hepática Aguda Etiologia
Média INR: 4,8 (1,8-15) Média AST:334 U/L (39 -1710) Média Brb: 227 µmol/L (13-692)
Manifestações hepáticas de DHM Falência Hepática Aguda Etiologia
n=36
TH 4 (1 OTC, 3DCRM)
Faleceram 2 (DCRM)
Ø TH 28 Faleceram 5
(2DCRM, 3NPC)
> Sobrevida que noutras
causas de FHA
Manifestações hepáticas de DHM Falência Hepática Aguda Etiologia
Investigação
• Depende da idade, epidemiologia, história clínica
• Dificuldades: coagulopatia, curto período de tempo
• Diagnosticar 1º as causas potencialmente tratáveis
• Prioridade para diagnóstico de entidades que contraindicam TH
Coagulopatia mais grave Transaminases pouco elevadas
Hipoglicemia Hiperamoniémia
Acidose metabólica …
Manifestações hepáticas de DHM Falência Hepática Aguda
< 2 A Prurido durante gravidez
Hidrópsia, RCIU MPP
Vómitos , intolerância alimentar Atraso DPM Hipotonia
Miocardiopatia
DHM
Investigação básica inicial Grupo sanguíneo Ecografia abdominal com doppler
Ionograma completo Ecocardiograma (<2 anos)
Creatinina, ureia Eletroencefalograma
Gasometria
Hemograma (com esfregaço)
Marcadores síntese: Fatores V, VII, TP e TTP, fibrinogénio, INR, albumina, CL
Outros marcadores de função: Amónia, lactato, glicose
Marcadores de necrose: AST, ALT, LDH
Marcadores de lesão da via biliar: FA, GGT, bilirrubina
Manifestações hepáticas de DHM Falência Hepática Aguda Investigação
Extração de DNA
Colher e reservar produtos biológicos (1ª urina: tóxicos, metabolitos…)
*NB ~40% tem ceruloplasmina ↓; <10 A é freq ceruloplasmina baixa em crianças saudáveis
Investigação de 1ª linha Serologias e/ou PCR (vírus mais frequentes por grupo etário) Auto-Imunidade: ANA, ASMA, LKM, Imunoglobulinas, TAD Tóxica: doseamento paracetamol (4h após ingestão) ou outros fármacos
Metabólica: cartão Guthrie, AA plasma , AO urina, Acilcarnitinas, CDT, … Ferritina e saturação da transferrina (RN) Ceruloplasmina, Cu urinário (24h) e pós D-penicilamina (> 3 anos)*
Investigação de 2ª linha Caso a caso - discussão com equipa hepatologia/ metabólicas (…)
Manifestações hepáticas de DHM Falência Hepática Aguda Investigação
Investigação - Algoritmo Glicose Lactato Piruvato Amónia αFP Gasimetria Açúcares redutores urina Corpos cetónicos
AA plasmáticos AO urinários Succinilacetona (U) Perfl acilcarnitinas Lipase ácida
Manifestações hepáticas de DHM Falência Hepática Aguda
Seema Alam and Bikrant Bihari Lal. Metabolic Liver Diseases Presenting as Acute Liver Failure in Children. Indian Pediatrics 2016; 53:695-702
Doença de Wilson AR; mutação gene codifica proteína ATP7B (secreta cobre na bílis) Acumulação tóxica de cobre nos tecidos (+++ fígado / cérebro)
Manifestações hepáticas de DHM Falência Hepática Aguda Investigação
Palavras-chave: > 3A, doença hepática, anéis de Kayser-Fleicher, alt comportamento/psiquiátricas
Doença de Wilson
Score de Ferenci Critérios traduzem a probabilidade da doença
Ceruloplasmina normal não exclui diagnóstico!
É reagente de fase aguda – pode
estar falsamente ↑na FHA
Manifestações hepáticas de DHM Falência Hepática Aguda Investigação
Abordagem da FHA
1) Medidas gerais
2) Terapêutica específica
3) Indicação de transplante hepático
4) Aconselhamento genético
Importante referenciar precocemente a
um centro de transplante hepático
Manifestações hepáticas de DHM Falência Hepática Aguda
Abordagem da FHA 1) Medidas gerais • Estabilização até transferência para centro com TH
• Ambiente tranquilo, evitar agitação, dor
• Manter normotermia: 36,5-37,5ºC
• Acessos venosos periféricos nº 2 >> CVC
• Manter normoglicémia (80-100 mg/dL) Æ CVC se [glicose] > 12,5%
• Otimizar equilíbrio HE e ácido-base
(…)
Manifestações hepáticas de DHM Falência Hepática Aguda
Abordagem da FHA 3) Indicação para transplante hepático (TH) • DHM – 15-25% das causas de TH pediátrico (2ª indicação a seguir á AVBEH)
• Única terapêutica ↑ sobrevida (Sobrevida � TH 20%, TH >75%)
• Sobrevida pós-TH ~ ás outras causas de TH; melhor sobrevida do enxerto
Indicações:
• INR >4
• Encefalopatia ↑
Contra-indicações:
• Doenças multissistémicas não tratáveis com TH (DCRM, CDG com envolvimento neurológico)
• Danos cerebrais irreversíveis
• Hepatocarcinoma com doença extra-hepática (invasão vascular,…)
Manifestações hepáticas de DHM Falência Hepática Aguda
Decisão complexa. Multidisciplinar!
Abordagem da FHA 4) Aconselhamento genético
• Explicar aos pais a natureza da doença
• Risco de recorrência
• Se diagnóstico pré-natal disponível deve ser oferecido
Manifestações hepáticas de DHM Falência Hepática Aguda
Caso Clínico
Antecedentes perinatais: GII, vigiada; 21s DPC (3 mm rim dto) PII, eutócico, 38s PN: 2500g (P5), Comp 46cm (P5), PC: 32cm (< P5)
Antecedentes familiares Ø consanguinidade Pais e irmã saudáveis Sem AF de relevo
D6 - MPPÆ LA , com boa recuperação
M1 - Noção ↑volume testicular Æ Serviço de Urgência (hidrocelo)
2,5M - Ecografia abdominal de controlo da DPC Æ Ascite.
Internado para estudo
Exame objectivo: � Sem dismorfismos � Telangiectasias na face � Hepatomegalia (5 cm),
esplenomegalia (4 cm)
� Atrofia muscular � Hidrocelo bilateral com
equimose � Craneotabes
Valor VR Hg (g/dl) 8,4 11,1-14,1 Plaquetas (/µl) 116 000 200000-450000 TP 47 14 Fator V / VII (%) 75 / 79 100 / 100 Proteínas totais (g/L) 31,4 59-70 Albumina (g/L) 22,5 34-42 AST / ALT (UI/L) 94 / 83 5-60 / 5-45 LDH (UI/L) 836 240-480 Ureia (mmol/L) 1,5 1,8-6 Sódio (mmol/L) 127 135-145 Fósforo (mmol/L) 0,69 1,25-2,1 Urina Natriúria, fosfatúria,
calciúria
Coagulopatia refractária á vitamina K!!
Administração de vit K
FHA Tubulopatia Raquitismo
9Galatosémia 9Frutosémia 9Tirosinémia 9Doença mitocondrial 9 (…)
?
Caso Clínico
Exames complementares diagnóstico:
AA séricos Valor VR
Tirosina 100 22-56 µmol/L
Metionina 814 4-24 µmol/L
Fenilalanina 88 32-58 µmol/L
Tirosinémia tipo 1
AO urinários
↑↑p-hidroxifenil-acético, láctico e pirúvico e succinilacetoacético
Presença de succinilacetona (++)
� Dieta hipoproteica (dieta vegetariana restrita) � Aminoácidos essenciais isentos de tirosina � Nitisinone® – NTBC (1 a 2 mg/kg/d) � Vitaminas (K, D) e minerais (Ca, Fe)
� Vigiar hepatocarcinoma
Transplante hepático � Cirrose progressiva � Imagem nodular hepática, não esclarecida por RMN
Caso Clínico
• FHA = coagulopatia resistente vit K
• Encefalopatia nem sempre presente, difícil detetar, avaliar envolvimento do SNC da doença de base
• Estabilizar doente e contactar centro com TH
• DHM ~ 5-40% dos casos de FHA
• Investigação - discussão conjunta Hepatologia, Metabólicas
• Tratamento específico / TH
Manifestações hepáticas de DHM Falência Hepática Aguda
Hepatopatia
Clínica
Evidência laboratorial
Função: INR, albumina, amónia, … Colestase: Brb Lesão biliar: GGt, FA Citólise: AST, ALT, LDH
Manifestações hepáticas de DHM Elevação transaminases
Evidência laboratorial?
Elevação isolada das
transaminases
Transitório/Benigno
Doença hepática
Doença extra-hepática
Manifestações hepáticas de DHM Elevação transaminases
Elevação assintomática das transaminases
• Achado acidental
• Motivo freq de referenciação consulta de Pediatria (UTH 5-10%)
• Prevalência na população “saudável” 3%
Manifestações hepáticas de DHM Elevação transaminases
Transaminases
• Enzimas intracelulares (↑[] = lesão celular)
• AST: Fígado > músculo esquelético > coração > rim > cérebro > pâncreas >
pulmão > GV
• ALT: +++ Hepatócitos (músculo esquelético e rim)
Manifestações hepáticas de DHM Elevação transaminases
Elevação assintomática das transaminases em idade pediátrica Origem hepática Origem extra-hepática
� Estatohepatite não alcoólica (NAFLD / NASH) � Miopatias / distrofias musculares � Hepatite vírica (vírus hepatotropos major e minor) � Exercício físico extenuante � Toxicidade (álcool, fármacos, drogas abuso, produtos dietéticos) � Lesão muscular (toxicidade fármacos) � Doença celíaca e outras enteropatias � Miocardiopatia � Hepatite auto-imune � Nefropatia � Fibrose hepática congénita � Doenças hemolíticas � Hiperplasia nodular focal � MacroAST � Endocrinopatias (hipertiroidismo, DM) � Défice de alfa 1 antitripsina � Doença de Wilson � Fibrose quística � Outras doenças metabólicas:
� Frutosémia � Glicogenose � Défice de citrina � Hemocromatose � Defeitos da glicosilação (CDG) � Doenças mitocondriais
� Outras doenças genéticas: Síndrome de Shwachman-Dimond
� Hepatite criptogénica
Manifestações hepáticas de DHM Elevação transaminases
Comentários Finais
• Manifestações hepáticas de DHM ~ ás de outras hepatopatias (↑suspeição)
• Evidência clínica (colestase, FHA…) ou alteração laboratorial em criança assintomática (↑ transaminases)
• Red flags para DHM (história clínica, antecedentes familiares, EO, dados laboratoriais)
• Contacto precoce com Unidade de Hepatologia / Metabólicas
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