wichtige neben- und wechselwirkungen von antibiotika · beta-lactam-antibiotika, makrolide,...
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Rationale Antibiotikatherapie/MRE | 28.06.2017 | Antibiotika Neben- und WechselwirkungenRainer Brosig | Marien-Apotheke Fulda
Rainer Brosig Marien-Apotheke Fulda
Es besteht kein Interessenkonflikt.
Wichtige Neben- und Wechselwirkungen von Antibiotika
Rationale Antibiotikatherapie/MRE | 28.06.2017 | Antibiotika Neben- und WechselwirkungenRainer Brosig | Marien-Apotheke Fulda
Nebenwirkungen
Gustav Kuschinsky: „Wenn behauptet wird, dass eine Substanz keine Nebenwirkungen zeigt, so besteht der dringende
Verdacht, dass sie auch keine Hauptwirkung hat.“
Bei fast allen Wirkstoffen muss mit Wirkungen neben bzw. außer der Hauptwirkung gerechnet werden.
Unerwünschte Wirkungen: Magen-Darmprobleme bei Antibiotika-Gabe
Erwünschte Nebenwirkung: antiproliferative Wirkung von Glukokortikoiden bei Patienten mit Psoriasis
Wirkung wird zur Hauptwirkung: Entwicklung von Antidiabetika (Sulfonylharnstoffe) und Diuretika (Thiazide) aus Sulfonamiden
Sildenafil: pulmonale Hypertonie
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Nebenwirkungen
Arzneistoffspezifische, dosisabhängige Nebenwirkung:über den Wirkmechanismus erklärbar und somit vorhersehbar, Stärke bzw.
Ausmaß der UAW ist dosisabhängig (aber individuell genetisch, epigenetisch oder von Umweltfaktoren abhängig)
Bsp.: Digitoxin Bradykardie
Sekundäre unerwünschte Wirkungen: Herxheimer Reaktion, die plötzliche Freisetzung größerer Mengen Endotoxinen unter Antibiotika-Therapie
Arzneimittelallergien: ca. 15 -20% aller beobachteten Nebenwirkungen sind Arzneimittelallergien, wobei meist die Haut betroffen ist.
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Arzneimittelallergien
Typ-I- (anaphylaktische) Reaktionen; Soforttyp
Vermittelt durch IgE-AntikörperBei Erstkontakt Bildung von IgE-Antikörpern
Bei erneutem Kontakt lösen diese Synthese und Freisetzung von Leukotrienen und Zytokinen aus
Histamin, Serotonin und andere Mediatoren führen zu schweren Störungen wie Ödemen und Nesselsucht (Histamin), unter Umständen auch zu massivem
Blutdruckabfall und Spasmen der BronchialmuskulaturBsp.: Betalactam-Antibiotika
Typ-II- Reaktionen (Überempfindlichkeitsreaktionen); verzögert
Bindung von IgG oder IgM an zellständige Antigene mit nachfolgender Zytolyse; bevorzugt antigene Strukturen von Blutzellen beteiligt
Zytolyse führt je nach Zelltyp zu Anämien, Thrombozytopenie, bei Beteiligung von Neutrophilen Agranulozytose
Bsp.: Penicilline, Sulfonamide, Rhesusunverträglichkeit
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Arzneimittelallergien
Typ-III- Reaktionen
Überempfindlichkeitsreaktionen durch Bildung von Immunkomplexen, die zu entzündlichen Reaktionen und Gewebeschädigungen führen
Bsp. : Vaskulitiden bei Penicillinen, Zöliakie auf Gliadin aus Getreide
Typ-IV- Reaktionen; Spättyp
Durch T-Lymphozyten vermittelte ImmunreaktionNach Erstkontakt bildet der Arzneistoff (Hapten) mit Protein einen Komplex,
dieser wird von T-Lymphozyten erkannt, es bilden sichantigenspezifische T-Gedächtniszellen.
Bei erneutem Kontakt setzen diese Zytokine frei, die Effektorzellen z.B. Makrophagen, Granulozyten, T-Zellen aktivieren.
Die allergische Reaktion erreicht erst nach Tagen ihren Höhepunkt.Hauptsächlich Hautreaktionen, pustulöse Arzneimittelexantheme, auch
Stevens-Johnson-Syndrom oder das DRESS-Syndrom (Drug Related Eosinophilia with Systemic Symptoms)
Bsp.: Betalactame, Sulfonamide
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Definition Häufigkeit UAW - Unerwünschte Arzneimittelwirkung
Quelle: ABDA - Datenbank
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Klassifikation der Antibiotika
Sulfonamide und Trimethoprim (Folsäureantagonisten): Cotrimoxazol
Betalactam-Antibiotika: Penicilline, Cephalosporine
Aminoglykoside: Gentamycin (lokal, parenteral)
Tetracycline: Doxycyclin, Minocyclin, Tetracyclin
Makrolide: Azithromycin, Clarithromycin, Erythromycin, Roxithromycin
Lincosamide: Clindamycin
Fluorchinolone: Ciprofloxacin, Levofloxacin/Ofloxacin, Moxifloxacin, Norfloxacin
Nitrofurane: Nitrofurantoin
Nitroimidazole: Metronidazol
Oxazolidinone: Linezolid
Glycopeptide: Vancomycin
Fosfomycin
Antimykobakterielle Mittel: Rifampicin, Isoniazid, Ethambutol
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Gastrointestinaltrakt
Ösophagusreizungen, -ulzerationen unter Tetracyclinen und Clindamycin: bei Einnahme im Liegen können Hartkapseln mit Ösophagusschleimhaut
verkleben
Übelkeit, Erbrechen, verminderter Appetit, Leibschmerzen, weicher Stuhl und Diarrhoe, Meteorismus können von allen Antibiotika bei oraler Gabe
hervorgerufen werden.Erythromycin und Spiramycin sind Agonisten des Motilin-Rezeptor im Darm
(prokinetisches Intestinalhormon, steuert Peristaltik): verstärkte GIT-Störungen (häufig)
Pseudomembranöse Enterokolitis (Clostridium difficile):Clindamycin, Amoxicillin (häufig) und Tetracyclin (gelegentlich),
prinzipiell bei allen AntibiotikaTherapie mit Vancomycin (nicht mehr bei Staphylokokken-Enterokolitis!
BFARM vom 02.06.2017 auf Empfehlung EMA)
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Blutbildveränderungen
Oralpenicilline: seltenClarithromycin: Leukopenie (gelegentlich)
Azithromycin: Leukopenie, Eosinophilie (häufig)Cotrimoxazol: bei längerer Anwendung Granulozytopenie und
Thrombozytopenie, selten Agranulozytose (Todesfälle), bei eingeschränkter Nierenfunktion Hyperkaliämie
Linezolid: Erhöhung Harnstoff, LDH, Kreatinkinase, Lipase, Amylase (häufig), Eosinophilie, Leukopenie, Thrombozytopenie (häufig bis gelegentlich), bei
längerer Anwendung Anämien
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Leberenzyme
Erhöhung durch Cephalosporine (häufig bis gelegentlich, vorübergehend)Clarithromycin (häufig), Erythromycin (gelegentlich - Dosisanpassung bei
Leberinsuffizienz)Fluorchinolone, Linezolid (häufig)
Isoniazid, Rifampicin: (vorübergehende) Erhöhung der Leberwerte (sehr häufig)
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ZNS
Cephalosporine Cefaclor, Cefalexin, Cefadroxim:vorübergehende Erregungszustände (gelegentlich)
Fluorchinolone: Unruhe, Schlafstörungen, Halluzinationen (gelegentlich)
Cephalosporine, Nitrofurantoin, Fosfomycin, Makrolide: Schwindel, Kopfschmerzen (gelegentlich bis häufig)
Aminoglykoside, Vancomycin: ototoxisch
Metronidazol, Linezolid: Metallgeschmack (sehr häufig bis häufig)
Ethambutol: Nervus opticus Neuritis (sehr häufig), Neuropathie (häufig)Makrolide: Sehstörungen (gelegentlich)
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Herz
Fluorchinolone, Makrolide: QT-Zeit-Verlängerung
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Haut/Allergische Reaktionen
Penicilline (häufig), Cephalosporine (selten) ( Beta-Lactam-Ring)
Allerg. Reaktionen vom Spättyp: durch T-Lymphozyten vermittelt Aminopenicilline (Ampicillin, Amoxicillin häufig)
Cotrimoxazol: Stevens-Johnson-Syndrom (häufig); bei HIV-Patienten 10-50-fach erhöhtes Risiko
Ampicillin: masernartiges Exanthem (sehr häufig)Amoxicillin: wg. Exanthem-Neigung kontraindiziert bei
Zytomegalie-Virusinfektion oder lymphatischer Leukämie
Nitrofurantoin: Arzneimittelfieber, Kopfschmerzen (sehr häufig)
Phototoxizität: Tetracycline, Cotrimoxazol, Fluorchinolone
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Schleimhaut
alle Antibiotika: Candidosen
Beta-Lactam-Antibiotika, Makrolide, Metronidazol: Stomatitis, Glossitis (häufig)
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Niere
Aminoglykoside, Vancomycin: nephrotoxisch
Tetracyclin: bei Überalterung durch Abbauprodukte Pseudo-Fanconi-Syndrom(Polyurie, Aminoacidurie, Glucosurie, Proteinurie, Hypokaliämie,
renale tubuläre Azidose)
Bei Nierenfunktionsstörungen evtl. Anpassung der Dosis erforderlich bei:Beta-Lactam-Antibiotika, Makrolide (außer Roxithromycin), Clindamycin,
Fluorchinolone, Cotrimoxazol, Metronidazol, VancomycinKontraindikation für: Tetracyclin, Nitrofurantoin
Harnverfärbung:Nitrofurantoin bräunlich-gelb
Rifampicin rot-orange
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Akute PankreatitisTetracycline (gelegentlich)
ZahnverfärbungenTetracycline (Schwangere, Stillende, Kinder)
Arthropathie, Tendinitis, SehnenrupturFluorchinolone (selten)
(cave gleichzeitige Anwendung von Corticoiden)
NeuropathiePeripher: Isoniazid (häufig)
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Wechselwirkungen
Additive Effekte:QT-Zeit-Verlängerung – die Kombination von zwei oder mehr QT-Intervall-
verlängernden Arzneimitteln oder Wirkstoffen, die den Kaliumspiegel verringern oder eine Bradykardie verursachen können, sollte vermieden werden
(ventrikuläre Arrhythmien, Torsade de pointes)
Beeinflussung des Blutzuckerspiegels Rifampicin vermindert hypoglykämische Wirkung von Sulfonylharnstoffen
Verstärkung der Nephro- und OtotoxizitätSchleifendiuretika verändern die Elektrolytzusammensetzung der Endolymphe
im Innenohr und verstärken Ototoxizität von Vancomycin
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Pharmakokinetische Interaktionen
ResorptionVeränderung des ph-Wertes (PPI)
Motilitätssteigerung (Metoclopramid)Bildung unlöslicher Komplexe (Nahrungsmittel!)
Adsorption (Colestyramin, Antacida)Schädigung der Darmflora durch Antibiose (Kontrazeptiva)
Interaktion beim epithelialen Transport:Durch Rifampicin-vermittelte duodenale P-Glykoprotein-Induktion vermehrter
Rücktransport von Digoxin in das DarmlumenClarithromycin hemmt P-Glykoprotein
Interaktion bei der VerteilungKonkurrenz um Plasmaeiweißbindung bei Wirkstoffen mit hoher Eiweißbindung
und geringer therapeutischer BreiteHypoglykämie unter Glibenclamid plus Doxycyclin
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Pharmakokinetische Interaktionen
Interaktion bei der Biotransformation
Enzymhemmung CYP3A4, CYP1A2, und andereMetabolisierung eines Arzneistoffes wird gehemmt.
Ist der Arzneistoff selbst wirksam, resultiert eine Verlängerung der Halbwertszeit, erhöhte Wirkstoffkonzentrationen, verstärkte NebenwirkungenHauptwirkung durch einen Metaboliten – Wirkungsminderung, aber eventuell
auch Ausscheidung gehemmt (paradoxe Reaktion)
Enzyminduktion
Metabolisierung eines Arzneistoffs wird beschleunigtWirkungsminderung
Bei Prodrugs allerdings WirkungssteigerungOrale Kontrazeptiva – Rifampicin : Abnahme bis Verlust der kontrazeptiven
Wirkung
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CYP-Metabolisierung
Ciprofloxazin:Inhibitoren für CYP3A4- und CYP1A2-Substraten:
Tizanidin, Amiodaron – verstärkte WirkungSSRI wie Duloxetin - Serotonin-Syndrom
Makrolide:Inhibitoren für CYP3A4-Substrate:
Erythromycin>Clarithromycin>Roxithromycin>AzithromycinCSE-Hemmer - Gefahr der Rhabdomyolyse
Colchicin – VergiftungH1-Antihistaminika, tricyclische Antidepressiva, Antimykotika –
Herzrhythmusstörungen, QT-Zeit-VerlängerungTicagrelor – erhöhte Blutungsneigung, bradykarde Rhythmusstörungen
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Additive Phototoxische Effekte
Verstärkte Effekte (additiv/synergistisch) bei Kombination von Tetracyclinen, Cotrimoxazol, Fluorchinolonen
mitJohanniskraut, Sulfonylharnstoffen Glibenclamid,Glimepirid,
Thiazid-Diuretika HCT, Xipamid
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Eliminationshemmung
SchleifendiuretikaNierenschädigung durch Hemmung der glomulären Filtration der
nephrotoxischen Cephalosporine Cefixim, Cefadroxil, Cefpodoximtoxische Plasmakonzentrationen
Nierenschädigung durch additive Effekte bei Kombination Vancomycin/Schleifendiuretika
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Antidiabetika: Hypoglykämien durch Cotrimoxazol, Tetracycline, seltener durch
Fluorchinolone
Phenytoin/Methotrexat:Intoxikation durch Cotrimoxazol, Penicilline, Fluorchinolone
Retinoide Acitretin, IsotretinoinErhöhte Inzidenz von Hirndrucksteigerungen bei Kombination mit Tetracyclinen
(additive Effekte)
Vitamin K Antagonisten:Blutungsneigung erhöht durch Tetracycline, Beta-Lactam-Antibiotika,
Makroliden (hier auch mit NOAK), Clindamycin
Digoxin, Theophyllin:Wirkungsverstärkung durch Makrolide, Fluorchinolone
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Serotonin-SyndromLinezolid wirkt selbst serotoninerg;
Kombination mit anderen Wirkstoffen wie Citalopram, Paroxetin, Venlafaxin, Opioide wie Fentanyl oder Methadon, Triptanen kann Serotonin-Syndrom
auslösen:Schwitzen, Hyperthermie, Übelkeit, Tachykardie, Myoklonien, Verwirrtheit,
Erregung, Angst.
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Wirkungsverminderung
PPI, Ranitidin mit Cefpodoxim und Cefuroxim: Wirkungsverminderung durch ph-Wert-ErhöhungVerringerung der Bioverfügbarkeit um 30 – 60 %
Polyvalente Kationen Calcium (Milch), Magnesium, Eisen, Algedrat, Sucralfat:Komplexbildung, Verminderung der Bioverfügbarkeit bei Tetracyclin um 50%, bei Doxycylin um 30%, bei Ciprofloxazin, Norfloxacin und Ofloxacin um bis zu
90 %!(Gleichzeitige Einnahme von Norfloxacin und Sucralfat reduziert relative
Bioverfügbarkeit auf 2%, bei Gabe von Sucralfat zwei Stunden vor Norfloxacin auf 57%!)
MetoclopramidVerschlechterte Resorption von Fosfomycin
(Gabe abends zwei Stunden p.c., möglichst kein Urinabsatz mehrere Stunden nach der Einnahme. Trinkmenge in den folgenden drei Tagen unter 2000ml/d)
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Agranulozytose-induzierende Stoffe
Cephalosporine, Penicilline, Fluorchinolone, Tetracycline, Cotrimoxazol Nitrofurantoin, Isoniazid nicht kombinieren mit Clozapin, ACE-Hemmer,
Metamizol, Ibuprofen, Diclofenac, Allopurinol etc.Additive Wirkung auf das Knochenmark. Eine retrospektive Studie aus Finnland
zeigte, das ca. 40 % aller Patienten, die unter Clozapin eine Agranulozytose entwickelten, weitere AZ-induzierende Stoffe erhielten
Alkohol
MetronidazolAusgeprägte Alkohol-Intoleranz, ähnlich Disulfiram-Effekt
(Kombination mit Disulfiram: akute Psychose)
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