vroeg versus laat ontstane vorm van de ziekte van alzheimer piet eikelenboom

Vroeg versus laat ontstane vorm van de ziekte van Alzheimer

Piet Eikelenboom

Psychiatrie, VUMC, AmsterdamNeurologie, AMC, Amsterdam

Apeldoorn, 5 juli 2012

Clinical symptoms of Auguste D

51 years old woman with paranoid symptoms and memory disturbances

During hospitalisation desorientation in time

and space, severe impairment to learn new information, language problems, apraxia.

Terrific crying for hours, hallucinations, delirious episodes.

Progressive dementia and death 4,5 years after admission

Ziekte van Alzheimer van een neuropathologische diagnose tot een klinische label

Britse bijdrage: Roth, Tomlinson Blessed jaren vijftig en zestig vorige eeuw

USA: Veranderde zienswijze NIA omstreeks 1978.

ALZHEIMER’S DISEASENEUROPATHOLOGICAL HALLMARKS

Extracellular Aß deposits Hyperfosforylated tau

Doulestaining Congo red and A-beta

AD: Abeta/Congo-red

diffuse plaques

Cleavage of Amyloid Precursor Protein (APP)

Plasma membrane

APP

β-secretase γ-secretaseα-secretase

Aβ40/42

Proteinaggregation and fibril formation

monomer

low n-oligomer

fibril intermediates

fibrils

Neuritic plaqueDiffuse plaque

Amyloid precursor protein

Amyloid

bloodvessel

Glial cells

Alzheimer’s disease: Amyloid cascade hypothesis

Neurons

Neurofibrillary TanglesNeuronal loss

I II III IV V VI Neuropathological staging

Clinical diagnosis- death (8 years)

Cognitive impairment

Rela

tive

occu

renc

e

Disease duration (years)0 5 10 15 20 25 30

Aβ deposits Neurofibrillary tangles

Adapted from Nelson et al., JNEN 2008

Amyloid β deposits and Neurofibrillary pathology

CSF markers (tau) and AD

De ziekte van Alzheimer en Aβ

Etiologie: stoornis van de Aβ productie

Diagnostiek: Beeldvorming Aβ in hersenen en bepaling Aβ en tau in liquor

Therapie: remming Aβ productie of stimulering van opruiming.

0.5

1.0

1.5

2005 2015 2025 2035 2045

milllionUK patients

year

< 75 “type I”

≥ 75 “type II”

SOURCE: UK Alzheimer Society

patiënten in onderzoekpatiënten in bevolking

Leeftijdsdistributie patiënten met dementie:• in wetenschappelijk onderzoek (6953) • in bevolking (180.000)

0

5

10

15

20

25

30

35

60-64 65-69 70-74 75-79 80-84 85-89 90-94

oververtegenwoordiging ondervertegenwoordiging

Lancet Neurology 2004

Klinische verschillen vroeg versus

laat ontstane AD

Vroeg ontstaan: In vroegstadium gekenmerkt door visuospatiële symptomen, stoornissen in de

uitvoerende functies en van de aandacht. Geheugenfunctie nog relatief gespaard.

Laat ontstaan: In vroegstadium staan geheugenstoornissen centraal en minder

uitgesproken zijn stoornissen van taal en praxis.

Etiologische verschillen in vroeg en laat beginnende vormen van de ziekte van Alzheimer

Vroeg beginnend: bij de familale vorm primaire oorzakelijke factor in stoornis van de Aβ productie

Laat ontstaan: (sporadische vorm): multifactorieel bepaald. Risicofactoren: Genetische bijdrage van

polymorfisme van lipoproteines en immuunfactoren); vasculaire factoren; metabole

factoren.

Diagnostische verschillen in vroeg en laat beginnende vormen van de ziekte van Alzheimer

Neuropsychologisch verschillen in profiel

Beeldvormend onderoek: meer witte stof patholgie, PET scan voor Aβ overlap niet demente ouderen

Liqour: tau en Aβ boven 75 jaar geringe specificteit

AD: complement C3d in plaques and vascular amyloid

AD: C3d

Microglia in Alzheimer’s disease

HLA-DR and Congo red

type I AD

type II AD

causal genesother causes

Environmental factorsHead trauma

Vasculair factors

Vulnerability genes:pro-inflammatoir genotype

ApoE, clusterine, CR1

Disturbance Aßclearance

Disturbance Aß

production

DisbalanceAß production/clearance Aß deposits

Diabetes, arteriosclerosis en de ziekte van Alzheimer

Vroeg beginnende vormen: stoornissen in de productie van insuline, cholesterol of Aβ zijn

primair in de pathogenese

Laat ontstane vormen: stoornissen in opruimen van cholesterol en Aβ, en insuline resistentie

zijn cruciaal in de pathogense.

Laat ontstane sporadische vorm van AD

1. Gemengde type vasculair en neurodegeneratieve(Alzheimer) karakteristieken.

2. Frequente somatische comorbiditeit (diabetes, vasculaire ziekten)

3. Neuropathologische heterogenteit boven 80 jaar (bijvoorbeeld hippocampale sclerosis).

Vroeg vesus laat onstane beelden.

Vroeg ontstaan orgaan specifiek (bijbvoorbeeld diabetes de pancreas) laat ontstaan meer

systeemaandoening met als gemeenschappelijk determinant betrokkenheid metabool syndroom,

vasculaire factoren en de aangeboren immuniteit.

De hersenen als de zetel van psychiatrische stoornissen

de bloed-hersen barriere

Immuniteit

Aangeboren immuniteit Verworven immuniteit

humoraal cellulair humoraal cellulair complement macofagen lymfocyten antilichamencytokines

Dementie, delier en depressie

- Aangeboren immuniteit- HPA-as- metabole factoren

Zijn wij onze hersenen of ons lijf?

Dementie, delier en depressie

- Depressie en dementie (Paul Naarding)

- Delier en dementie (Barbara van Munster)

IL-1IL-6TNF

AChACh

Conclusies

- Ouderenpsychiatrie van emancipatie (1965-1990) naar specifieke deskundigheid (1990-

- Ontwikkeling laatste jaren (de oudste ouderen)a) verschillen tussen vroeg en laat onstane vormenb) klinische samenhang van comorbide laat ontstane stoornissenc) de pathogenetische samenhang (meer systeemziekten dan lokale orgaanpathologie). d) consequenties voor diagnostiek en behandeling)

-