vilasinee hirunpanich b. pharm, m.sc. in pharm (pharmacology)

Vilasinee Hirunpanich

B. Pharm, M.Sc. In Pharm (Pharmacology)

Hyperlipidemia

• Hyperlipoproteinemia

(cholesterol, Triglyceride, LDL-C )

• เป็�นสาเหตุหลั�กในการเก�ด atherosclerosis แลัะCoronary artery disease (CAD)

Hyperlipidemia

Endothelial injuryThrombosis

Atherosclerosis

Smooth muscle cell proliferation

Macrophage inflammatory/immunologic mechanism

Atherosclerosis

• Atherosclerosis is a disease which characterized by intimal thickening and lipid deposition.

Definition

Atherosclerosis เป็�นโรคที่เกิ�ดกิ�บ artery wall ซึ่�งมั�กิ เกิยวข้�องกิ�บ กิารเกิ�ดกิารที่�าลายข้อง endothelial และ

เกิ�ดกิารสะสมัข้องไข้มั�นที่เต็!มัไป็ด�วย macrophages.

Atherosclerosis

Developmental process of atherosclerosis

Lipoprotein Transportation

Endogenous pathway– Transport of endogenous synthesized lipids– VLDL, IDL, LDL, HDL– Transfer lipid between lipoprotein – Transport cholesterol back to liver– ในต็�บมักิารส�งเคราะห์$ cholesterol โดยใช้�สารต็�&งต็�นค'อ

Acetyl CoA และใช้� enzyme ที่เป็�น rate limitting step ค'อHMG COA redcutase

Exogenous pathway–Transport of dietary lipids to liver–Chylomicrons

Exogenous pathway

Endogenous pathway

NCEP III guideline for hyperlipidemia• LDL-Cholesterol (mg/dl)

<100 Optimal100-129 Near or above optimal130-159  Borderline high160-189  High190 Very high

• Total cholesterol (mg/dl)<200 Desirable200-239                           Borderline high240 High

• HDL-Cholesterol (mg/dl)<40 Low60 High

Type of hyperlipidemiaType

Lipoprotein ที่��ส�งขึ้��น

อุบั�ตุ�การณ์�

ระด�บัcholesterol

ระด�บัtriglycerides

Standing plasma

Risk of atherosclerosis

I Chylomicron พบน�อยมัากิ

+ +++ ใส,มัครมัห์นาข้�างบน

-

IIa LDL พบบ)อย

+++ ป็กิต็� ใสสเห์ล'องที่อง

ส*ง

IIb LDL+VLDL พบบ)อย

+++ + ข้+)น ส*ง

III IDL พบไมั)บ)อย

++ ++ ข้+)นมัครมัข้�างบน

ป็านกิลาง

IV VLDL พบบ)อย

ป็กิต็�, + ++ ข้+)น ป็านกิลาง

V VLDL+chylomicron

พบไมั)บ)อย

+ +++ ข้+)นมัครมัห์นาข้�างบน

-

Xanthoma - close-up

Hypolipidemic drugs

Bile Acid Sequestering resins

HMG CoA Reductase Inhibitors

Fibric Acid Derivatives

Nicotinic Acid (Niacin) Probucol

Structure

Mechanism of resinPrimary action (ที่ล�าไส�เล!กิ)

• จั�บกิ�บ bile acid ใน intestinal และข้�บออกิที่างอ+จัจัาระ ที่�าให์�ลดป็ร�มัาณ bile acid ที่ใช้�ในกิารด*ดซึ่�มั

cholesterol

Secondary responses (ที่ต็�บ)

• เพ�มักิารเป็ลยน cholesterol ไป็เป็�น bile acid มัากิข้�&น• ระด�บ cholesterol ในต็�บลดลง• ต็�บจั�งพยายามัเพ�มั cholesterol โดยกิารเพ�มั LDL-C receptor ที่เซึ่ลล$ต็�บ ด�งน�&นจั�งที่�าให์�ระด�บ LDL-C ลดลง•แต็)อาจัมัผลเห์นยวน�าให์�ร)างกิายกิระต็+�นให์�เพ�มักิาร

ที่�างานข้อง enzyme HMG CoA reductase activity

Effect on Lipids

LDL

15-30%

HDL

2-8%

TG

10-30%

Toxicity

• Constipation, bloating (mix with fiber)

• อาจัเพ�มัระด�บ TG

• อาจัรบกิวนกิารด*ดซึ่�มัข้อง fat soluble vitamin

• อาจัรบกิวนกิารด*ดซึ่�มัข้องยาที่มั charge-structure Ex. Digoxin, Iron

(Take resin >1h before or >2 h after other drugs)

HMG CoA Reductase Inhibitors (Statin)

• Structure

Mechanism of Statin

•Specific competitive inhibitor กิ�บHMG CoA Reductase Enzyme ซึ่�งเป็�นrate limiting step ในกิระบวนกิารcholesterol biosynthesis.

•ซึ่�งต็�บจัะต็อบสนองต็)อกิารลดกิาร ส�งเคราะห์$ cholesterol โดยกิารเพ�มั

LDL receptor ใน liver membrane.

Effect on Lipids

LDL

20-40

HDL

5-12%

TG

10-30%

The synergism effect of statin and resin

Toxicity อาจัมัผลเพ�มั liver enzyme เช้)น

aminotransferase( ด�งน�&นควรว�ดระด�บ enzyme ที่เวลา

baseline, 2, 4 wks) อาจัเพ�มัระด�บ Creatine kinase activity

(CPK) ซึ่�งที่�าให์�เกิ�ด myalgias, muscle tenderness

( โดยเฉพาะกิารใช้�ร)วมักิ�บยากิล+)มัcyclosporin, azole antifungal)

Clinical Use

•Type II hyperlipidemia

•Experimental and epidermiological studies showed that statins have the benefit effect in the decreasing of the atherosclerosis event.

Fibric acid derivatives (fibrates)

•Mediate PPAR-alpha activity

PPAR Receptor(Peroxisome proliferator-activated receptor)

• 3 major type of PPAR (alpha, gamma, beta/delta)

• กิารกิระต็+�นที่ PPAR alpha receptor ที่�าให์�เกิ�ดhypolipidemic effect (TG) and increase HDL level (apo A-I)

• นอกิจัากิน�&นจัะลด inflammatory process

( IL-6, fibrinogen, C-reactive protein)

Effect on Lipids

LDL

• 10%

HDL

• 25%

TG

• 40%

Toxicity

GI

• nausea., vomiting, gall stone

Skeletal Muscle

• Myopathy, weakness

Liver

• Increase aminotransferase, alkaline phosphatase

Hematologic change

• Anemia, leukopenia

Clinical Use

• Type III hyperlipidemia

• Evidence from experimental and epidemiologic data indicated that fibrates have the benefit effect in the decreasing of the atheromatic plaques.

structure

Nicotinic Acid Nicotinamide

Mechanism of niacin

Primary effect

• กิระต็+�น activity ข้อง lipoprotein lipase enzyme

• ลดกิารน�าส)ง free fatty acid ไป็ที่ต็�บ• ลดกิารสร�าง VLDL particles จัากิต็�บSecondary response

• ลดระด�บ VLDL และ TG

• ลดระด�บ LDL-C

• เพ�มัระด�บ HDL

Effect on lipidsLDL10-20%

HDL 15-35%

TG10-40%

Toxicity

Dermatology

• Flushing, pruritus, rash (May involve with PG)

GI

• nausea,vomiting, diarrhea, dyspepsia

Skeletal muscle

• Muscle pain, weakness esp. with statin

Hyperuricemia

Clinical use

• Almost every type of hyperlipidemia (except type I) by using combination with other drugs

Apicimox

• Similar mechanism to niacin but less side effects

• A potent lipophilic antioxidant

Probucol

Mechanism of probucol

• เพิ่��มอุ�ตุราการก!าจั�ดอุอุกขึ้อุง LDL จัาก plasma

Effect on lipids

•Decrease LDL, cholesterol

•Decrease HDL-C ?

ข้�อมั*ลในกิารที่ดลองระบ+ว)าprobucol มัป็ระส�ที่ธิ�ภาพในกิาร

ป็2องกิ�น LDL oxidation ซึ่�งเช้'อว)า เป็�นสาเห์ต็+ห์ล�กิที่ที่�าให์�เกิ�ด

atherosclerosis event

LDL Oxidation

Combination drugs

• Gemfibrozil+bile acid sequestering resin

• Statin+resin• Niacin+resin• Niacin+statin (monitor liver

enzyme)• Niacin+resin+statin