vegf 作用机理与 应用

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VEGFVEGF 作用机理与作用机理与应用应用

市场部 钱英2011-7-18

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具体内容

VEGF概念

VEGF生物学功能

VEGF 的潜在客户分析

VEGF的相关应用

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VEGF概述• VEGF （血管内皮生长因子）是一种遇热遇酸稳定的糖蛋白 , 蛋白质结构具有高度的保守性 , 由二个糖蛋单链通过二硫键结成二聚。

• 目前发现基因转录的mRNA 以不同的剪切方式形成 6 种 VEGF 异构体 , 共同构成 VEGF 家族 7 大成员 :

• VEGF-A• VEGF-B• VEGF-C• VEGF-D • VEGF-E• VEGF-F

• 胎盘生长因子 (Placental Grow th Factor, PGF)。

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VEGF表达位点异构体 单体 表达位点 机制

VEGF-A

VEGF-A121

VEGF-A145

VEGF-A148

VEGF-A165

VEGF-A183

VEGF-A189

VEGF-A206

许多正常组织 ( 如肺、肾、肾上腺、心、卵巢

等 ) 、肿瘤细胞

促进血管内皮细胞的分裂增殖、增强毛细血管

的通透性缺氧是诱导 VEGF-A 及其受体产生的最有效因

素

VEGF-B

VEGF-B167

VEGF-B186

和 VEGF-A165 非常相似

正常组织（如心肌、骨骼肌、胰腺、肺、肾脏、

卵巢等）

和 VEGF-A165 非常相似

VEGF-C 第一个淋巴管生成因子 淋巴管 诱导淋巴内皮细胞增殖、迁移，幷形成淋巴窦

VEGF-D结构与功能上 VEGF-C相似，含有 354 个 AA

正常组织大量表达，包括心、肺、骨骼肌、结

肠和小肠

可促进血管内皮细胞分裂，可能会与 VEGF-C

有协同作用

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VEGF受体分子生物学特性与功能

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Content design, 10 years experience 目前，与 VEGF结合的主要有 3个受体： VEGFR1(Flt-1)

VEGFR2( 又称为 KDR 或 Flk-1)

VEGFR3(F1t-4)

VEGF通过结合主要表达在血管内皮细胞上两种高亲和力的受体 VEGFR1

(Flt-1)和 VEGFR2(KDR或 Flk-1)，淋巴管内皮细胞表面的 VEGFR3(F1t-4)，以及最新发现的神经菌毛素受体 (neuropilin)发挥生理功能。

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三大受体三大受体

VEGFR1(Flt-1)

VEGFR2(KDR 或 Flk-1)

增强毛细血管的通透性

促进血管内皮细胞的分裂增殖

VEGFR3(F1t-4) 参与淋巴内皮细胞的增殖

血管内皮细胞

淋巴内皮细胞

不与 VEGF-A 相结合而与 VEGF-C 、 VEGF-D 结

合

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♠三个受体都为酪氨酸激酶受体

♠VEGF与受体结合后产生效应的机制：

受体自身磷酸化或二聚化

酪氨酸激酶活化

底物酪氨酸磷酸化

通过磷脂酰肌醇 -3-激酶或磷脂酶C-Cy

水解磷脂酰肌醇二磷酸

产生三磷酸肌醇和甘油三酯

刺激钙释放

激活蛋白激酶C

另外还诱导内皮细胞分泌多种组织蛋白酶，诱导血管生成

KDR 和 Flt-1

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图 1 ． 1 血管内皮生长因子受体结合及细胞内信号通路。 P13K：磷酸酰肌醇 -3激酶；Akt ／ PKB：蛋白激酶 B ； p38MAPK ： p38有丝分裂原激活蛋白激酶；MEK：有丝分裂原及细胞外激酶； Erk：细胞外调节激酶。

通过和配体结合，受体发生构想改变，形成同源或异源二聚体，引发受体胞内端酪氨激酶的磷酸化，继而激活一系列的细胞内激酶，介导细胞增殖，迁移及增加血管通透性。

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VEGF 的血管通透性• 通过超微免疫组化定位发现， VEGF 能与内皮细胞内的囊泡小体结合，

在细胞膜上形成一些允许生物大分子通过的 “小孔”，促进生物分子的跨膜转运，以此增加血管通透性。

VEGF 对通透性的影响NO

前列腺素

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↗

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VEGF 的相关研究• 一、 VEGF 与缺血性疾病• 缺氧是促进 VEGF 分泌的重要因素，在实验中发现，缺氧、贫血情况下能促进心肌、脑、肾等组织器官 VEGF 的表

达。• 利用 VEGF 的促进血管生成作用建立新的循环通路，可有效的改善人体器官及组织供血不足的情况。

Rutanen 等通过实验证实， VEGF 基因转染明显增强了心脏室壁血管形成，改善了心肌的灌注。目前已经发展到联合应用细胞治疗和VEGF 基因治疗，已证实可有效增强不同的动物模型血管化。

VEGF165 蛋白在体内半衰期短，正常情况下只有 30~45min, 注

入体内容易被稀释。

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二、 VEGF 与肿瘤• VEGF在人的多种恶性肿瘤中高表达，而且 VEGF表达水平与肿瘤组织中的微血管密度成正比。

• VEGF促使肿瘤血管的生成，促进肿瘤发生发展，它通过与细胞膜上的特异性受体结合，介导细胞内酪氨酸激酶磷酸化而发挥的一系列的生理功能。

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肿瘤

非血管肿瘤

血管肿瘤

凋亡率高，体积1~2mm ，呈休眠状态

快速增大，转移

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(1)对抗 VEGF ——，降低其表达水平 转染 VEGF反义基因，下调VEGF表达水平

（ 2）对抗 VEGF受体（主要为 KDR和 Flt-1），降低其浓度及与 VEGF ——的亲和力，幷抑制其酪氨酸激酶活性 诱导可溶性 VEGF受体生

成阻断效应受体

（ 3）可将肿瘤药物如细胞毒药物结合于 VEGF的单克隆抗体，通过 抗原抗体反应，是肿瘤药物有抗体介导于 VEGF，从而破坏血管

——内皮细胞及肿瘤细胞本身来发挥抗肿瘤作用 利用抗体中和 VEGF

抗肿瘤途径

途径

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针对 VEGF 设计的抗肿瘤方案

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三、 VEGF 与其他疾病• 1. 不少缺血性视网膜病引起失明的原因都与视网膜的血管生成有关。

动物实验显示：把可溶性的 VEGFR-1 注入玻璃体内，可抑制 VEGF-

A 的活性，从而抑制视网膜的血管生成。

2.VEGF 引起的血管增生还体现在类风湿关节炎中，在类风湿关节炎 患者的滑膜液细胞中有 VEGF 的高表达。

3. 研究还发现，妊高征组脐静脉血 VEGF 水平低于正常妊娠 组，不过 VEGF 下调是否与妊高征的原发因素尚待研究。

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潜在客户分析 1肿瘤方面

胃癌、乳腺癌、肺癌、膀胱癌、前列腺癌、口腔恶性肿瘤、大肠癌等等

心血管疾病

心肌缺血、冠心病、缺血性神经疾患、血管闭塞性疾病 (VEGF)

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潜在客户分析 2眼科

缺血性视网膜、糖尿病视网膜病变（ VEGF)

风湿

类风湿关节炎的研究

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潜在客户分析 3妇产科

VEGF 抑制剂可用于治疗严重妇产科疾病（中、重度子宫内膜异位）

创伤修复

外科

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应用情况

VEGF 的单克隆抗体如 Bevacizumab

抗 VEGF 药物 Avastin （美国基因泰克）

酪氨酸激酶抑制剂—— 索拉菲尼（ sorafenib ）和苏尼替尼（ sunitinib ），目前以噻吩幷吡啶为基本结构的 VEGFR2 抑制剂正在研究中

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应用情况

. 针对 VEGF/VEGFR2 的核酸药物： RPI-4610

针对 VEGFR 的酪氨酸受体抑制剂正在实验中（小鼠模型）

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