unknown primary tumors are serum markers helpful?

Unknown Primary Tumors

Are serum markers helpful?

Cosa dicono le evidenze?

• Linee guida valutate: 580

• Linee guida selezionate 43

• ACCP, ACN ACOG, AIOM, ASCO, ATA, ESMO, NACB NCCN, NICE, SIGN

• Tipi di neoplasia: 18

• Marcatori: 20

Cosa dicono le evidenze?

Raccomandazioni identificate relative all’uso dei marcatori nelle metastasi a partenza ignota:

- Nessuna

Verdetto definitivo dalle evidenze?

• In realtà mancano studi primari di qualità adeguata per consentire la produzione di raccomandazioni

• Quale è lo stato dell’arte?

Marcatori Tumorali: definizione

Ogni segnale biologico, misurabile nei

liquidi corporei, correlato alla presenza di

una neoplasia

Fattori influenti sui livelli ematici dei marcatori tumorali

EFFETTO

Aumento (appropriato)

Aumento (appropriato)

Aumento (spurio)

Aumento (spurio)

Diminuizione

Diminuizione

Diminuizione

Diluizione nel volume ematico:

Metabolismo:

Escrezione:

FATTORE

Produzione (da parte del tumore):

Rilascio (da parte del tumore):

Produzione in tessuti non neoplastici:

Sostanze cross-reagenti:

I marcatori cosiddetti “tumorali” nel siero

danno informazioni che sono la somma di

numerose variabili fra le quali è compreso

anche il tumore.

Marcatori tumorali ?

Marcatori o biomarcatori in oncologia

2010 – Di quali marcatori disponiamo?

• Marcatori quantitativamente modificati

• Marcatori qualitativamente modificati

• Marcatori di meccanismo

• Marcatori di risposta immunologica

• Marcatori associati ad acidi nucleici

• Molecole a struttura chimica nota (marcatori classici, es. CEA, AFP, citocheratine, ormoni,….)

• Glicoproteine immunologicamente identificabili (epitopi noti, CA125, CA15.3, CA19.9, …)

Marcatori quantitativamente modificati

Biomarcatori di presenza e/o estensione

Marcatori qualitativamente modificati

• AFP isoforme– 3 different glycoforms according to the binding to lectin

(AFP-L1, AFP-L2, AFP-L3). AFP-L3 major glycoform in HCC

• Haptoglobulin isoforme– alpha-2,6-sialylated HP and alpha-1,6-fucosylated HP.

18 glycoforms identified. Unique pattern of HP glycoforms found in HCC (IL Ang et al, 2006)

• Gamma-glutamyl transferase (GGT) isoenzimi– 11 isoforms identified. Bands I’, II and II’ detected in HCC

Marcatori di meccanismo

• Cytokines/GF– VEGF– IL8– IL6– IL10– IL18– TGFb1– HGF/SF & c-Met– ….

• Markers of genetic imbalance– erbB2– erbB1– erbB1R– ….

• Adhesion molecules– E-caderin– ICAM-1– Laminin-5– Osteopontin – …

• Proteinases– MMPs– uPA system– SCCA– …..

Biomarcatori di meccanismo

• Razionale biologico “a priori”

• Sono espressione di meccanismi biologici conosciuti (attivazione oncogeni, angiogenesi, apoptosi, attivazione proteasi, …)

• Sono associati a variazioni del fenotipo tumorale correlate a comportamenti biologico-clinici (es.: aggressività, sensibilità ai farmaci, ...)

Marcatori di risposta immunologica

• Autoanticorpi– HSP70

– Peroxiredoxin

– Mn-superoxide dismutase

– P53

• Immmunocomplessi– SCCA-IgM

– AFP-IgM

– DCP-IgM

Marcatori associati ad acidi nucleici

• mRNA– Specific marker mRNA (PSA, AFP, CEA, …)

– Telomerase reverse transcriptase mRNA

– TGF-b1 mRNA

– IGF-II mRNA

– ….

• DNA– Circulating cell-free DNA

• Epigenetic changes– promoter hypermethylation of p16, p15, RASSF1A, …

Uso di nicchia, metodi non standardizzati

Di grande interesse; in attesa di validazione

2010 – Di quali marcatori disponiamo?

Di grande interesse; in attesa di validazione

• Marcatori quantitativamente modificati

• Marcatori qualitativamente modificati

• Marcatori di meccanismo

• Marcatori di risposta immunologica

• Marcatori associati ad acidi nucleici

Di grande interesse; in attesa di validazione

Di uso routinario

2010 – Di quali marcatori disponiamo?

• Marcatori quantitativamente modificatiDi uso routinario

Che ruoli possono avere i biomarcatori

quantitativamente modificati (marcatori

tumorali classici) nei pazienti con

metastasi a partenza ignota accertate o

sospette?

Metastasi a partenza ignotaPossibili ruoli dei marcatori

• Diagnosi di tumore (sono metastasi)?

• Diagnosi di sede di origine

• Monitoraggio terapia

• I livelli circolanti dei marcatori correntemente utilizzati sono proporzionali alla quantità di tumore

• I marcatori sono frequentemente elevati negli stadi avanzati

• In caso di malattia metastatica sono attesi valori elevati di marcatore, non compatibili in genere con malattia benigna

Diagnosi di tumore (sono metastasi)? Razionale

CA 125 pretrattamento - Rapporto con lo stadioRevisione di 21 lavori (1041 casi, cutoff 35 U/ml)

pazienti tutti I II III IV

esaminati 1042 254 90 529 169

no. CA 125 pos 837 103 77 492 165

% CA 125 pos 80% 41% 85% 93% 97%

Stadio FIGO

Ca125 - Sensibilità in relazione allo stadio

Diagnosi di tumore (sono metastasi)?

• Il problema dei falsi positivi

• Il rischio dei falsi negativi

Falsi positivi

• Cause analitiche

• Cause cliniche

Cause analitiche di falsi positivi HAMA (Human Anti-Mouse Antibodies)

• presenti in soggetti cui sono stati somministrati anticorpi monoclonali (MAb) (immunoscintigrafia, radio-immunoterapia)

• presenti (raramente ed in concentrazioni basse) anche in soggetti normali non trattati con MAb

• possono generare interferenze in vitro in dosaggi immunometrici che usano MAb

Interference by human anti iso- or allotypic Abs

Interferenze da anticorpi umani anti-immunoglobuline murine (HAMA)

Tipo di interferenza

MeccanismoSpecificità della

interferenzaRimedio

Falso positivoPonte fra i due monoclonali del kit

Possibili interferenze crociate con altri monoclonali

Aggiunta al campione o ai reattivi di siero o Ig murine

Quando si prevedono interventi diagnostici o terapeutici con anticorpi monoclonali (MAb) è necessario:• considerare il rischio di perdere l’informazione fornita dal

marker per un periodo che va da pochi mesi ad oltre un anno dall’ultima somministrazione di MAb;

• utilizzare per il dosaggio dei marcatori kit protetti per gli HAMA (addizionati di immunoglobuline o siero murino) e con architettura a due steps;

• dosare il tasso di HAMA o conservare il sangue per questa indagine (il grado di interferenza è proporzionale alla concentrazione di HAMA).

Cause analitiche di falsi positiviL’emolisi del campione

NSE

Falsi positivi

• Cause analitiche

• Cause cliniche

Condizioni non neoplastiche responsabili

di incrementi dei biomarcatori

• Eventi fisiologici e abitudini voluttuarie

• Patologie non tumorali

• Manovre diagnostiche

Cause diverse di incrementi non specifici dei marcatori

Eventi fisiologici ed abitudini di vita

CONDIZIONE MARKER

Gravidanza AFP, HCG, MCA, CA125, TPA, TG

Ciclo mestruale CA125

Attività sessuale PSA

Fumo CEA, TPA, TG, SCC

Alcool CEA, TPA, Ferritina, SCC

Attività sportiva pesante PSA

Uso della bicicletta PSA

Cause cliniche di incrementi non specifici del marcatori

Malattie benigne (1)CONDIZIONE MARKER

Cirrosi epaticaCEA, TPA, TPS, Cyfra21.1, CA19.9, CA50, CA15.3, CA125, MCA

Epatite acuta CA19.9, CA15.3, CA125

Pancreatite acuta CA19.9

Pancreatite cronica CA19.9, CA50, CA125Ipertrofia prostatica benigna PSA, PAPIschemia prostatica PSA, PAPProstatite PSA, PAPRitenzione urinaria PSA, PAPEndometriosi CA125Flogosi peritoneale CA125Polmonite CA125Pleurite CA125Malattie tiroidee TGInfarto cerebrale NSEDanni del SNC S100Psoriasi SCC

Cause Cliniche di incrementi non specifici del marcatori

Malattie benigne (2)

CONDIZIONE MARKER

ItteroCEA, TPA, ferritina, CA15.3, CA19.9, CA50, MCA, Cyfra21.1

Malattie respiratorie croniche CEA, TPA, Cyfra21.1

Insufficienza renale cronica CEA, CA5., SCC, CA125, TPA, TG, NSE

Malattie reumatiche CA19.9

Diabete CA19.9, CA50

Insufficienza cardiaca congestizia CA125

Agobiopsia tiroidea TG (+)

Traumatismo chirurgico TPA (+)

Traumatismo chirurgico sul peritoneo CA125 (+)

Cardiochirurgia con circ. extracorporea PSA (+)

Finasteride PSA (-)

Inibitori pompa protonica CgA (+)

Statine PSA (-/+)

G-CSF CA15.3 (+)

Variazioni non specifiche dei marcatoriCause iatrogene

Falsi positivi …

... quanto positivi ?

Marcatori che possono essere molto elevati anche per condizioni non tumorali

• Ca19.9

• Ca125

• PSA

• CgA

● Ca19.9

• Ittero• Pancreatite• Epatite acuta• Epatopatie croniche• Malattie reumatiche• Diabete• Fibrosi cistica

Marcatori che possono essere molto elevati anche per condizioni non tumorali

BR Osswald et al, Disease Markers 1993; 11: 275-278

Relationship between bilirubin and CA19.9 levels

Marcatori che possono essere molto elevati anche per condizioni non tumorali

Ca125

• Mestruazione

• Gravidanza

• Iperstimolaz. Ovarica

• Endometriosi

• Flogosi pelvica

• S. di Meigs

• Malattie pleuriche

• Epatopatia (ascite)

• Chirurgia sull’adome

Cause non tumorali di incremento del CA125

Mestruazione 10-35 65Gravidanza 15-20 2400Iperstimolaz. Ovarica 56-1/1 669Endometriosi 17-63 690Flogosi pelvica 33-56 550S. di Meigs 3/3 >1000Malattie pleuriche 13-21 270Epatopatia (ascite) 100 1837

Causa % di positività riportate

valori massimiriportati (&)

CA 125 e chirurgia addominaleVariazioni postoperatorie (a 5-7 giorni)

casi riduzione stabile aumento

ca. ovaio 50 28 (56%) 13 (26%) 9 (18%)

ca. utero 60 6 (10%) 36 (60%) 18 (30%)

ca. colon retto 20 0 5 (25%) 15 (75%)

patol. ginecologica 60 6 (10%) 49 (67%) 14 (23%)benigna

CA 125

(Yedema CA et al., Eur J Cancer, 1993)

La normalizzazione dei livelli di CA 125 può

richiedere tempi lunghi nel caso di valori

preoperatori elevati.

CA 125Clearance lenta ( emivita 6 gg)

• Possibile in percentuali variabili di casi

• Dipendente dal traumatismo sul peritoneo

• Indipendente dalla patologia (ginecologica o no, maligna o no)

• Valore massimo raggiunto a distanza variabile (5-28 gg)

• Ritorno a valori “basali” lento (da 3 settimane a > 3 mesi)

CA 125. Incremento spurio postoperatorio

Marcatori che possono essere molto elevati anche per condizioni non tumorali

PSA

• Prostatite

• Biopsia prostatica recente

Marcatori che possono essere molto elevati anche per condizioni non tumorali

Cromogranina A

• Inibitori della pompa protonica

Diagnosi di tumore (sono metastasi)?

• Il problema dei falsi positivi

• Il rischio dei falsi negativi

Falsi negativi

• Cause analitiche

• Cause cliniche

Cause analitiche di falsi negativiHAMA (Human Anti-Mouse Antibodies)

• presenti in soggetti cui sono stati somministrati anticorpi monoclonali (MAb) (immunoscintigrafia, radio-immunoterapia)

• presenti (raramente ed in concentrazioni basse) anche in soggetti normali non trattati con MAb

• possono generare interferenze in vitro in dosaggi immunometrici che usano MAb

Interference by human anti idiotype Abs

Interferenze da anticorpi umani anti-immunoglobuline murine (HAMA)

Tipo di interferenza

MeccanismoSpecificità della

interferenzaRimedio

Falso negativoInterferenza sterica con il sito di legame

Specifica per il monoclonale iniettato

Utilizzo di dosaggi a due step

L’effetto gancio: un’importante causa di falsi negativi

In campioni con concentrazioni estremamente elevate di antigene possono essere riscontrati livelli falsamente bassi dello stesso

• Dovuto a meccanismi complessi non ancora del tutto chiariti (effetto prozona, macro-aggregati micellari, …)

• Si può verificare più frequentemente in metodi di dosaggio immunometrico tipo “sandwich”

• Meno probabile con metodi a due incubazioni (la fase di lavaggio elimina l’eccesso di antigene presente nel campione)

Potenziali cause di falsi negativi: l’effetto gancio

valore verovalore apparente

L’effetto gancio: Strategia consigliata

• Utilizzare possibilmente metodi a due incubazioni

• Registrare sempre notizie cliniche essenziali alla valutazione della plausibilità clinica del dato

• Se un risultato è incongruente con la situazione clinica ridosare il campione dopo diluizione. (Se esiste un effetto gancio, diluendo si nota un incremento anziché un’ulteriore diluizione dei livelli di antigene)

Falsi negativi

• Cause analitiche

• Cause cliniche

Il rischio dei falsi negativi

• I marcatori non hanno un valore predittivo negativo assoluto

• Livelli normali di un marcatore non escludono la presenza della neoplasia che abitualemente esprime quel marcatore.

Eccezione: PSA

Staging del tumore primitivo Scintigrafia ossea vs. PSA

(521 pazienti MO, 71 M1)

(Chybowsky et al., 1991)

Scintigrafia ossea

< 4 4 - 10 > 10

89 118 314(17%) (22%) (61%)

0 0 71(100%)

PSA (ng/mL)

negativa

positiva

Ca prostatico avanzato con PSA nei limiti di norma

976 casi (stadio C e D)

8 casi (0.8%) con PSA nei limiti 6 adenoca. moderatamente differenziati 1 small cell 1 cribriformetutti con IIC negativa con anticorpi monoclonali anti PSA

(JE Oesterling et al., J Urol 1993)

Metastasi a partenza ignotaPossibili ruoli dei marcatori

• Diagnosi di tumore (sono metastasi)?

• Diagnosi di sede di origine

• Monitoraggio terapia

Ricerca sede di origine di metastasi

• Le metastasi multiple (in particolare quelle epatiche) sono spesso causa di elevazione dei livelli ematici di numerosi marcatori (mucine, CEA, citocheratine, ……)

• L’uso dei marcatori può essere utile solo nei tumori secernenti marcatori organo specifici

Classificazione secondo specificità tissutale

• Biomarcatori con elevata specificità d’organo

• Biomarcatori che sono espressione di un dato tipo cellulare, ma non necessariamente dell'organo dove quel tipo cellulare è prevalente

• Biomarcatori che sono espressi in modo quantitativamente prevalente da neoplasie di un dato tipo istologico

Marcatori con elevata specificità d’organo

Biomarcatore

• TG

• PSA

• hCG

Organo o tessuto

• Tiroide

• Prostata

• Sinciziotrofoblasto

Biomarcatori espressi da un dato tipo cellulare, ma non solo dell'organo dove quel tipo cellulare è prevalente

• Calcitonina

• NSE

• Cromogranina A

• Serotonina e metaboliti

• Catecolamine e metaboliti

Calcitonina

• Carcinoma midollare della tiroide

• Carcinoidi

• Tumori endocrini del tubo digerente

• Tumore a piccole cellule del polmone

NSE

• Tumore a piccole cellule del polmone• Tumori neuroendocrini• Neuroblastoma• Tumore di Wilms• Melanoma• Linfomi• Teratomi• Timoma

− Cromogranina A

− Serotonina e metaboliti

− Catecolamine e metaboliti

• Tumori neuroendocrini

Marcatori associati in modo quantitativamente prevalente ad un dato tipo istologico

Carcinomi di tipo squamoso

• SCC

• TPA

• Cyfra21.1

• TPS

• TPAcyk

Marcatori associati in modo quantitativamente prevalente ad un dato tipo istologico

Adenocarcinomi

• CEA• CA19.9• CA15.3• CA27.29• MCA• CA50• altri biomarcatori mucinici

Marcatori di tipo mucinico:specificità d’organo

marker immunogenoneoplasie frequentemente causa di incremento quando avanzate

CA 125 linee cell. di ca. ovaricoovaio, mammella, pancreas, polmone, colon-retto

CA 19.9 linee cell. di ca. del colon colon-retto, stomaco, pancreas, ovaio

CA 15.3 meta. di ca. mammario e HMFGM mammella, ovaio, polmone, pancreas

Metastasi a partenza ignota

consenso neoplasia marcatore problemi

alto ca. testicolo hCG -

ca. prostatico PSA -

ca. tiroide (differenziato) hTG -

carcinoide cromogranina A, amine e metaboliti

identificazione approssimativa della sede di origine

medio ca. tiroide (midollare) hCT

ca. a piccole cellule del polmone

NSE

basso - - -

possibile produzione da altre neoplasie neuroendocrine

Metastasi a partenza ignotaPossibili ruoli dei marcatori

• Diagnosi di tumore (sono metastasi)?

• Diagnosi di sede di origine

• Monitoraggio terapia

Obiettivo

Monitoraggio ed aggiustamento tempestivo della strategia terapeutica

Come monitorare attività ed efficacia con i biomarcatori ?

1. Danno indicazioni generiche, indipendenti dal tipo di terapia instaurato

2. Sono utili soprattutto nel caso di malattia non misurale

3. Sono meglio associati alla non-risposta (85-90%) che alla risposta (70%)

4. Esistono indicazioni all’utilizzo routinario solo per poche neoplasie

Consenso Neoplasia Marcatori

Alto Ca. a cellule germinali hCG, AFP

Medio Ca. Prostata PSA

Ca. Ovaio Ca125

Ca. Colon-retto CEA

Ca. Mammella Ca15.3

Metastasi a partenza ignota Marker elevati all’esordio

Monitoraggio terapia per la malattia avanzata

Unknown Primary Tumors

Are serum markers helpful?

Take-home message

• Le evidenze disponibili non sono sufficiente a formulare raccomandazioni evidence-based

• La diagnosi di malattia disseminata non si bsa sui biomarcatori. Alcuni biomarcatori possono essere di aiuto per orientare il percorso diagnostico

• Solo pochi marcatori, altamente specifici per organo, possono orientare verso la sede di origine (da questi sono esclusi i marcatori mucinici)

• Anche quando la sede di partenza rimane ignota, la determinazione di marcatori è utile per disporre di uno strumento di monitoraggio della risposta alla terapia

Situazioni fisiologiche in grado di modificare i livelli di Cromogranina A

Stress

Attività fisica intensa

Gravidanza

Consenso Neoplasia Marcatori

Alto Ca. a cellule germinali hCG, AFP

Medio Ca. Prostata PSA

Ca. Ovaio Ca125

Ca. Colon-retto CEA

Ca. Mammella Ca15.3

Metastasi a partenza ignota Marker elevati all’esordio

Monitoraggio terapia per la malattia avanzata

Situazioni non neoplastiche in grado di modificare i livelli di Cromogranina A

Situazioni non neoplastiche in grado di modificare i livelli di Cromogranina A

Ipertensione essenziale Insufficienza renale cronica Morbo di Parkinson Gastrite cronica atrofica Malattie infiammatorie dell’intestino Epatopatia cronica

Ipertensione essenziale Insufficienza renale cronica Morbo di Parkinson Gastrite cronica atrofica Malattie infiammatorie dell’intestino Epatopatia cronica

Farmaci in grado di modificare i livelli di Cromogranina A

Farmaci in grado di modificare i livelli di Cromogranina A

Diminuzione Antagonisti dei canali del calcio (verapramil) Agenti bloccanti gangliari (trimethaphan) . . . .

Aumento Inibitori della pompa protonica Vasodilatatori (amilonitrito) Tiramina . . . .

Diminuzione Antagonisti dei canali del calcio (verapramil) Agenti bloccanti gangliari (trimethaphan) . . . .

Aumento Inibitori della pompa protonica Vasodilatatori (amilonitrito) Tiramina . . . .

Classificazione ad orientamento clinico

Biomarcatori nei tumori neuroendocrini Biomarcatori nei tumori neuroendocrini

Tumori neuroendocrini e biomarcatori Tumori neuroendocrini e biomarcatori

Sostanze (peptidi, ormoni, amine) che, in genere, danno origine a sindromi clinicheSostanze (peptidi, ormoni, amine) che, in genere, danno origine a sindromi cliniche

Biomarcatori tipo-specifici(specifici di un dato tipo di neoplasia neuroendocrina)Biomarcatori tipo-specifici(specifici di un dato tipo di neoplasia neuroendocrina)

Biomarcatori non tipo-specifici(biomarcatori generici di neoplasia neuroendocrina)Biomarcatori non tipo-specifici(biomarcatori generici di neoplasia neuroendocrina)

Sostanze in genere non correlate ad alcun quadro sintomatologico notoSostanze in genere non correlate ad alcun quadro sintomatologico noto

Produzione e rilascio variano in modo consistente in relazione al tipo cellulare (oltre 60) ed alla sede della neoplasia (oltre 15)

Produzione e rilascio variano in modo consistente in relazione al tipo cellulare (oltre 60) ed alla sede della neoplasia (oltre 15)

Biomarcatori tipo-specificiBiomarcatori tipo-specifici

Sono molto numerosiSono molto numerosi

La scelta del tipo di marcatore da cercare è guidata dalla sede e dalla sintomatologiaLa scelta del tipo di marcatore da cercare è guidata dalla sede e dalla sintomatologia

Alcuni sono raccomandati per le specifiche neoplasie da linee guida internazionaliAlcuni sono raccomandati per le specifiche neoplasie da linee guida internazionali

• insulina • gastrina• glucagone• VIP• somatostatina• pancreatic polipeptide• ACTH, GFR

• GEPs (insulinoma)• GEPs (gastrinomas)• GEPs (glucagonoma)• GEPs (VIPomas)• GEPs (somatostatinoma)• GEPs (Ppomas)• rare functioning NETs

biomarcatori tipo-specificibiomarcatori tipo-specifici

Nordic NE Tumour Group 2004, Consensus Report 2004, NACB 2005, UKNETwork 2005, ENETS 2006, NCCN 2007

Biomarcatori tipo-specifici

Punti critici

Biomarcatori tipo-specifici

Punti criticiLe casistiche sono spesso troppo disomogenee per raggiungere un buon grado di evidenza per ciascun biomarcatore

Le casistiche sono spesso troppo disomogenee per raggiungere un buon grado di evidenza per ciascun biomarcatore

I metodi di dosaggio sono poco standardizzati ed eseguiti troppo sporadicamente per fornire risultati generalizzabili

I metodi di dosaggio sono poco standardizzati ed eseguiti troppo sporadicamente per fornire risultati generalizzabili

Circa 1/3 di tumori neuroendocrini non producono e/o rilasciano sostanze che inducono sintomi specifici (silenti)

Circa 1/3 di tumori neuroendocrini non producono e/o rilasciano sostanze che inducono sintomi specifici (silenti)

Biomarcatori “non” tipo specifici

• Associati genericamente alla origine “neuroendocrina” della neoplasia

• Associati spesso alla quantità di neoplasia presente

• Misurabili anche in neoplasie silenti

• non sono in grado di distinguere i diversi sottotipi di NETs

• i biomarcatori non sono specifici: valori elevati sono stati documentati in pazienti con patologie benigne o per cause iatrogene

specificità e sensibilità molto variabili

Biomarcatori “non” tipo specificiPunti critici

Possibili candidatiPossibili candidati

Biomarcatori “non” tipo specifici

• Cromogranina A

• PP

• hCG-

• NSE

Distribuzione del PSAin soggetti con cancro prostatico

(JF Myrtle,1986)

0.0 - 4.0 4.1 - 10.0 10.1 - 40.0 > 40.1

A 37% 33% 19% 11%

B 29% 21% 20% 30%

C 19% 9% 23% 49%

D 12% 9% 20% 59%

PSA ng/mLstadio

Biomarcatori di meccanismo

• Il problema dei falsi positivi

Tumor bulk related biomakers

Expression and release by diverse body compartments – Clinical meaning

vs

Angiogenesis biomakers

Tumor bulk related biomakers

• Expression and release by the tumour:

– Meaningful increase (signal)

• Expression and release by the other cells/tissues other that the tumour

– Spurious increases (noise)

Expression and release by diverse body compartments – Clinical meaning

Angiogenesis biomakers

• Expression and release by the tumour:

– Meaningful increase (signal 1)

• Expression and release by the other cells/tissues other that the tumour

– Possible meaningful increases (signal 2)

Expression and release by diverse body compartments – Clinical meaning

Biomarcatori in oncologia

• Definizione

• Interpretazione del referto

• Indicazioni all’uso clinico

Biomarcatori in oncologia

• Interpretazione del referto • Sono ugualmente efficaci in tutte le

fasi della malattia?

• L’effetto della prevalenza

FNFN

FPFPVNVN

VPVP

VPVP

VNVN FPFP

FNFN

Situazione idealeSituazione ideale

Situazione realeSituazione realeCut-offCut-off

Limiti di accuratezza diagnostica

• Sensibilità

• Valore predittivo

In uno scenario reale è importante distinguere fra …

… tenendo in considerazione la prevalenza della malattia

Veri positiviSS =

Veri positivi + Falsi negativi (totale dei malati)

Veri positiviSS =

Veri positivi + Falsi negativi (totale dei malati)

Sensibilità vs. Valore Predittivo Positivo

Sensibilità

Indica la probabilità che un paziente

con tumore abbia il marker positivo

• dipende dalle performances

diagnostiche del marker

VNVN

VPVPFNFN

FPFP

Cut-offCut-off

VPVP

VNVN FPFP

FNFN

Effetto della prevalenzasulla sensibilità

Effetto della prevalenzasulla sensibilità

Veri positiviVPP =

Veri positivi + Falsi positivi (totale dei positivi)

Veri positiviVPP =

Veri positivi + Falsi positivi (totale dei positivi)

Sensibilità vs. Valore Predittivo Positivo

Valore Predittivo Positivo

Indica la probabilità che una persona con marker positivo abbia effettivamente un tumore

• dipende dalle performances diagnostiche del marker

• dipende dalle caratteristiche della popolazione esaminata

VNVN

VPVPFNFN

FPFP

Cut-offCut-off

VPVP

VNVN FPFP

FNFN

Effetto della prevalenza sulvalore predittivo positivo

Effetto della prevalenza sulvalore predittivo positivo

Sensibilità vs. Valore Predittivo

Situazione 1: Diagnosi di ricaduta dopo il trattamento del tumore primitivo

• sensibilità: 80% specificità: 90%

• soggetti esaminati: 100

• probabilità di ricaduta: 50/100

• malati attesi nel campione: 50

Diagnosi di ricaduta dopo la terapia primaria

si no

+ 40 (VP) 5 (FP)

- 10 (FN) 45 (VN)

markercancro

VP 40VP + FP 40 + 5

VN 45VN + FN 45 + 10

VPP=

VPN=

=

=

=

=

0.89

0.82

Sensibilità vs. Valore Predittivo

•Situazione 2: Screening di tumore nella popolazione generale

• sensibilità: 80% specificità: 90%

• soggetti esaminati: 100.000

• probabilità del tumore: 50/100.000

• malati attesi nel campione: 50

Screening di popolazione asintomatica

si no

+ 40 (VP) 9995 (FP)

- 10 (FN) 89955 (VN)

markercancro

VP 40VP + FP 40 + 9995

VN 89955VN + FN 89955 + 10

VPP= = = 0.004

VPN= = = 0.999

Biomarcatori in oncologia

• Definizione

• Interpretazione del referto

• Indicazioni all’uso clinico

3. Interazioni di compartimenti tissutali diversi Significato clinico

3. Interazioni di compartimenti tissutali diversi Significato clinico

Biomarcatori tradizionali

versus

Biomarcatori di angiogenesi

Biomarcatori tradizionali

versus

Biomarcatori di angiogenesi

Biomarcatori tradizionali

• Produzione da parte del tumore:

– incremento significativo (segnale)

• Produzione da parte di altre cellule/tessuti:

– incrementi spuri (rumore)

Biomarcatori tradizionali

• Produzione da parte del tumore:

– incremento significativo (segnale)

• Produzione da parte di altre cellule/tessuti:

– incrementi spuri (rumore)

3. Interazioni di compartimenti tissutali diversi Significato clinico

3. Interazioni di compartimenti tissutali diversi Significato clinico

Biomarcatori di angiogenesi

• Produzione da parte del tumore:

– incremento significativo (segnale 1)

• Produzione da parte di altre cellule/tessuti:

– incremento significativo (segnale 2)

Biomarcatori di angiogenesi

• Produzione da parte del tumore:

– incremento significativo (segnale 1)

• Produzione da parte di altre cellule/tessuti:

– incremento significativo (segnale 2)

3. Interazioni di compartimenti tissutali diversi Significato clinico

3. Interazioni di compartimenti tissutali diversi Significato clinico