une population de patients ayant des besoins spécifiques
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Sclérose en plaques chez les patients âgés: Une population de patients ayant des besoins spécifiques
Prof. Gavin GiovannoniProfesseur de Neurologie, Centre for Neuroscience, Surgery and Trauma, Blizard Institute, Barts and The London School of Medicine and Dentistry, Queen Mary University of London, Londres, Royaume-Uni
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Que sont l’immunosénescence et la neurosénescence et comment affectent-elles les patients âgés atteints de SEP?
Biologie du vieillissement1–4
1. NIH, National Institute on Aging. Disponible à l'adresse: https://permanent.fdlp.gov/gpo46777/biology-of-aging.pdf (consulté en mars 2021); 2. Calcinotto A, et al. Physiol Rev. 2019;99:1047–78; 3. Childs BG, et al. Nat Med. 2015;21:1424–35; 4. Morris BJ, et al. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2019;1865:1718–44.
CHROMOSOME
ADN
GÈNE QUEUE D'HISTONE
QUEUE D'HISTONE
HISTONE
ADN inaccessible, gène inactif
Les histones sont des protéines autour desquelles l'ADN peut s'enrouler pour le compactage et la régulation génique
Modification des histonesLa liaison des facteurs épigénétiques aux «queues» d'histones modifie la mesure dans laquelle l'ADN est enroulé autour des histones et la disponibilité des gènes dans l'ADN à activer
Méthylation de l'ADNLe groupe méthyle (un facteur épigénétique présent dans certaines sources alimentaires) peut marquer l'ADN et activer ou réprimer les gènes
LES MÉCANISMES ÉPIGÉNÉTIQUES sont affectés par les facteurs et processus suivants: • La croissance (in utero, enfance)• Les produits chimiques environnementaux• Les médicaments, les produits pharmaceutiques• Le vieillissement• Le régime alimentaire
CONSÉQUENCES POUR LA SANTÉ • Cancer• Maladies auto-immunes• Troubles mentaux• Diabète
ADN accessible, gène actif
CHROMATINE
GROUPE MÉTHYLE
FACTEUR ÉPIGÉNÉTIQUE
Les changements liés à l'âge affectent plusieurs systèmes1–10
1. NIH, National Institute on Aging. Disponible à l'adresse: https://permanent.fdlp.gov/gpo46777/biology-of-aging.pdf; 2. Goronzy JJ, Weyand CM. Nat Immunol. 2013;14:428–36; 3. Wannamethee SG, et al. Am J Clin Nutr. 2007;86:1339–46; 4. Mayo Clinic. Disponible à l'adresse: www.mayoclinic.org/healthy-lifestyle/womens-health/in-depth/belly-fat/art-20045809; 5. Goldspink G. J Aging Res. 2012;2012:158279; 6. Bitar K, et al. Neurogastroenterol Motil. 2011;23:490–501; 7. Mayo Clinic. Disponible à l'adresse: www.mayoclinic.org/healthy-lifestyle/mens-health/in-depth/male-menopause/art-20048056; 8. NIH, National Institute on Aging. Disponible à l'adresse: https://order.nia.nih.gov/sites/default/files/2018-09/menopause.pdf; 9. Lifshitz OH, Tomecki KJ. Disponible à l'adresse: https://teachmemedicine.org/cleveland-clinic-the-aging-skin/; 10. NIH News in Health. Disponible à l'adresse: https://newsinhealth.nih.gov/2015/01/osteoporosis-aging (tous les liens Web consultés en mars 2021).
Nerveux Atrophie cérébrale
Lymphatique / immunitaire Immunosénescence
Cardiovasculaire Athérosclérose
Endocrinien Augmentation de l'adiposité
Musculaire Perte de poids, faiblesse
Digestif Augmentation de la sensibilité, transit intestinal plus lent
Reproducteur Ménopause/andropause
Dermatologique Élastose
Squelettique Ostéoporose
Systèmes Changements potentiels
L'immunosénescence se manifeste relativement tôt1–3
1. Farber DL, et al. Nat Rev Immunol. 2014;14:24–35; 2. Goronzy JJ, Weyand CM. Nat Immunol. 2013;14:428–36; 3. Thomas R, et al. Immun Ageing. 2020;17:2.
Nouveau-né
Modifications anatomiques
Morphologie des organes du thymus
Schéma histologique du lobule thymique
Le déclin de la fonction immunitaire commence tôt dans la vie, augmente jusqu'à la quarantaine et s'aggrave avec l'âge
Vaisseaux Espace périvasculaire
Changements fonctionnels
10 ans 25 ans 50 ans 70 ans
Résumé des principales modifications du système immunitaire dues à l'immunosénescence
NK, tueur naturel; TLR, récepteur de type Toll. Triglav TK, Poljak M. Acta Dermatovenerol Alp Pannonica Adriat. 2013;22:65–70.
Cellules affectées
Lymphocytes NK
Cellules dendritiques
Cellules T CD4 et cellules B
Neutrophiles et monocytes/macrophages
Cellules T
Cellules B
Fonctions affectées par le vieillissement
Élimination des cellules infectées/cytotoxicité Produits de cytokines
Phagocytose Présentation de l'antigène
Réponses anticorps de haute affinité
Chimiotaxie Élimination de l'agent pathogène/de la fonction microbicide
Phagocytose Signalisation TLR
Diminution des lymphocytes T matures naïfs (CD4 et CD8) Augmentation des lymphocytes T expérimentés par l'antigène
(CD4 et CD8) Diminution de la diversité des lymphocytes T
Diminution des lymphocytes B matures naïfs Recombinaison de la commutation isotypique,
hypermutation somatique Répertoire réduit (réponse au néo-antigène réduite)
Immunosénescence
KIR, récepteur de type immunoglobuline tueur; KLRG1, récepteur G1 de type lectine de cellules tueuses; NKG2D, membre D du groupe 2 des tueurs naturels; TCR, récepteur des lymphocytes T. Vallejo AN. Trends Mol Med. 2007;13:94–102.
Taill
e re
lativ
e
Âge (années)Jeune
Nouveau-né Âgé
CD28
Naïf
Chaque couleur représente un seul TCR
Nombre d'émigrants thymiques
Prolifération homéostatique des lymphocytes T
Nombre de lymphocytes T naïfs
Nombre de lymphocytes T mémoire
Diversité globale du TCR
Longueur des télomères (lymphocyte T)
Mémoire Effecteur sénescent
CD16 CD56 KLRG1 NKG2D KIR
Antigène persistantAntigène
Cytokines homéostatiques
et inflammatoires
Jeune adulte jusqu'à la quarantaine
65 Âgé
~60 ans
Le vieillissement et les modifications lymphocytaires attribuables aux DMT ont un impact sur le risque de LMP chez les patients atteints de SEP
LMP, leucoencéphalopathie multifocale progressive; SEP, sclérose en plaques; TMM, traitement modificateur de la maladie. Mills EA, Mao-Draayer Y. Mult Scler. 2018;24:1014–22.
TMM
Natalizumab 763 sur plus de 181 300 patients 15–73
Diméthylfumarate 5 sur plus de 270 000 patients 54–66
Tériflunomide 0 sur plus de 71 000 patients
Fingolimod 19 sur plus de 225 000 patients 34–71
Ocrelizumab 0 sur plus de 71 000 patients
Alemtuzumab 0 sur plus de 18 400 patients
Cas de LMP Âge des patients souffrant de LMP (ans)
Incidence du zona pour 1 000 patients-années, dans différents traitements de la SEP1,2
BID, deux fois par jour; SEP, sclérose en plaques. 1. Arvin AM, et al. JAMA Neurol. 2015;72:31–9; 2. Cook S, et al. Mult Scler Relat Disord. 2019;29:157–67.
1,9
12,3
26,8
4,62,1
7,3 7,3
0
5
10
15
20
25
30
Inci
denc
e du
zon
a po
ur 1
000
patie
nts-
anné
es a
u-de
ssus
du
taux
de
base
dan
s la
pop
ulat
ion
géné
rale
SEP non traitée
Alemtuzumab
12 mg/jo
ur SOIN SEP
I
Alemtuzumab
12 mg/jo
ur SOIN SEP
II
Comprimés de cladrib
ine
(3,5 mg/kg
toutes le
s données)
Diméthylfu
marate
(240 mg BID)
Fingolimod
(0,5 mg/jo
ur) essa
is contrô
lés
Natalizumab
(placebo - essa
is contrô
lés)
Risque accru de tumeurs malignes avec le vieillissement
NIH National Cancer Institute. Disponible à l'adresse: www.cancer.gov/about-cancer/causes-prevention/risk/age (consulté en mars 2021).
RÉPARTITION PAR TRANCHES D'ÂGE DES NOUVEAUX CAS DE CANCER (TOUS TYPES) DANS LA POPULATION GÉNÉRALE
Tranches d'âge des patients (années)
Pour
cent
age
de n
ouve
aux
cas
0< 20
1,0%
20-34
2,7%
35-44
5,2%
45-54
14,1%
55-64
24,1%
65-74
25,4%
75-84
19,6%
5
10
15
20
25
30
Le grand âge est le facteur de risque le plus important pour le cancer en général et pour
de nombreux types de cancer spécifiques
COVID-19: prise en compte de l'épidémiologie de ces facteurs de risque dans la population générale
La majorité des infections sont bénignes
Les personnes âgées de 60 ans et plus sont les plus à risque
COVID-19, maladie à coronavirus 19.Information is Beautiful. Disponible à l'adresse: https://informationisbeautiful.net/visualizations/covid-19-coronavirus-infographic-datapack/(consulté en mars 2021).
Fragilité: les patients plus âgés sont plus vulnérables aux lésions pulmonaires et sont globalement moins sujets à un
dépistage approprié (par exemple en raison d'une mauvaise réponse à la fièvre, de démence, etc.)
Taux de mortalité par tranche d’âge (%)
Âge
LégersSemblables à la grippe, restent
à la maison
80,9%
GravesHospitalisés
13,8%
Sources: China Center for Disease Control and Prevention; N=44 672
Sources: Italian Portal of Epidemiology for Public Health, UK Office of National Statistics; N=24 923
Italie
0-9
0,2 0,1 0,2 0,4 0,6 0,81,7
2,5
5,4
9,711,2
24,4
26,6
30,3
38,6
25,1
15,6
10-19 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80-89 plus de 90
Royaume-Uni
CritiquesSoins intensifs
4,7%
Gravité des symptômes
COVID-19: prise en compte de ces facteurs de risque - Épidémiologie Covisep dans la population atteinte de SEP
Étude multicentrique, rétrospective et observationnelle de cohorte menée dans des centres experts de la SEP et des hôpitaux généraux
347 patients (âge moyen [ET], 44,6 [12,8] ans, 249 femmes; durée moyenne [ET] de la maladie, 13,5 [10,0] ans)
Gravité de la COVID-19, données démographiques, antécédents neurologiques, EDSS, comorbidités, caractéristiques et résultats de la COVID-19
EDSS, échelle étendue de l'état d'incapacité; ET, écart type. Louapre C, et al. JAMA Neurol. 2020;77:1079–88.
Dans cette cohorte de SEP, le handicap, l'âge et l'obésité ont été identifiés comme
les principaux facteurs de risque de gravité de la COVID-19
Comorbidité
EDSS
Âge
Obésité
Variabilité cumulative de la COVID-19 grave
R2 cumulatif
0,20
0,26
0,27
ConclusionsLe vieillissement normal ou la sénescence normale sont programmés
Avertissement de mémoire de rappel de vaccin
Sensibilité accrue aux infections
Risque plus élevé d'événements indésirables
Impact potentiel sur le traitement de la SEP
Réponses vaccinales réduites
Infections liées à l'âge et infections opportunistes
Réserve de thymique et de moelle osseuse réduite
• Involution thymique• Diversité du répertoire réduite• Perte de lymphocytes T naïfs• Prolifération homéostatique dérégulée• Expansion clonale pilotée par le CMV et l'EBV
• Par exemple, les infections pneumococciques• Par exemple, LMP
• Infections• Tumeurs malignes secondaires
• Facteur de progression de la maladie• Réponse thérapeutique réduite aux TMM• Comorbidités qui interagissent avec les TMM
CMV, cytomégalovirus; EBV, virus d'Epstein-Barr.
Quel est le rôle des TMM chez les patients âgés atteints de SEP?
Le vieillissement est l'un des mécanismes qui sous-tendent la progression de la SEP1,2
1. Trapp BD, et al. N Engl J Med. 1998;338:278–85; 2. Giovannoni G, 2019. Disponible à l'adresse: www.multiple-sclerosis-research.org/2019/04/old-age-how-is-it-going-to-affect-me (consulté en mars 2021).
Vieillissement
Années-décennies DécenniesMois-annéesJours-semaines
Lésions axonales aiguës associées à
une rechuteNeurodégénérescence
retardée associée à une rechute
Neurodégénérescence post-inflammatoire 4
3
2
1
Han
dica
p
Seuil de réserve
Estimation de la perte de volume cérébral avec SIENA/FSL: Volumétrie longitudinale du cerveau chez les adultes en bonne santé
FSL, bibliothèque de logiciels FMRIB; SIENA, évaluation structurelle de l'image avec normalisation de l'atrophie; PVC, perte de volume cérébral.Opfer R, et al. Neurobiol Aging. 2017;65:1–6.
Âge (années)
Pert
e de
vol
ume
céré
bral
par
an
(%)
40-1
-0,5
0,0
HommesFemmesRégression linéaire95e centilePVC anormale
0,5
1,0
1,5
2,0
45 50 55 60 65 70 75 80 85
Le vieillissement est un facteur important affectant l'évolution de la SEP
1. Sanai SA, et al. Mult Scler. 2016;22:717–25; 2. Farber DL, et al. Nat Rev Immunol. 2014;14:24–35; 3. Thomas-Vaslin V, et al. In: Kapur S, Portela MB, Eds. Immunosuppression - Role in Health and Diseases. InTech. 2012; 4. Marrie RA, et al. Neurology. 2016 86:1279–86; 5. Goronzy JJ, Weyand CM. Nat Immunol. 2013;14:428–36; 6. National Multiple Sclerosis Society. Disponible à l'adresse: www.nationalmssociety.org/What-is-MS/Who-Gets-MS (consulté en mars 2021); 7. Multiple Sclerosis Association of America. Disponible à l'adresse: www.mymsaa.org/ms-information/faqs (consulté en mars 2021); 8. Rovira A, et al. Nat Rev Neurol. 2015;11:471–82; 9. Bar-Or A, Antel JP. Curr Opin Neurol. 2016;29:381–87.
Risque de comorbidités et d'immunosénescenceLes comorbidités liées à l'immunosénescence peuvent commencer à apparaître vers la quarantaine2
Changement générationnel6-9
L'âge du diagnostic est plus jeune Différentes générations peuvent avoir des priorités et des approches différentes des problèmes liés aux étapes de la vie qui peuvent affecter la prise en charge1,3-5
Population vieillissante1
L'âge moyen des personnes atteintes de SEP augmente, en partie grâce à une meilleure prise en charge1
Risque accru de comorbidités et d'immunosénescenceLes effets de l'immunosénescence peuvent devenir plus graves après 65 ans2
CHARGE DES1,3-5
COMORBIDITÉS DE L'IMMUNOSÉNESCENCE
DES CHANGEMENTS SYSTÉMIQUES LIÉS À L'ÂGE
18-25 26-45 46-55 56-65 66 ans et plus
La longueur des télomères est associée à la progression du handicap dans la SEP
EDSS, échelle étendue de l'état d'incapacité. Krysko KM, et al. Ann Neurol. 2019;86:671–82.
Années à partir de l'entrée de la cohorte
Vol
ume
du
cerv
eau
(mm
3 ) Su
bsta
nce
gris
eco
rtic
ale
(mm
3 )
550
Rapport T/S de la longueur des télomères 0,6Rapport T/S de la longueur des télomères 1,4Rapport T/S de la longueur des télomères 1,0
1 350
600
1 425
650
1 500
700
1 575
0 42 6 81 53 7 109
EDSS
1234
Le natalizumab et la guérison clinique des rechutes
Lublin FD, et al. Mult Scler Relat Disord. 2014;3:705–11.
0 020 20
40 40
60 60
80 80
100 100Pr
opor
tion
de p
atie
nts
(%)
p=0,0088
Population post hoc
Population post hoc
RéférenceEDSS < 3,0
RéférenceEDSS < 3,0
RéférenceEDSS ≥ 3,0
Placebo Natalizumab
RéférenceEDSS ≥ 3,0
p=0,0349
n= 140 140
84%
61%
91%
71%70%
43%
93 9347 47143 143
71%
49%
74%
50%
68%
48%
80 8063 63
p=0,0019 p=0,0048p=0,8259 p=0,5976
Proportion de patients avec une augmentation ≥ 0,5 point (A) et ≥ 1,0 point (B) du score EDSS de la pré-rechute à la rechute (gravité de la rechute)
A B
Siponimod par rapport au placebo dans la SPMS (EXPAND): Une étude de phase III randomisée en double aveugle
EDSS, échelle étendue de l'état d'incapacité; Gd+, améliorant le gadolinium; IFNβ1b, interféron bêta-1b; SPMS, sclérose en plaques progressive secondaire.Kappos L, et al. Lancet. 2018;391:1263–73.
0,0
SexeGlobalement
Siponimodn/N’
Placebon/N’
Taux dedangerosité
Patients préalablement traités par IFNβ1b
Patients préalablement traités par DMT
Nombre de lésions Gd+ T1 au départ
Âge au départ
Score EDSS au départ
Durée de la maladie depuis son apparition
Homme 129/435
89/344
219/828
288/1 099
231/857
75/223
44/154
128/415
173/546
137/432
0,81
0,90
0,82
0,64
0,76
0,79
0,82
0,61
0,77
159/664
199/755
61/236
57/242
98/323
129/392
40/114
36/114
0,77
0,75
0,64
0,70
0,83
0,69
0,74
0,82
0,89
0,88
Oui
Oui
0
20 ans
3
10 ans
Femme
Non
Non
≥ 1
40 ans
4
20 ans
60 ans
5
30 ans
6
0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 1,6Favorise le siponimod Favorise le placebo
I6I6I7
I8II5
I4I12
I9
I10
I1 I11
I2
I3
T1
F4
D2
M1
T1
F2S1
N1
A1
T1NTT1TT
D2
A2
A3
I6
I7
I8
I5
I4
I12
F2
I9
I10
DDD22I1D2222222DD22222I11
I2
I3
D1
O1
O2
N2
N3
O3
S1 II22
F3 G2
R1
G5G5T3
G6G1
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I5
DDIII111DDDDDDDDDDIIIIDDDDDD11DDDD
G4T4
NTTTTTTI 211T21TT11TTTT11222T2
D1
2
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2222
TTTTT4444444444
DDDDDDDD1111L1
FFF444
2211122
FFF
I111
TTTTTTTTTTTT
TTTTTTTTTTL2
Méta-analyse de l'efficacité des traitements de la SEP en fonction de l'âge
Weideman AM, et al. Front Neurol. 2017;8:577.
Âge (années)
Essais sur l'interféron bêta
Essais de tous les médicaments
Âge (années)
Inhi
bitio
n de
la p
rogr
essi
ondu
han
dica
p (%
)
Inhi
bitio
n de
la p
rogr
essi
ondu
han
dica
p (%
)
30
30
R2=0,5906p=3,50e-03
I1, I3, I12 = Avonex®I2, I8, I9, I10 = Betaseron®I11 = Plegridy® I4, I6 = Rebif® (22 µg) I5, I7 = Rebif® (44 µg)
A = AlemtuzumabD = Daclizumab DF = Diméthylfumarate F = Fingolimod G = Acétate de glatiramère I = Interféron beta L = Laquinimod M = Mitoxantrone N = Natalizumab O = Ocrelizumab R = Rituximab S = Siponimod T = Tériflunomide
-20
-20
0
0
20
20
40
40
60
60
80
80
35
35
40
40
45
45
50
50
55
55
R2=0,4163 p=2,27e-06
Classification des TMM pour les formes récurrentes de SEP
Giovannoni G. Curr Opin Neurol. 2018;31:233–43.
Thérapie d'entretien/d'escalade (MET)
Immunomodulation••••Immunosuppression
MET qui se traduit par une immunomodulation continue
MET qui se traduit par une immunosuppression continue
Traitement chronique maintenu et/ou intensifié au fil du temps, entraînant des modifications de la fonction immunitaire uniquement pendant le traitement actif
Non-immunosuppresseur Interféron-ß
Acétate de glatiramère
Potentiellement non-immunosuppresseur Tériflunomide
MET immunosuppresseur sans atténuation de risque
Fingolimod Ocrelizumab
MET immunosuppresseur avec atténuation de risque
Natalizumab Diméthylfumarate
Classification des TMM pour les formes récurrentes de SEP
HSCT, greffe de cellules souches hématopoïétiques.Giovannoni G. Curr Opin Neurol. 2018;31:233–43.
IRT sélectif (SIRT) IRT non-sélectif (NIRT)
IRT qui affecte sélectivement le système immunitaire adaptatif
Cladribine
IRT qui affecte à la fois le système immunitaire inné et adaptatif
Mitoxantrone Alemtuzumab
HSCT
Thérapie de reconstitution immunitaire (IRT)
Traitement de courte durée entraînant des modifications qualitatives à long terme de la fonction immunitaire
La sortie thymique génère un répertoire TCR nouveau et diversifié après une ASCT chez les patients atteints de SEP
ASCT, greffe de cellules souches autologues; TCR, récepteur des lymphocytes T.Muraro PA, et al. J Exp Med. 2005;201:805–16.
A TRBV9*01, TRBJ2-2*01, TRBD2*02 CASSVGEGLNTGELFF TRBV19*03, TRBJ2-1*01, TRBD2*01 CASSSGDQMRQFF
TRBV11-1*01, TRBJ2-2*01, TRBD1*01 CASSLAANYGYTF
A
A
B TRBV9*02, TRBJ1-1*01, CAGTSSNTEAFF TRBV19*01, TRBJ1-2*01, CASSIDLQTSYFYTFGSG
TRBV11-3*04, TRBJ1-2*01, TRBD2*01 CASSLAANYGYTF
B
B
C TRBV9*01, TRBJ1-3*01, TRBD2*02 CASSSGGLPGNTIYF TRBV19*03, TRBJ2-1*01, TRBD2*02 CASSIGEGNEQFF
TRBV11-2*01, TRBJ2-5*01, TRBD2*01 CASSFSGGAETQYF
C
C
H TRBV9*03, TRBJ2-1*01, TRBD2*01 CASSVDGASSYNEQFF TRBV19*03, TRBJ1-2*01, CASSIDLQTSYGYTFGSG
TRBV11-1*01, TRBJ1-2*01, TRBD2*01 CASSLAANYGYTF
B
A
D TRBV9*01, TRBJ1-2*01, TRBD2*01 CASNPSGGGGVYGYTF TRBV19*03, TRBJ1-1*01, TRBD1*01 CQTSSWVGGKGEAFF
TRBV11-1*01, TRBJ2-1*01, TRBD2*01 CASSPSGGVYNEQFF
D
D
I TRBV9*01, TRBJ2-1*01, TRBD1*01 CASSLRGELYNEQFF TRBV19*02, TRBJ1-5*01, CASSIDANNQPQHF
TRBV11-3*01, TRBJ2-2*01, TRBD2*01 CASSLAANYGYTF
G
B
E TRBV9*02, TRBJ2-2*01, TRBD1*01 CASSVHGTGNTGELFF TRBV19*03, TRBJ2-7*01, TRBD1*01 CASRDSSGGAYEQYE
TRBV11-1*01, TRBJ2-1*01, TRBD2*01 CASLVGGLSYNEQFF
E
E
Aucun clone unique partagé
2 clones uniques partagés
1 clone unique partagé
Aucun clone
étendupartagé
1 clone étendu
partagé(B)
3 clones étendus
(A,B,F)
J TRBV9*03, TRBJ2-1*01, TRBD1*01 CASSASTAMGTEAFF TRBV19*03, TRBJ2-7*01, TRBD1*01 CASSQRGATYEQYF
TRBV11-2*01, TRBJ2-1*01, TRBD1*01 CASSLVPTGPNSYNEQFF
H
F
F TRBV9*01, TRBJ2-5*01, TRBD1*01 CASSAEAPGRGSNQPQHF TRBV19*02, TRBJ2-5*01, TRBD1*01 CASSTSGGPSNQPQHF
TRBV11-2*01, TRBJ2-1*01, TRBD1*01 CASSLVPTGPNSYNEQFF
F
F
K TRBV9*03, TRBJ2-6*02, CASSVVAYNSPLHF TRBV19*01, TRBJ1-2*01, CASSIDLNAGARHGYTFGSG
TRBV11-2*01, TRBJ2-7*01, TRBD1*01 CASSLEQGALYEQYF
I
G
I
G TRBV9*01, TRBJ2-6*01, TRBD1*01 CASSPNDRLSSGANVLTF Séquences uniques (n = 43; 61,4%)
Séquences uniques (n = 37; 60,7%)
TRBV11-3*04, TRBJ2-7*01, TRBD1*01 CASSLEQGALYEQYF
Séquences uniques (n = 19; 55,9%)
Séquences uniques (n = 62; 86,1%)
L TRBV9*03, TRBJ2-7*01, TRBD2*01 CASRNTSPPYEQYF TRBV19*01, TRBJ1-2*01, CASPVPAFREQFFGPG
TRBV11-3*01, TRBJ2-1*01, TRBD1*01 CASSLVPTGPNSYNEQFF
Séquences uniques (n = 62; 86,1%) Séquences uniques (n = 59; 80,8%)
TRBV11-3*04, TRBJ2-1*01, TRBD1*01 CASSLVPTGPNSYNEQFF
J
H
J
Patient 1, CD4+, TCRBV1 (TRB09*)
Pre - Tx
Pre-Tx Pre-Tx
Pre-Tx
Pre - Tx
Pre - Tx
2 ans post -Tx
2 ans post-Tx 2 ans post-Tx
2 ans post-Tx
2 ans post -Tx
2 ans post -Tx
Patient 1, CD4+, TCRBV17 (TRB19*)
Patient 5, CD8+, TCRBV21 (TRB11*)
Différentes approches thérapeutiques de l'utilisation des TMM dans le traitement des formes récurrentes de SEP
Az, alemtuzumab; Clad, cladribine orale; Dac, daclizumab; DMF, diméthyl fumarate; Fingo, fingolimod; GA, acétate de glatiramère; IFN-β, interféron-bêta; NEDA, aucune activité évidente de la maladie; NEDA-2, clinique uniquement (sans rechute et sans progression); NEDA-3, activité d'IRM clinique et focale; NEDA-4/5, IRM clinique et focale sans activité et normalisation de la perte d'atrophie cérébrale et normalisation des niveaux de neurofilaments dans le LCR; Nz, natalizumab; Ocr, ocrelizumab; Teri, tériflunomide. Giovannoni G. Curr Opin Neurol. 2018;31:233–43.
NEDA-3Activité IRM focalisée
Cibles thérapeutiquesActivité
de la SEP
Escalade rapide«Accélérateur de
traitement»
Nz/Az/Ocr
Nz/Az/Ocr/Fingo/Clad
Fingo/Clad
IFN-ß/GA/Teri/DMF
Évolution rapide sévère
Fortement active
Active
Inactive
NEDA-4/5Atrophie cérébrale/niveaux de LCR-NFL
Début de haut en bas«Inversion de la pyramide»
Conclusions
Le vieillissement ou la sénescence contribuent à l'aggravation de la SEP
L'activité des maladies liées à la SEP peut accélérer le vieillissement
Les biomarqueurs de la sénescence sont associés à un handicap lié à la SEP
Le vieillissement est associé à une réponse thérapeutique réduite aux TMM
Bien que les principes de traitement de la SEP soient similaires chez les patients jeunes et plus âgés, d'autres facteurs, par exemple la sécurité,
doivent être pris en compte lors de l'adoption d'une stratégie thérapeutique spécifique ou du choix d'un TMM spécifique
• Réserve cérébrale réduite • Vieillissement précoce
Comment la pratique changera-t-elle dans un proche avenir pour les patients âgés atteints de SEP?
Répondre aux besoins non satisfaits: une stratégie thérapeutique holistique
Giovannoni G. Curr Opin Neurol. 2018;31:233–43.
Pyramide thérapeutique
Cibles spécifiques à la SEP
Restauration nerveuse
Anti-vieillissement
Remyélinisation
Protection nerveuse
EssentielC
ompl
é-m
enta
ire
Anti- inflammatoire
SÉCURITÉ !
Méta-analyse de l'efficacité des traitements de la SEP en fonction de l'âge
Weideman AM, et al. Front Neurol. 2017;8:598.
Bénéfices
Risques
Bénéfices Risques
Bénéfices
Arrêt du TMM ou
réduction du risque du TMM
Risques
2
I6I6I7
I8II5
I4I12
I9
I10
I1 I11
I2
I3
T1
F4
D2
M1
T1
F2S1
N1
A1
T1NTT1TT
D2
A2
A3
I6
I7
I8
I5
I4
I12
F2
I9
I10
DDD22I1D2222222DD22222I11
I2
I3
D1
O1
O2
N2
N3
O3
S1 II22
F3 G2
R1
G5G5T3
G6G1
D1I8
I5
DDIII111DDDDDDDDDDIIIIDDDDDD11DDDD
G4T4
NTTTTTTI 211T21TT11TTTT11222T2
D1
2
TT4
2222
TTTT4444444444
DDDDDDDD1111L1
FFF444
2211122
FFF
I111
TTTTTTTTTTTT
TTTTTTTTTTL2
Âge (années)
Essais de tous les médicaments
Inhi
bitio
n de
la p
rogr
essi
on d
u ha
ndic
ap (%
)
Essais sur l'interféron bêta
30
30
A = Alemtuzumab D = Daclizumab DF = Diméthylfumarate F = Fingolimod G = Acétate de glatiramère I = Interféron bêta L = Laquinimod M = Mitoxantrone N = Natalizumab O = Ocrelizumab R = Rituximab S = Siponimod T = Tériflunomide
-20
-20
0
0
20
20
40
40
60
60
80
80
35
35
40
40
45
45
50
50
55
55
R2=0,5906 p=3,50e-03
R2=0,4163 p=2,27e-06
I1, I3, I12 = Avonex® I2, I8, I9, I10 = Betaseron® I11 = Plegridy® I4, I6 = Rebif® (22 µg) I5, I7 = Rebif® (44 µg)
Arrêt des TMM pour le traitement de la SEP
HR, rapport de risque; IC, intervalle de confiance. Bsteh G, et al. Mult Scler. 2017;23:1241–8.
Années
Rech
ute
aprè
s l'a
rrêt
(%)
Âge au moment de l'arrêt < 45 ans (n=165) Âge au moment de l'arrêt < 45 ans OU rechute pendant plus de 4 ans de DMT (n=204)Âge au moment de l'arrêt > 45 ans (n=56)Âge au moment de l'arrêt > 45 ans ET aucune rechute pendant plus de 4 ans de DMT (n=17)
HR 0,47 (95% CI 0,23-0,95) p=0,038
HR 0,06 (95% CI 0,01-0,44) p<0,001
0 02 24 46 68 810 100 0
20 20
40 40
60 60
TMM dans la SEP après une période prolongée sans rechute
Kister I, et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2016;87:1133–7.
Première rechute Progression confirmée du handicap
0 01 12 23 34 40,00 0,00
0,25 0,25
0,50 0,50
0,75 0,75
1,00 1,00
Années à partir de la ligne de base Années à partir de la ligne de base
Prop
ortio
n sa
ns re
chut
e
Prop
ortio
nsa
ns p
rogr
essi
on
CONTINUATION CONTINUATIONHR 1,07, 95% CI 0,84-1,37, p=0,584
Nombre à risqueCONTINUATION 852 CONTINUATION 828594 797448 747344 68598 456
ARRÊT 426 ARRÊT 391297 371224 338172 29649 185
Nombre à risque
HR 1,47, 95% CI 1,18-1,84, p=0,001ARRÊT ARRÊT
Incidence de la récidive de l'activité de la maladie après l'arrêt du fingolimod chez les patients âgés
EDSS, échelle étendue de l'état d'incapacité; FTY, fingolimod; IRM, imagerie par résonance magnétique; NTZ, natalizumab; RDA, récidive de l'activité de la maladie. Pantazou V, et al. MSVirtual2020 ePoster P0092. Disponible à l'adresse: https://library.msvirtual2020.org/ (consulté en mars 2021).
QUELS PATIENTS font l'expérience d'une RDA?
Proportion de chances de RDA
Traitement antérieur par natalizumab
Activité de la maladie pré-FTY plus élevée
Plus jeune âge au début de la maladie
Risque plus élevéRisque plus faible
p=0,240Plus longue période de sevrage thérapeutique
p=0,050Traitement antérieur par NTZ
p=0,688EDSS initial > 3
p=0,037Maladie hautement active au départ
p=0,048Âge plus avancé au début de la SEP
p=0,055
0,01 0,1 10 100
Sexe féminin
Proportion de chances de repriseRisque plus élevéRisque plus faible
p=0,144Plus longue période de sevrage thérapeutique
p=0,711Traitement antérieur par NTZ
p=0.825EDSS initial > 3
p=0,180Maladie hautement active au départp=0,020Âge plus avancé au début de la SEP
0,1 1 10 100
75% Activité clinique et radiologique
100% Activité radiologique
75% Activité clinique
QUELS PATIENTS font l'expérience d'une reprise?
12,5% des patients ont connu une reprise d'activité de la maladie
• 62,5% des patients précédemment stables sous traitement
• 37,5% des patients n'avaient pas de DMT à la reprise
• L'activité IRM plutôt que les rechutes cliniques pre-FTY correspondaient à la reprise
Différentes approches thérapeutiques de l'utilisation des TMM dans le traitement des formes récurrentes de SEP
Az, alemtuzumab; Clad, cladribine orale; Dac, daclizumab; DMF, Diméthylfumarate; Fingo, fingolimod; GA, acétate de glatiramère; IFN-β, interféron-bêta; NEDA, aucune activité évidente de la maladie; NEDA-2, clinique uniquement (sans rechute et sans progression); NEDA-3, activité clinique et activité IRM focalisée; NEDA-4/5, aucune activité clinique ou IRM focalisée et normalisation de la perte d'atrophie cérébrale et normalisation des niveaux de neurofilaments dans le LCR; Nz, natalizumab; Ocr, ocrelizumab; Teri, tériflunomide. Giovannoni G. Curr Opin Neurol. 2018;31:233–43.
NEDA-3Activité IRM focalisée
Cibles thérapeutiquesActivité
de la SEP
Escalade rapide «Accélérateur de traitement»
Nz/Az/Ocr
Nz/Az/Ocr/Fingo/Clad
Fingo/Clad
IFN-ß/GA/Teri/DMF
Évolution rapide sévère
Fortement active
Active
Inactive
NEDA-4/5Atrophie cérébrale/niveaux de LCR-NFL
Début de haut en bas «Inversion de la pyramide»
La cladribine orale est associée à une réduction du nombre de lymphocytes
*Données regroupées de CLARITY, CLARITY EXT et PREMIERE. **Note 1: < limite inférieure de la normale (LLN)–800/mm3; note 2: <800–500/mm3; note 3: <500–200/mm3; note 4: <200/mm3. Giovannoni G. Neurotherapeutics. 2017;14:874–87.
0 24 48 72 96 120 144 168 192
Cycle de traitement par cladribine oralePlaceboAucun placebo supplémentaireCladribine orale
Aucun traitement actif supplémentaire
LLN = 109/L
Note 1**
Note 2
Note 3
Note 4
216 240 264 288 312
0,5
1,0
1,5
2,0
2,5
3,0
Moy
enne
des
lym
phoc
ytes
(Q1-
Q3)
, 109 /L
*
SemainesNombre à risque434Placebo 415 263 378 358 86 94 69
683Cladribine orale 645 437 624 574 298 265 167 147 13§1 116 106 66 32
Répondre aux besoins non satisfaits: une stratégie thérapeutique holistique
THS, traitement hormonal substitutif; UTI, infections des voies urinaires. Giovannoni G. Curr Opin Neurol. 2018;31:233–43.
Réserve cérébrale réduite Vieillissement précoce
UTI Parodontite
Sinusite Respiratoire
Anticholinergiques
Metformine
Isolement social Capital social
Cibles non-SEP «Santé du cerveau»
Anti-vieillissement
Tabagisme
Exercice
Régime alimentaire
Sommeil
Comorbidités
Infections
Médicaments concomitants
Médicaments
Facteurs sociaux de la santé
THS
Bien-être
La metformine restaure la capacité de remyélinisation du SNC en rajeunissant les cellules souches âgées
OPC, cellules progénitrices d'oligodendrocytes. Neumann B, et al. Cell Stem Cell. 2019; 25:473–85.
Vieillissement
Metformine ou jeûne
Jeune OPC OPC rajeuni
Potentiel de différenciation
Signes du vieillissement
OPC vieilli
Signaux de différenciation
Signaux de différenciation
DifférenciationOligodendrocyte
Mauvaise remyélinisation
Remyélinisation efficace
La comorbidité vasculaire accélère la progression du handicap
Marrie RA, et al. Neurology. 2010;74:1041–7.
0 10
6 ans
20 30 40 50 60
Aucune comorbidité vasculaireToutes comorbidités vasculaires
00,1
0,2
0,3
0,40,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1,0
Délai depuis le diagnostic (années)
Prop
ortio
n sa
ns a
ide
à la
mar
che
unila
téra
le
Comorbidités1,2
SPMS, sclérose en plaques progressive secondaire; VCE, volume du cerveau entier. 1. Chataway J, et al. Lancet. 2014;383:2213–21; 2. Chataway J. Trials in Secondary Progressive MS. Presented at MS Trust Annual Conference, 3–5 November 2013.
Simvastatine à haute dose dans la SPMS: essai MS-STAT
Changement dérivé du BSI du volume cérébral entier
Cha
ngem
ent d
e V
CE
(% p
ar a
n)
BSI (intégrale de décalage
de frontière)
0-12 mois
Groupe placeboGroupe simvastatine
12-25 mois 0-25 mois-2
-1
0
1
2
3
Conclusions
L'immunosénescence est un aspect naturel du vieillissement et a des implications pour la prise en charge de la SEP
• Mode de vie et bien-être, y compris régime alimentaire• Stratégies anti-vieillissement
Approche holistique du traitement de la SEP
Approche proactive du dépistage et de la prise en charge des comorbidités et d'autres facteurs ayant un impact sur les résultats de la SEP
Besoin urgent de développer une base de données factuelles pour faire face à ces problèmes liés à la prise en charge de la SEP chez les personnes âgées
• Arrêt et/ou réduction du risque des DMT immunosuppresseurs • Risque de reprise et d'activité récurrente de la maladie
• Hyper-pharmacovigilance • Infections et tumeurs malignes secondaires
• Vaccination annuelle
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