triple negative breast cancer arialmedinfo2.psu.ac.th/surgery/collective review/2552/1... · triple...
Post on 19-Jun-2020
3 Views
Preview:
TRANSCRIPT
Triple Negative Breast Cancer
1
Triple negative breast cancer
ถึงแม้ในปัจจุบัน incidence ของ breast cancer ทั่วโลกจะมีเพิ่มมากขึ้น แต่ในช่วง 30 ปีหลัง มานี้พบว่า
mortality rate ของผู้ป่วยลดลง ทั้งนี้เนื่องจากมีการ screening ทำให้พบผู้ป่วยกลุ่ม early breast cancer มากขึ้น
และมีความก้าวหน้าในการรักษาผู้ป่วยแบบ multi-modalities treatment อย่าง เป็นรูปธรรม ทั้งในแง่ของ local
treatment (surgery and radiation) โดยเฉพาะอย่างยิ่ง adjuvant systemic therapy ซึ่งนอกจาก chemotherapy
and hormonal treatment แล้วยังมียากลุ่ม targeted therapy ซึ่งช่วย improve outcome ในผู้ป่วยบาง subgroup
และมีแนวโน้มที่จะพัฒนามากขึ้นในอนาคต 1
รูปที่ 1 Gene Expression Profiles Might Augment Pathology
Breast cancer เป็นโรคที่มีความหลากหลายทางชีวภาพ และจะสัมพันธ์กับ morphology, immuno-
histochemical features และ clinical behavior2 จากการศึกษา breast cancer ด้วยวิธ ี Array gene expression
profile จะสามารถจัดกลุ่ม breast cancer ตามการ expression ของ gene (expression signature) ได้หลายแบบ
Perou และคณะ3 ได้ทำการศึกษา breast cancer โดยการทำ RNA expression array (รูปที่ 1) และจัดกลุ่ม breast
cancer ที่มี gene expression characteristic ที่เหมือนกันเข้าด้วยกันได้ 5 กลุ่ม (รูปที่ 2) ได้แก ่
• ER positive group ซึ่งแบ่งได้เป็น 2 กลุ่ม คือ luminal type A และ B เนื่องจากมี feature
ที่เหมือนกับ luminal epithelial cell ที่เจริญมาจาก inner layer ของ duct lining
• Over expressed ERBB2 และ normal breast gene expression group 2 กลุ่มนี้จะม ีhigh
expression ของ basal epithelial cell genes และม ีlow expression ของ luminal epithelial cell genes
• Basal like subtype กลุ่มนี้จะมีลักษณะคล้าย normal breast basal epithelial cells โดยจะมี low
expression ของ hormonal receptor related genes, ERBB2 related genes ซึ่งเมื่อทำการศึกษาด้วย immuno-
histochemistry จะมี expression ของ cytokeratins (CKs) 5/6 และ 17 และจะไม่มี expression ของ ER, PR และ
ERBB2 receptors (triple negativity) สันนิษฐานว่าเจริญมาจาก outer (basal) layer ของ breast duct
(myoepithelial cells)
Triple Negative Breast Cancer
2
รูปที่ 2 Molecular Classification of Breast cancer : Unsupervised Hierarchical Clustering (500
Intrinsic Genes) - “Cell Types”, Perou et al. Nature 2000;406:747-52
รูปที่ 3 “Breast Tumor Intrinsic“ Subtype Classification, BMC Genomics 2006, 7:96
โดยทั่วไปทางคลินิก breast cancer ถูกจัดกลุ่มโดยใช้ cellular morphology และการ express receptor
ต่างๆ จากการย้อม immunohistochemistry (phenotype) ซึ่งการจัดกลุ่มต่างๆ นี้จะมีประโยชน์ในการบอก
prognosis และใช้เป็น predictive factor เพื่อเป็นตัวกำหนดแนวทางในการรักษาผู้ป่วย โดยลักษณะทาง
immunohistochemistry ที่พบใน Normal Breast Duct จะพบว่า Luminal (glandular) cells จะย้อมติด CK8, CK
18, Basal/myoepithelial cells จะย้อมติด CK5/6, 14, 17, smooth muscle actin, S-100, CD10 และ Stem cells
ติดใน CD24/CD44+
Triple Negative Breast Cancer
3
ประมาณ 75-80% ของ breast cancer ทั้งหมดจะม ี hormonal receptor positive (ER หรือ PgR), 15-
20% จะม ี ERBB2 positive โดย 50% ของผู้ป่วยที่มี ERBB2 positive จะม ี co-expression ของ hormonal
receptor ด้วย ส่วนอีก 15-20% ของ breast cancer ทั้งหมดอยู่ในกลุ่มที่เรียกว่า Triple negative breast cancer
ซึ่งจะไม่มี expression ของทั้ง hormonal receptor และ ERBB2 จึงไม่ตอบสนองต่อการรักษาด้วย Endocrine
therapy หรือ Targeted therapy (Trastuzumab) ดังนั้น การรักษาด้วย chemotherapy จึงเป็น systemic treatment
เพียงอย่างเดียวที่ effective ในผู้ป่วยกลุ่มนี้และกำลังเป็นที่ได้รับความสนใจ มีการศึกษากันอย่างแพร่หลาย
ซึ่งในปัจจุบันยังไม่มี specific treatment guideline สำหรับผู้ป่วยกลุ่มนี้ จึงมักให้การรักษาตาม standard
treatment เท่าที่มีข้อมูลทางการแพทย์ อ้างอิง ซึ่งพบว่ามี local และ systemic relapse rate ค่อนข้างสูง4
เมื่อนำ triple negative breast cancer มาทำการศึกษาด้วย gene microarray จะพบว่า 80% เข้าได้กับ
basal like subtype และเช่นกันในกลุ่ม basal like subtype breast cancer เมื่อนำมาทำการศึกษาด้วย
immunohistochemistry จะพบว่ามี 80% ที่เป็น triple negative breast cancer 5
จากข้อมูลดังกล่าวจะเห็นว่ามีการเหลื่อมล้ำระหว่างผู้ป่วย triple negative breast cancer (clinical
phenotype) และผู้ป่วย basal like subtype (molecular subtype) ซึ่งอาจจะมีความเหมือนหรือแตกต่างกัน
ดังต่อไปนี้
Triple negative breast cancer (TNBC)
โดยทั่วไปหมายถึงผู้ป่วยที่ไม่มี expression ของทั้ง hormonal receptor และ ERBB2 (ER, PgR and
HER-2 Negative) มักพบในผู้ป่วยที่มีอายุน้อย อุบัติการณ์พบสูงในเชื่อชาติ Afrian-American (รูปที่ 4) มักมา
present ด้วย interval cancer เนื่องจากมี high proliferative nature และม ีaggressive behavior โดยพบว่ามี risk
ในการเกิด recurrence สูงในช่วง 1-3 ปีแรก และมักเสียชีวิตใน 5 ปีแรกหลังการรักษา มี survival สั้นหลังเกิด
metastatic event ครั้งแรก อย่างไรก็ตาม ความแตกต่างของ outcome ของ TNBC กับ tumor phenotype อื่นๆ
จะลดลงหลังติดตามการรักษาจนครบ 10 ปี6
รูปที่ 4 Breast Cancer Subtypes, Race and Age, Carey LA et al, JAMA 2006
Triple Negative Breast Cancer
4
ทางด้านพยาธิวิทยา (Pathology) tumor มักเป็น high grade invasive ductal carcinomas of no specific
type, metaplastic carcinomas และ medullary cancers ทางคลินิกจะพบว่าม ี aggressive behavior และม ี
outcome ที่แย่กว่ากลุ่มที่มี ERBB2 positive นอกจากนี้ ยังพบว่าไม่มีความสัมพันธ์กันระหว่างขนาดของ tumor
กับการมี lymph node metastasis7
Basal like subtype of breast cancer (BLBC)
Tumor กลุ่มนี้จะ express genes ที่พบใน normal basal/myoepithelial ของ breast duct ได้แก่ high
molecular weight basal cytokeratins (CK : CK5/6, CK14 และ CK17) (รูปที่ 5), vimentin, p-cadherin, alpha B
crystalline, fascin, caveolin และ 85% ของ BLBC จะม ีexpression ของ p53 หรือ มี TP53 gene mutation, มี
proliferation related gene สูง และมากกว่า 60% ของ BLBC จะม ี over expression ของ epidermal growth
factor receptor (EGFR or HER-1) (รูปที่ 6), 30% ของ BLBC จะม ี c-KIT expression แต่ส่วนใหญ่จะไม ่
express ER, PgR และ HER-2
รูปที่ 5 Immuno-phenotype of Basal-like Ductal Carcinoma in Situ, Modern Pathology (2006) 19, 1506-11
ทาง pathology BLBC จะม ี high histological grade, high mitotic index, มี central necrosis zone,
pushing border และ lymphocytic infiltration นอกจากนี้ ยังพบ metaplastic elements และ medullary /atypical
medullary features ได้บ่อยกว่า subtype อื่นๆ ได้มีการศึกษาพบว่ามากกว่า 90% ของ meaplastic breast
carcinoma และ medullary carcinoma จัดอยู่ใน basal like subtype 8 BLBC มักเกิดในผู้ป่วยอายุน้อยมี local
relapse rate สูง disease free survival และ overall survival น้อยกวากลุ่ม non basal like subgroup เมื่อเทียบ
กับผู้ป่วยที่มีอายุ, stage และ grade เดียวกัน และมักจะมีการกระจายโดย hemetogenous spreading พบมี
visceral และ cerebral metastasis ได้บ่อย แต่พบ axillary และ bone metastasis ได้น้อย8,9
Triple Negative Breast Cancer
5
รูปที่ 6 Immuno-phenotype of basal-like breast c25ancer, Modern Pathology (2006) 19, 1506-11
รูปที่ 7 Classic Molecular Features of Luminal vs. Basal epithelia celss subtypes
นอกจากนี้ ผู้ป่วย triple negative breast cancer (clinical phenotype) และผู้ป่วย basal like subtype
(molecular subtype) ยังพบว่ามีความสัมพันธ์กับความผิดปกติของยีน BRCA1 ซึ่งต้องให้ความสนใจเป็นอย่าง
สูงและมีการศึกษาอย่างแพร่หลาย (clinical trials) เพราะว่าอาจจะเปน็อีกหนทางหนึ่งในการรักษาผู้ป่วยซึ่ง
มีรายละเอียดต่อไปนี้
Association with BRCA1 mutation status
BRCA1 มีหน้าที่สำคัญเกี่ยวกับการ repair double stranded DNA breaks การขาด BRCA1 จะทำให้
การ repair DNA ผิดพลาด นำมาซึ่ง genetic instability และทำให้เกิด cancer ตามา (รูปที่ 8) ในผู้ป่วย sporadic
TNBC/BLBC พบว่า tumor มี phenotypic และ molecular features หลายๆ อย่างเหมือนกับ tumor ที่เกิดใน
ผู้ป่วยที่มี BRCA1 mutation เช่น ER negativity, high nuclear grade, high proliferative index, CK 5/6
expression และ EGFR expression และทั้ง 2 กลุ่มมี outcome ที่ไม่ดีโดยไม่ขึ้นกับ lymph node status10
Triple Negative Breast Cancer
6
รูปที่ 8 Molecular Pathogenesis of TNBCs, TRENDS in Mol Med 2006;12:537-44
จากการศึกษาวิเคราะห์ microarray RNA expression data หรือ immunohistochemistry data พบว่า
มากกว่า 75% ของ familial BRCA1 mutant tumors จะอยู่ในกลุ่ม sporadic TNBC/BLBC ซึ่งบ่งว่า
carcinogenic pathway ของ 2 กลุ่มนี้อาจจะเหมือนกัน (รูปที่ 9)11 ดังนั้น การรักษาอาจไปในทางเดียวกัน
ซึ่งพบว่า การที่มี ความผิดปกติในการ repair DNA ของ BRCA1 related cancers นั้นจะทำให ้ tumor cell มี
sensitivity ต่อ systemic agent บางชนิด12 จากการศึกษาในห้องปฏิบัติการพบว่า BRCA1 associated breast
cancers มี sensitivityสูงมาก ต่อยาที่ทำให้เกิด interstrand cross-link เช่น bifunctional alkylating agent,
mitomycin-C และ platinum drugs13 และยาที่ทำให้เกิด DNA double strand breaks เช่น etoposide และ
bleomycin แต่จะ resist ต่อยาที่มีผลต่อ mitotic spindle เช่น taxanes และ vincas alkaloid14,15
รูปที่ 9 Interrelationship of TNBCs, basal like subtype and BRCA1-related Tumors
อย่างไรก็ตาม ยังไม่มีข้อมูลทางคลินิกที่สนับสนุนข้อมูลเหล่านี้ แต่ก็เริ่มมีการศึกษาเกี่ยวกับการตอบ
สนองต่อ platinum based chemotherapy regimens ในผู้ป่วย metastatic triple negative breast cancer ส่วน
Triple Negative Breast Cancer
7
target อื่นๆ ที่มีการศึกษาได้แก่ PARP1 ซึ่งเป็นส่วนสำคัญใน base excision repair pathway โดย pathway
นี้จะทำหน้าที่ repair single stranded DNA breakage และถ้าไม่มี pathway นี้ single stranded breaks
ก็จะกลายเป็น double stranded breaks ซึ่งไม่สามารถ repair ได้ใน cell ที่ BRCA1 mutation จากการศึกษาพบว่า
การ inhibit PARP1 [poly (ADP-ribose) polymerases (PARP) inhibitors] จะทำให้เกิด apoptosis ใน BRCA1
null cells16 ในทางคลินิก PARP1 ยังอยู่ในระหว่างการศึกษา
ดังนั้น จะเห็นได้ว่าผู้ป่วย triple negative breast cancer (clinical phenotype) และผู้ป่วย basal like
subtype (molecular subtype) รวมทั้งกลุ่ม BRCA1-associated breast cancer มีความสัมพันธ์และเหลื่อมล้ำกัน
อยู่ตามตารางที่ 1 ซึ่งต้องระมัดระวังในการศึกษาผลงานทางวิชาการว่าผู้ป่วยที่ได้รับคัดเลือกเข้ามาศึกษานั้น
ใช้หลักเกณฑ์แบบไหนเป็นตัวกำหนด เพราะว่ามีความแตกต่างกันอยู่อย่างมีนัยสำคัญทางสถิต ิ
All breast cancer TNBC BRCA1-associated breast
cancer
ER status Variable (33%
negative)
Negative Negative in 90.4%
HER2 status 15% Positive Negative Positive
p53 mutation Positive, 22% Positive in 56% Positive in 66%
Histologic grade Variable High High
Gene expression
pattern
Basal-like in 18.7% Basal-like in 56% Basal-like in about 88%
BRCA1 status Variable Decreased Inactivated via mutation
Chemosensitivity Variable Chemosensitive Sensitive to DNA damaging
agents
Prognosis Variable Poor Poor
Cytogenetic
abnormalities
Relatively low Relatively high Relatively high
ตารางที่ 1 : เปรียบเทียบระหว่างกลุ่มผู้ป่วยมะเร็งเต้านมที่เป็น triple negative กับ BRACA-1 associated
Clinical characteristic, epidemiology and risk factors
มีการศึกษาที่บอกว่าลักษณะทางคลินิกของผู้ป่วยTNBCนั้นมักจะม ี onset ของ disease ในคนไข้ที่
อายุน้อย, มีขนาดของก้อนที่ค่อนข้างใหญ ่(>60% จะมีขนาดมากกว่า 2 cm.) และมักจะม ีaxillary node positive
(>50%) จากการตรวจร่างกาย ลักษณะจาก histologic study มักจะพบว่ามีการเพิ่มขึ้นของ mitotic count,
geographic necrosis, pushing border invasion และม ีstromal lymphocytic response ส่วนมากแล้วลักษณะทาง
pathology มักจะเป็น ductal cell CA in origin ส่วน phenotypes อื่นๆที่พบได้ ได้แก่ metaplastic, atypical or
typical medullary และ adenoid cystic มีการศึกษาที่พบว่าTNBCมักจจะตรวจพบได้จากการตรวจร่างกาย
มากกว่าที่จะพบจากการscreening mammography ซึ่งอาจจะพออธิบายได้จากการที่ตัวโรคมีการเติบโตที่ค่อน
ข้างเร็ว
Triple Negative Breast Cancer
8
Characteristic features of the triple negative phenotype
Often present as interval cancers
Weak relationship between tumor size and node status
Rapid rise in risk of recurrence following diagnosis
Peak risk of recurrence at 1-3 y
Distal recurrence rarely preceded by local recurrence
Local recurrence not predictive of distal recurrence
Increased mortality rate first 5 y
Majority of deaths occur in first 5 y
Rapid progression from distant recurrence to death
ตารางที่ 2 Characteristic features of the triple negative phenotype
การศึกษาใน Carolina Breast Cancer Study พบว่า TNBC มักจะพบในกลุ่มคนไข ้African-American
(prevalence of 26% vs 16% in non–African-Americans) และคนไข ้ premenopausal (24% vs 15%
postmenopausal). และเมื่อทำsubgroup anlysis พบว่ามhีigh prevalence rate ในกลุ่ม premenopausal ในกลุ่ม
African-American เปรียบเทียบกับกลุ่ม postmenopausal ทั้งในส่วนของคนไข้ที่เป็น African-American
women และ non–African-American women ที่ทุกลุ่มอายุ (39% vs 14% and 16%, respectively; P < .001).
มีหลายการศึกษาที่ได้ศึกษาถึง risk factor ที่เกี่ยวข้องกับการเกิด TNBC พบว่า TNBC มักจะเกิดใน
คนไข้ breast cancer ที่มีmenarcheค่อนข้างเร็ว, มีบุตรมากและมีบุตรคนแรกตอนอายุน้อย, มีช่วงเวลาการให ้
นมบุตรค่อนข้างสั้น และม ี body mass index และ waist to hip ratio ค่อนข้างมาก โดยเฉพาะในกลุ่มคนไข้
premenopause
มีการศึกษาถึงรูปแบบการmetastasisในคนไข้TNBC เป็น cohort study ใน university of Toronto
ในปี200827 (ตารางที่ 3) พบว่าคนไข้กลุ่มTNBCมีโอกาสที่จะมีvisceral metastasisมากกว่าผู้ป่วยมะเร็งเต้านม
ชนิดอื่นมากกว่าถึง 4 เท่าในช่วง5ปีหลังจากที่ได้รับการวินิจฉัย และมีโอกาสที่จะมbีone metastasisได้มากกว่า
0.8 เท่า โดยพบว่าmain sitesของการมีmetastasis จะพบที่ปอดได้มากที่สุด (52% in basal vs. 23% in other
phenotypes) และbrain metastasis (18% in basal vs. 2% in other phenotypes) แต่จากการศึกษานี้พบว่า มีการ
ลดลงของอัตาการเกิดbone metastasisหลังจาก 5 ปีหลังจากการวินิจฉัย แต่ยังไม่มีการศึกษาใด ที่สามารถ
อธิบาย mechanismของการที่มีvisceral metastasisในTNBCไว้ได้อย่างชัดเจน ดังนั้นการลดลง ของmetastasisนี ้
อาจจะต้องการการศึกษาเพิ่มเติมกันต่อ
Triple Negative Breast Cancer
9
ตารางที่ 3 Hazard ratios in the triple-negative group as compared with the ‘‘other’’group (From Breast
Cancer Res Treat (2009) 115:423–428)
ส่วนเรื่องของอัตราการตายของคนไข้TNBCเมื่อเปรียบเทียบกับphenotypeอื่นๆ พบวา่ภายหลังได้รับ
การรักษาด้วยยาเคมีบำบัด พบว่าhardzard ratioเพิ่มขึ้นจากphenotypeอื่นๆ2.1 เท่า (ตารางที่ 4)
ตารางที่ 4 Hazard ratios in the triple-negative group as compared with the ‘‘other’’group (Clin Cancer Res
2007;13(15) August1, 2007)
Current treatment for triple negative breast cancer
Locoregional control of disease การรักษาจะมี option เหมือนผู้ป่วย breast cancer กลุ่มอื่นๆ คือ
breast conserving surgery หรือ Mastectomy, sentinel lymph node biopsy หรือ axillary lymph node
dissection, radiation therapy ตามแต่ indication
Systemic treatment เพื่อให้การรักษา micrometastasis และป้องกัน overt metastatic disease
ซึ่งในปัจจุบันยังไม่มี specific systemic regimen สำหรับการรักษา triple negative breast cancer แต่การที่ tumor
มี ER negativity และมี high expression ของ Ki-67 ก็บ่งชี้ว่าน่าจะมีการตอบสนองดีต่อ chemotherapy จาก
Triple Negative Breast Cancer
10
retrospective evaluation ของ CALGB 9342, 9344 (รูปท 10) พบว่า ทั้งผู้ป่วยกลุ่ม TNBC และ ERBB2
positive breast cancer จะได ้benefit สูงสุด จากการได้ paclitaxel เพิ่มจาก doxorubicin และ cyclophosphamide
regimen17 เช่นกันกับ dose dense therapy ซึ่งพบว่าให้ benefit มากที่สุดใน ER negative tumor18 และจากการ
ศึกษา prospective study เพื่อดูการตอบสนองต่อ chemotherapy ใน breast cancer subtype ต่างๆ ใน
neoadjuvant setting โดยให้ paclitaxel และ doxorubicin พบว่ามี complete pathological response rate ถึง 45%
ในกลุ่ม basal like cancer ซึ่งเท่ากับกลุ่ม ERBB2 positive cancers และพบเพียง 6% ในกลุ่ม luminal cancers
นอกจากนี้ พบว่ากลุ่มที่ได้ complete pathological response จะมี outcome ที่ดีโดยไม่ขึ้นกับ subtype แต่ถ้าผู้ป่วย
กลุ่ม basal like cancer ไม่ได้ complete pathological response จะพบว่ามี relapse ได้เร็วกว่า luminal หรือ
hormonal receptor positive brease cancer19 จะ resist ต่อ taxanes14 ทั้งนี้เนื่องจากการศึกษานี้ให ้ taxanes เป็น
sequential ต่อจาก fluorouracil, doxorubicin, cyclophosphamide regimen จึงอาจมีหลาย mechanism
ที่ทำให้เกิดการ ตอบสนองต่อยา chemotherapy
และจากข้อมูลจากการศึกษาทาง preclinic ที่บ่งว่า DNA damaging agent เช่น platinum group
น่าจะได้ผลดีใน subtype นี้ จึงได้มีการศึกษาด้วยการให ้single agent cisplatin ใน neoadjuvant setting ในผู้ป่วย
triple negative breast cancer พบว่ามี complete pathological response 22-90%20 และในการศึกษา การให้
combination platinum based regimens ใน metastatic setting โดยผู้ป่วยเคยได้รับการรักษามาก่อน พบว่า
เมือ่ให้ carboplatin ร่วมกับ cetuximab จะมี response rate 17% และเมื่อให ้carboplatin ร่วมกับ irinotecan จะม ี
response rate ถึง 30%21 ซึ่งข้อมูลต่างๆ เหล่านี้สนับสนุนผลของ platinum agent ต่อ TNBC อย่างไรก็ตาม
ในขณะนี้ยังคงต้องการการศึกษาเพิ่มเติมก่อนที่จะใช้ Platinum drugs เป็น standard ในผู้ป่วย TNBC
รูปที ่10 Time to treatment f failure and overall survival for triple-negative subgroup, by race. Time to treatment failure: (a)
not triple negative and (b) triple negative. Overall survival: (c) not triple negative and (d) triple negative. Patients were
classified by race (African-American [dashed line] or Caucasian [solid line]) and divided into subsets based on triple-
negative status. Exploratory analysis to investigate the interaction of triple negative status and race.
Triple Negative Breast Cancer
11
Emerging targets for treatment
ในกลไกการแบ่งตัวของ cell นั้น จะม ี proliferative signals ต่างๆ เช่น cytokines, hormones หรือ
growth factors activated receptors มากระตุ้นให้เกิด intracellular signaling cascades และในที่สุดจะทำให ้
เกิดการเปลี่ยนแปลงของ gene expression และการแบ่ง cell ตามมา ซึ่ง protein ต่างๆ ที่ทำหน้าที่ใน
proliferative pathway นี้ จะพบว่าม ี overexpressed หรือมี mutation ใน cancer cells ดังนั้น จึงเป็น potential
therapeutic targets ในการให้การรักษาผู้ป่วยเหล่านี้
TNBC โดยทาง histology แล้วมักพบมีการmutation BRCA-1 gene ได้ดังที่กล่าวมาแล้วนั้น พบว่า
BRCA-1 gene จะทำตัวเป็นtumor suppresserจากการที่ตัวมันมีหน้าที่ maintain genomic integrity โดยการมี
DNA damage repair, ubiquitination and transcriptional regulation การที่มีการสูยเสียการทำหน้าที่ของ
BRCA-1 geneไปนั้น จึงทำให้เกิดมีoncogenic transformationเกิดขึ้นตามมา โดยที่เสียกระบวนการการ
ซ่อมแซมตัวเองผ่านทางpathwayต่างๆ เช่น base excision repair (BER) mechanism และ poly(ADP-ribose)
polymerase (PARP) enzyme จึงพบว่าการให้ PARP inhibitor น่าจะช่วยรักษามะเร็งชนิดต่างๆที่มีBRCA-1
geneที่มี mutationได้ รวมถึงbreast cancer ในปัจจุบันการศึกษายาในกลุ่มPARP inhibitor มีการศึกษาของ
AZD2281 ทั้งที่เป็น monotherapy (study code : NCT00679783) และที่เป็นcombinationร่วมกับpaclitaxel
(study code : NCT00707707) และการศึกษาของ BSI-201 โดยที่เป็น combination ร่วมกับ carboplatin และ
gemcitabine (study code : NCT00540358) โดยทั้งหมดนี้ในปัจจุบันยังอยู่ช่วงแรกของ clinical developement
และผลของการรักษาสำหรับผู้ป่วยกลุ่มTNBCคงยังต้องรอผลของการศึกษานี้ต่อไปก่อน
TNBC มักพบมี overexpression ของ EGFR (50%-70%) ซึ่งการ inhibit EGFR signaling pathway
พบว่ามี ผลทางคลินิกใน cancer บางชนิด ไม่ว่าจะเป็นการใช้ EGFR directed antibodies เช่น cetuximab หรือ
inhibitor ต่อ receptor phosphorylation เช่น gefitinib และ erlotinib จากการศึกษา TBCRC 001 ซึ่งเป็น
randomized phase II trial ศึกษา activity ของ cetuximab ในการรักษาผู้ป่วย triple negative metastatic breast
cancer โดยใช้เป็น single agent หรือ combination กับ carboplatin พบว่า กลุ่มที่ได้รับ cetuximab alone ม ี
response rate ที่ต่ำกว่าโดยกลุ่มที่ได้รับ combination ของ cetuximab กับ carboplatin พบว่าม ี response rate
17% และม ี clinical benefit 29% ของผู้ป่วยที่เคยได้รับการรักษามาก่อน22 การศึกษาการให้ irinotecan ร่วมกับ
carboplatin และให้หรือไม่ให้ cetuximab ร่วมด้วย พบว่า subset analysis ในกลุ่ม TNBC จะม ี response rate
เพิ่มขึ้นจาก 30% เป็น 49% เมื่อให ้cetuximab ร่วมด้วย21
c-KIT เป็น growth factor receptor ที่พบมี expression ได้ประมาณ 30% ของ BLBC จากการศึกษาใน
breast cancer epithelial cell line พบว่า c-KIT จะถูก inhibit ได้ด้วย imatinib อย่างไรก็ตาม จากการศึกษา phase
II trial ในผู้ป่วย metastatic breast cancer พบว่าไม่ได้ประโยชน์จาก imatinib23
เนื่องจาก signal transduction ใน breast cancer cell มีการ cross talk ระหว่าง cascade ได้ จึงทำให้เกิด
การศึกษา multikinase inhibitors เช่น lapatinib ซึ่งจะ inhibit activity ของทั้ง EGFR และ ERBB2 receptor
kinase, pertuzumab ซึ่ง block homodimerisatiion และ heterodimerisation ของ ERBB2 ในการนำมารักษา
ผู้ป่วย จากข้อมูลจากการศึกษา phase I study24 โดยใช้ lapatinib ในผู้ป่วย metastatic breast cancer พบมี activity
ในผู้ป่วย ERBB2 positive breast cancer แต ่ activity ยังไม่ชัดเจนในผู้ป่วย ERBB2 negative breast cancer
การศึกษา phase I study ของ pertuzumab พบว่าม ี activity ใน cancer หลายชนิดที่ไม่ใช่ breast cancer
ซึ่งไม่มีชนิดใดเลยที่มี ERBB2 overexpression
Triple Negative Breast Cancer
12
นอกจากนี้ Second messenger inhibitor หลายชนิดกำลังอยู่ในระหว่างการศึกษาในการใช้รักษา breast
cancer รวมทั้ง cancer ชนิดอื่นๆ ด้วย เช่น inhibitor ต่อ Ras, Ras farnesylation, Raf, MEK, mTOR และ Src
Potential therapeutic target อีกกลุ่มหนึ่งที่มีการศึกษาคือantiangiogenic agent (Bevacizumab)
ซึ่งมีการศึกษา phase III North American Breast Cancer Intergroup trial (ECOG 2100) ในผู้ป่วย metastatic
breast cancer 700 ราย ที่ยังไม่เคยได้รับการรักษาด้วย chemotherapy โดยให้การรักษาด้วย paclitaxel alone
หรือให้ paclitaxel ร่วมกับ bevacizumab พบว่ากลุ่มที่ได้รับ bevacizumab ร่วมด้วย จะม ี significant
improvement ของ progression free survival เช่นกันกับ subgroup ของผู้ป่วยที่เป็น TNBC25 นอกจากนี้
ยังมีการศึกษา sunitinib ซึ่งเป็น multikinase vascular endothelial growth factor receptor inhibitor พบว่ามี
response rate ประมาณ 15% ในผู้ป่วย TNBC26
สรุป
ในปัจจุบันข้อมูลเกี่ยวกับผู้ป่วย breast cancer ที่มี ER+ มีค่อนข้างมากและชัดเจนต่างกับข้อมูลใน
ผู้ป่วยกลุ่ม TNBC ซึ่งยังมีการศึกษาค่อนข้างน้อยและยังไม่มีข้อสรุปที่แน่ชัด ความรู้เกี่ยวกับ gene expression
และ genetic variability จะทำให้เข้าใจถึงสาเหตุและ pathogenesis ของโรคกลุ่มนี้ การรักษาผู้ป่วย TNBC
ในปัจจุบันก็คงยังเหมือนกับการรักษาผู้ป่วย breast cancer ทั่วๆ ไป โดยข้อมูลใหม่ๆ ที่เกี่ยวกับการใช้ยากลุ่ม
platinum และ targeted therapy แสดงถึงประสิทธิภาพในห้องปฏิบัติการหรือในผู้ป่วย advanced setting
ซึ่งยังคงต้องการข้อมูลจาก clinical trial อีกมากก่อนนำมาใช้จริงทางคลินิก
นอกจากนี้ ในปัจจุบันยังไม่มีข้อตกลงถึงมาตรฐานในการย้อมและการจัดแบ่งกลุ่ม breast cancer
เมื่อทำการศึกษา basal markers ด้วยวิธี immunohistochemistry หรือ gene expression array ซึ่งส่วนใหญ่
clinical trial ต่างๆ ในผู้ป่วย BLBC/TNBC จึงใช้ ER/PgR และ HER-2 status ในการจัดกลุ่มผู้ป่วยเป็นหลัก
เนื่องจากมีราคาไม่แพง และสามารถนำผลที่ได้มาใช้ทางคลินิกได้ทันที อย่างไรก็ตาม ในอนาคต gene array
platforms น่าจะมีความสำคัญอย่างมากในการบ่งบอก molecular biology ซึ่งจะใช้ในการแยก subtypes ต่างๆ
ของ breast cancer และตัดสินการใช ้targeted therapy ในการรักษาผู้ป่วย breast cancer (Tailored therapy)
Triple Negative Breast Cancer
13
Potential systemic treatments by target for triple negative breast cancer
Treatment Target Rational and nature of evidence Accrued and ongoing studies
Cytotoxic chemotherapy with agents that cause
interstrand breaks (eg. platinum-based drugs) and
dulble-stranded breaks but not with agents that
target mitotic-spindle apparatus eg. vinca
alkaloids and taxanes)
DNA Abundant DNA aberrations suggest
defective DNA repair Evidence of
deficient BRCA1 In vitro evidence for
selective chemo-sensitivity (in BRCA 1
carrier)
No clinical evidence
Study planned to assess activity
platinum-based drugs compared
with taxanes (BRCA1 triple cancers and
sporadic triple negative cancers)
PARP1 inhibition PARP1 Evidence of deficient BRCA1 In vitro showing activity in BRCA1
carrier)
Antibody treatment (eg. Cetuximab)
Small molecule inhibitors of receptor
tyrosine kinase activity (eg. Gefitinib)
EGRF Overexpression of EGFR
c-KIT thyrosine kinase inhibitor c-KIT Overexpression of c-KIT (eg. Imatinib)
Multikinase inhibitors EGFR/ERBB2 Overxpression of EGFR (eg. Lapatinib, Pertuzumab)
Second messenger inhibition second
messengers
High proliferative rate (eg. Raf, Ras
farnesylation, MEK, mTOR, Src. HSP90)
Triple Negative Breast Cancer
14
เอกสารอ้างอิง
1. Kamangar F, Dores GM, Anderson WF. Patterns of cancer incidence, mortality, and prevalence
across five continents: defining priorities to reduce cancer disparities in different geographic
regions of the world. J Clin Oncol 2006,24(14):2137-50.
2. Rakha EA, Ellis IO. Triple-negative/basal-like breast cancer: review. Pathology 2009;41(1):40-7.
3. Perou CM, Sortie T, Eisen MB, et al. Molecular portraits of human breast tumours. Nature
2000;406(6797):747-52.
4. Dawood S, Broglio K, Kau SW, et al. Triple receptor-negative breast cancer: the effect of race on
response to primary systemic treatment and survival outcomes. J Clin Oncol 2009;27(2):220-6.
5. Rakha EA, Reis-Filho JS, Ellis IO. Basal-like breast cancer: a critical review. J Clin Oncol
2008:26(15):2568-81.
6. Rakha EA, EI-Sayed ME, Green AR, et al. Prognostic markers in triple-negative breast cancer.
Cancer 2007;109(1):25-32.
7. Tan DS, Marchio C, Jones RL, et al. Triple negative breast cancer: molecular profiling and
prognostic impact in adjuvant anthracycline-treated patients. Breast Cancer Res Treat
2008:111(1):27-44.
8. Matkovic B, Juretic A, Separovic V, et al. Immunohistochemical analysis of ER, PR, HER-2, CK
5/6, p63 and EGFR antigen expression in medullary breast cancer. Tumori 2008;94(6):838-44.
9. Nofech-Mozes S, Trudeau M, Kahn HK, et al. Patterns, of recurrence in the basal and non-basal
subtypes of triple-negative breast cancers. Breast Cancer Res Treat 2009.
10. Foulkes WD, Stefansson IM, Chappuis PO, et al. Germline BRCA1 mutations and a basal
epithelial phenotype in breast cancer. J NatI Cancer Inst 2003, 95(19):1482-5.
11. Sorlie T, Tibshirani R, Parker J, et al. Repeated observation of breast tumor subtypes in
independent gene expression data sets. Proc NatI Acad Sci USA 2003;100(14):8418-23.
12. Kennedy RD, Quinn JE, Mullan PB, et al. The role of BRCA1 in the cellular. response to
chemotherapy. J NatI Cancer Inst 2004:96(22):1659-68.
13. Bhattacharyya A, Ear US, Koller BH, et al. The breast cancer susceptibility gene BRCA1 is
required for subnuclear assembly of Rad51 and survival following treatment with the DNA cross-
linking agent cisplatin. J Biol Chem 2000:275 (31 ):23899-903.
14. Quinn JE, Kennedy RD, Mullan PB, et al. BRCA1 functions as a differential modulator of
chemotherapy-induced apoptosis. Cancer Res 2003; 63(19):6221-8.
15. James CR, Quinn JE, Mullan PB, et al. BRCA1, a potential predictive biomarker in the treatment
of breast cancer. Oncologist 2007;12(2):142-50.
16. Farmer H, McCabe N, Lord CJ, et al. Targeting the DNA repair defect in BRCA mutant cells as a
therapeutic strategy. Nature 2005:434(7035);917-21.
Triple Negative Breast Cancer
15
17. Hayes DF, Thor AD, Dressier LG, et al. HER2 and response to paclitaxel in node-positive breast
cancer. N EngI J Med 2007:357(15):1496-506.
18. Citron ML, Berry DA, Cirrincione C, et al. Randomized trial of dose-dense versus conventionally
scheduled and sequential versus concurrent combination chemotherapy as postoperative adjuvant
treatment of node-positive primary breast cancer: first report of Intergroup Trial C9741/ Cancer
and Leukemia Group B Trial 9741. J Clin Oncol 2003; 21(8):1431-9.
19. Rouzier R, Perou CM, Symmans WF, et al. Breast cancer molecular subtypes respond differently
to preoperative chemotherapy. Clin Cancer Res 2005:11(16):5678'-85.
20. Byrski T, Huzarski T, Dent R, et al. Response to neoadjuvant therapy with cisplatin in BRCA1-
positive breast cancer patients. Breast Cancer Res Treat 2008.
21. O'Shaughnessy J, Vukelja SJ, Marsland T, et al. Preliminary results of a randomized phase II
study of weekly irinotecan/carboplatin with or without cetuximab in patients with metastatic
breast cancer. Clin Breast Cancer 2007:3 SuppI 1:17-20.
22. Carey L, Rugo H, Marcom PVukelja S, et al. TBCRC 001: EGFR inhibition with cetuximab added
to carboplatin in metastatic triple-negative (basal-like) breast cancer. JCO 2008;8(2):178-86.
23. Modi S, Seidman AD, Dickler M, et al. A phase II trial of imatinib mesylate monotherapy in
patients with metastatic breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2005;90(2):157-63.
24. Burris HA, 3rd, Hurwitz HI, Dees EC, et al. Phase I safety pharmacokinetics, and clinical activity
study of lapatinib (GW572016), a reversible dual inhibitor of epidermal growth factor receptor
tyrosine kinases, in heavily pretreated patients with metastatic carcinomas. J Clin Oncol
2005:23(23):5305-13.
25. Miller K, Wang M, Gralow J, et al. Paclitaxel plus bevacizumab versus paclitaxel alone for
metastatic breast cancer. N EngI J Med 2007; 357(26):2666-76.
26. Burstein HJ, Elias AD, Rugo HS, et al. Phase II study of sunitinib malate, an oral multitargeted
tyrosine kinase inhibitor, in patients with metastatic breast cancer previously treated with an
anthracycline and a taxane. J Clin Oncol 2008:26 (11):1810-6.
27. Dent R TM, Pritchard KI, Hanna WM, et al: Triple-negative breast cancer: Clinical features and
patterns of recurrence. Clin Cancer Res 13:4429-4434, 2007.
top related