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Torino 18/10/07
Laurea specialistica in biotecnologie molecolari
Anno accademico 2007/2008
Corso di Immunologia molecolare
Presentazione di
A.Arnesano
Biologia molecolareConsente lo studio
La differente espressione di geni coinvolti in
neoplasie (Genomica)
E le proteine da essi prodotte (Proteomica)
Al fine di determinare un dettagliato profilo
molecolare neoplastico su cui agire
1
Gli Ab Mo sono veri e propri proiettili guidati dal loro stesso
bersaglio
“non possono fallire”
Vantaggi
Azione selettiva
Pochi effetti collaterali
Proteine naturali
Non colpiscono cellule sane
Coniugati a tossine/
ass.chemio/radio
Somministrazione orale o
ambulatoriale
Svantaggi:
Spesso il costo non è giustificato in termini di
efficacia o minore tossicità
Costi molto elevati:800milioni di $ per lo sviluppo
di un nuovo farmacoIn media 15mila euro per
paziente
Restrizioni d’impiego date dallo spettro d’azione limitato asottogruppi di tumori con
specifiche alterazioni molecolari
EGFR e i processi di sviluppo tumorale
Le cellule neoplastiche iper-esprimono
EGFR e producono autonomamenteGf in modo da avere un “controllo
autocrino della crescita neoplastica”
EGF e TGF-α possono legare il recettore attivandolo con fosforilazione della TK che
in condizioni:
Fisiologiche Patologiche
Un segnale di proliferazione cellulare, solo in derminate fasi
dello sviluppo e in determinati organi, sotto attento controllo ormonale
di altri organi
EGFR è iper-espresso in diversi tumori solodi:
Colon-retto, pancreas, polmone, mammella,
Tratto genito urinario, glioblastomi, cervico facciale
L’ inibizione di questo recettore rappresenta un potenziale terapeutico in grado di inibire crescita o la
progressione delle neoplasie che lo esprimono
[2]
Utilizza Ab-Mo che legano il dominio extracellulare del recettore la chinasi non si
attiva [2]
Determina il blocco della chinasi quindi blocco del
[2] segnale post-recettoriale
Sviluppo di due strategie terapeutiche basate sulla struttura e
funzione di EGFR
Il primo anticorpo monoclonale ad essere utilizzato negli ospedali è stato il rituximab, nato dodici anni fa, e’ capace di reagire contro il CD20 un antigene presente sulla superficie delle cellule in oltre il 95% dei linfomi del tipo non-Hodgkin.
[3]
CHIMERIC - ANTIBODY
[4]
CHIMERIC - ANTIBODY
Ad oggi si utilizzano topi geneticamente modificati per produrre anticorpi interamente umani, usando la tecnologia dell’ibridoma per generare anticorpi completamente umani, senza il bisogno di ingegneria molecolare supplementare. Questi topi transgenici contengono una grande porzione di DNA umano, che codifica catene pesanti e leggere dell'anticorpo. L’inattivazione dei geni che codificano per le catene pesanti e leggere dell’anticorpo murino, impongono al topo di utilizzare i geni umani per produrre anticorpi. Versioni attuali di questi topi generano diverse risposte anticorpali policlonali, permettendo così la generazione ed il recupero di anticorpi monoclonali usando la tecnologia dell’ ibridoma.
ABGENIX XENOMOUSE
[3]
Cetuximab(C225)
Panitumumab(ABX-EGF)Vectibix
Gefitinib Erlotinib
BERSAGLIO mH-MoAbExtracellularEGFR
HMoAbExtracellularEGFR
Small Molecule Binding TK
Small moleculeBinding TK
INDICAZIONI Approvato + IrinotecanColon-retto(met.)
È possibile che sia più tollerato
-/cisplainoTaxotereLung-cancar
USA lung cancer big cellst/c ovaio
SOMMINISTRAZIONE Endovenosa cadenza settimanale
Solo in protocollidi studio
250mg al g.Studi brest Colon-retto
Orale compresse
EFFETTICOLLATERALI
Rash cut. Reaz.IpersensibilitàDiarrea congiuntive
Nausea follicolite app. peso
Nausea RashAcneiforme
NOME COMMERCIALE
Erbitux Iressa USAGiapponesvizzera
Tarceva
AZIENDA BREVETTO
Merk KgaA AMGEN Astra ZenecaFDA2003
RocheGenetechOsi Pharma
SI TROVA IN COMMERCIO
CE2004FDA2004Italia2005
Non è in vendita USA svizzera australiaGiappone
ApprovatoFDA2004
[3]
From XenoMouse tecnology to panitumumab, the first fullyHuman antibody product from transgenic mice.A.Jakobovits et al NatBiotechnol2007 Oct, 25(10):1134-43
1. DOE/Science Source/Photo Researchers, Inc.Microsoft ® Encarta ® 2007. © 1993-2006 Microsoft
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Referenze
2.www.benessere.com
3.Scoperta e sviluppo dei farmaciProf.G.Cassani Tecnogen S.P.A. 2004
4.Bendtzen 1996
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