teza mos dragos virgil
Post on 31-Oct-2015
216 Views
Preview:
DESCRIPTION
TRANSCRIPT
-
7/16/2019 Teza Mos Dragos Virgil
1/244
UNIVERSITATEA DIN ORADEACOALA DOCTORAL
DOMENIUL DE DOCTORAT: MEDICIN
RADICALII LIBERI DE OXIGEN LA BOLNAVIICU ACCIDENTE VASCULARE CEREBRALE I
CONTUZIE CEREBRAL
CONUCTOR TIINIFIC:Profesor Universitar Doctor
Szegedi Ladislau
DOCTORANDMo Drago Virgil
2008
-
7/16/2019 Teza Mos Dragos Virgil
2/244
-
7/16/2019 Teza Mos Dragos Virgil
3/244
2
Aduc mulumiri,
Coordonatorului tiintific, Domnului Profesor Universitar
DoctorLadislau Szegedi, pentru permanenta ndrumare i
influena decisiv n formarea mea tiinific i profesional;
Conducerii Facultii de Medicin i Farmacie iUniversitii din Oradea, pentru punerea la dispoziie a bazei
materiale i suportului informaional necesare;
Domnului Biolog PrincipalSever Covaciu-Marcovpentru
sfaturile i sprijinul continuu acordate pentru determinrile
biochimice;
Cu dragoste, prinilor, soiei Dana i fiicei Bianca pentru
ncurajri, nelegere i ajutorul de toate felurile.
-
7/16/2019 Teza Mos Dragos Virgil
4/244
-
7/16/2019 Teza Mos Dragos Virgil
5/244
3
CUPRIS
1. RADICALII LIBERI DE OXIGEN.5
1.1. Definirea radicalilor liberi........51.2. Tipuri de radicali liberi.....5
1.3. Mecanisme biochimice de aciune a radicalilor liberi ai oxigenului....6
1.4. Procese fiziologice cu implicare a radicalilor liberi de oxigen.....9
1.5. Procese patologice cu implicare a radicalilor liberi de oxigen..11
1.6. Sistemele de neutralizare a radicalilor liberi de oxigen..14
1.6.1.Sistemele enzimatice....15
1.6.2.Sistemele neenzimatice i compui farmacologici cu roluri dovedite n
metabolismul radicalilor liberi de oxigen..16
2. ACCIDENTELE VASCULARE CEREBRALE......22
2.1.Date generale...22
2.2. Accidentele vasculare hemoragice.26
2.3. Accidentele vasculare ischemice....32
2.4. Studii privind accidentele vasculare cerebrale37
3. CONTUZIILE CEREBRALE...42
3.1. Date generale..42
3.2. Studii privind contuziile cerebrale..46
4. MATERIAL I METOD GENERALE..58
4.1. Scopul cercetrii.........................................................................................................58
4.2. Determinri biochimice..594.2. 1. Determinarea activitii enzimatice a superoxid dismutazei..59
4.2.2. Determinarea activitii enzimatice a glutation reductazei.61
4.2.3. Determinarea malondialdehidei serice.....63
4.3. Determinarea valorilor scorului fiziologic acut simplificat II expandat.....65
4.4. Metode statistice utilizate...68
-
7/16/2019 Teza Mos Dragos Virgil
6/244
-
7/16/2019 Teza Mos Dragos Virgil
7/244
4
5. LOTUL MARTOR....70
5.1. DETERMINAREA MARKERILOR STRESULUI OXIDATIV
LA VOLUNTARI SNTOI..70
6. STUDIUL 1 : MODIFICRILE RADICALILOR LIBERI DE OXIGEN LA
PACIENII CU ACCIDENTE VASCULARE ISCHEMICE..................76
6.1. Introducere.76
6.2. Material i metod..78
6.3. Ipoteze de lucru......80
6.4. Tehnica de lucru.....81
6.5. Rezultate i discuii....826.6. Concluzii..102
7. STUDIUL 2: MODIFICRILE RADICALILOR LIBERI DE OXIGEN LA
PACIENII CU ACCIDENTE VASCULARE HEMORAGICE...105
7.1 Introducere.....105
7.2.Material i metod..107
7.3. Ipoteze de lucru.1097.4. Tehnica de lucru....110
7.5. Rezultate i discuii...111
7.6.Concluzii....135
8. STUDIUL 3: MODIFICRILE RADICALILOR LIBERI DE OXIGEN LA
PACIENII CU CONTUZII CEREBRALE...138
8.1. Introducere138
8.2. Material i metod.139
8.3. Ipoteze de lucru.141
8.4. Tehnica de lucru...142
8.5. Rezultate i discuii...143
8.6. Concluzii...165
-
7/16/2019 Teza Mos Dragos Virgil
8/244
-
7/16/2019 Teza Mos Dragos Virgil
9/244
5
9. DISCUII FINALE.168
9.1. Analiza comparativ a valorilor SAPS II e obinute la loturile studiate..168
9.2.Analiza comparativ a valorilor markerilor stresului oxidativ la loturile studiate174
9.3. Discuii legate de avantajele i dezavantajele specifice scorurilor prognostice...181
9.4. Discuii referitoare la alegerea metodelor de determinarea
radicalilor liberi de oxigen....185
9.5. Discuii privind corelaii fiziopatologice sugerate de rezulatatele studiului.....188
10. CONCLUZII FINALE...190
11. IMPORTANA PRACTIC I CARACTERUL ORIGINAL AL CERCETRII.194
12. BIBLIOGRAFIE195
13. ANEXE......................................................................................................................239
-
7/16/2019 Teza Mos Dragos Virgil
10/244
-
7/16/2019 Teza Mos Dragos Virgil
11/244
6
1. RADICALII LIBERI DE OXIGE1.1. DEFIIREA RADICALILOR LIBERI
Radicalii liberi se definesc ca fiind molecule sau fragmente moleculare ce
conin cel puin un electron impar. Acetia pot fi ncrcai electric pozitiv, negativ sau pot
fi neutri i dein o reactivitate chimic deosebit de mare1.
1.2. TIPURI DE RADICALI LIBERI
Varietatea radicalilor liberi existeni sau formai n natur ca urmare a multor
procese (radiaii ultraviolete, gamma, aciunea unor particule specifice, etc.) face
clasificarea acestora destul de complex.
Radicalii liberi ai oxigenului, denumii i specii reactive ale oxigenului, sunt
produi secundari ai metabolismului normal al oxigenului, avnd un rol important n
procese fiziologice, cum ar fi cel de semnalizare celular, putnd fi asociai i cu
importante distrucii celulare.
Oxigenul singlet (1O2) - se produce prin reacii de oxido-reducere, descompunere
sau radioliz. 1O2 are un caracter electrofil, reacionnd cu muli compui organici cum
sunt acizii grai polinesaturai, colesterolul, oleinele formnd hidroperoxizi sau cu
compui organici coninnd atomi de sulf sau azot producnd oxizi. Dintre antioxidani,
-tocoferolul, carotenii i bilirubina posed capacitatea de a stinge oxigenul in stare de
singlet 2.
Superoxidul (O2._) - acest radical constituie prima etapa a activrii O2 pe calea
reducerii univalente i deci se formeaz prin captarea unui electron care se plaseaz pe
unul din orbitalii n. de antilegatur.Peroxidul de hidrogen(H2O2) - adiia unui al doilea
electron la O2._produce ionul peroxid O22_, care nu are electroni impari i nici caracter de
radical liber. H2O2 se formeaz rapid prin reaciile de dismutare ale O2._. La fel ca i O2,
H2O2 este un agent oxidant slab, acionnd mai ales asupra compuilor nesaturai (eteri) i
triptofan. Principalele reacii ale H2O2 au loc cu ionii metalici.
-
7/16/2019 Teza Mos Dragos Virgil
12/244
-
7/16/2019 Teza Mos Dragos Virgil
13/244
7
Radicalul hidroxil (OH.) - alturi de 1O2, radicalul OH. este cea mai puternic
specie a O2. Radicalul OH. reactioneaz la viteze mari cu potenial orice molecul
organic (RH).
Peroxizii- dintre toate speciile active ale oxigenului, peroxizii i produii lor de
descompunere sunt cei mai stabili i universal rspndii. Peroxizii sunt veriga final a
activrii O2. Peroxizii apar nu numai n organisme, dar i n masele plastice, cauciuc,
vopsele, carburani.
Ozonul (O3) - este un radical liber al oxigenului, care la plante produce alterri
caracteristice reaciei de hipersensibilitate.
Alte tipuri de radicali liberi includ radicalii liberi ai azotului (oxidul nitric
(NO) , -S-NO (S nitrozotiol), Fe-NO (nitrozil feric), NO2 (nitrogen dioxid), peroxinitrit
(ONOO-), NO-2 (nitrat) si NO-3 (nitrit) 3, compui de tip chinonic i semichinonic 4 ,compui aromatici - radicali fenoxi (R-O.) , radicalii acizilor nucleici, radicalul thiil 5 etc.
1.3. MECAISME BIOCHIMICE DE ACIUE A RADICALILOR
LIBERI AI OXIGEULUI
Radicalii liberi ai oxigenului au fost descrii prima oar, din punct de vedere
chimic la nceputul secolului XX, descrierea radicalilor organici efectundu-se de ctreGomberg n 19006. n 1966, Slater propune un model bazat pe radicalii liberi care s
explice efectele toxice hepatice ale tetraclorurii de carbon7, deschiznd calea teoriilor
patogenetice cu implicare a radicalilor liberi.
Din punct de vedere chimic, activarea iniial a oxigenului are loc fie prin
formarea anionului de superoxid, fie prin formarea oxigenului singlet. Pentru ca oxigenul
s poat reaciona cu astfel de substane organice, va trebui inversat spinul unuia dintre
cei doi electroni.
Formarea anionului de superoxid are loc prin reducerea sa parial, adic prin
adiia unui singur electron, cnd rezult anionul radical de superoxid:
O2 + e- O2
- Reacia nr. 1
Electronii necesari reducerii monovalente a oxigenului sunt luai din lanul
transportor de electroni, mai ales prin intermediul ubichinonei. Procesul are loc la
-
7/16/2019 Teza Mos Dragos Virgil
14/244
-
7/16/2019 Teza Mos Dragos Virgil
15/244
8
interfaa dintre ubichinon (coenzima Q10) i complexul III, dar i n complexul I,
ambele aflate n interiorul membranei mitocondriale.
Cercetrile efectuate pe mitocondrii "in vitro" (la presiunea atmosferic), au artat
c doar 1-2% din oxigenul atmosferic este convertit n anionul de superoxid. n etapa a 2-
a anionul de superoxid poate reaciona cu multe specii moleculare. Acest anion poate fi
generat de diverse oxidaze (precum xantin-oxidaza), n ciclurile redox ale structurilor
xenobiotice, din lanul respirator mitocondrial, prin autooxidarea catecolaminelor, i n
sistemele de transfer electronic ale reticulului endoplasmic 8 .
Proporional concentraiilor crescute de superoxid dismutaz din mitocondrii,
concentraiile intramitocondriale ale O2 sunt meninute constant la nivele sczute.
Potenialul radicalilor liberi de oxigen din mitocondrii intervine n fenomenele de
semnalizare celular. S-a sugerat ca mitocondriile funcioneaz ca senzor de O2.9Cu apa, oxigenul singlet formeaz radicalul de hidroxil (HO) sau hidroperoxid
(HOO), sau, n prezena superoxid dismutazei extrage protonii din mediul celular, spre a
forma apa oxigenat.
O2 - + H2O HOO
- + HO-- Reacia nr. 2
2 O2 - + 2H+ O2 + H2O2
- Reacia nr. 3
Deasemenea, 02- poate reaciona cu ionii metalici aparinnd unor enzime.
Astfel, prin cedarea electronului su ctre ionul de Fe
3+
rezult Fe
2+
i oxigen molecular.Ambii atomi de fier pot reaciona cu apa oxigenat regenernd O2
-, sau formnd ioni i
radicali de hidroxil:
Fe3+ + H2O2 Fe2+ + O2
- + 2H+ Reacia nr. 4
Fe2+ + H2O2 Fe3+ +HO-+ HO Reacia nr. 5
Reducerea oxigenului n prezena unor donori de hidrogen (adic donori de
protoni i electroni) cum sunt glucoza, acidul uric, acidul ascorbic, compui cu grupe -SH
(tioli), .a., poate avea loc i bivalent, adic cu doi electroni, n prezena unor enzime
denumite oxidaze sau dehidrogenaze.
Dehidrogenazele substanelor amintite se numesc glucozo-, urat- sau ascorbin-
oxidaze. Rezult c producerea superoxidului constituie prima etap n procesul de
formare a speciilor activate i a radicalilor oxigenului. n etapa a doua are loc
transformarea ionului de peroxid cu producerea simultan a radicalilor de hidroxil i a
-
7/16/2019 Teza Mos Dragos Virgil
16/244
-
7/16/2019 Teza Mos Dragos Virgil
17/244
9
peroxidului de hidrogen. Dintre acestea radicalul de superoxid (O2-) dar mai ales
radicalul hidroxil (HO) sunt foarte reactivi i instabili, n timp ce apa oxigenat are o
via mai lung i exist ca atare. Ea poate difuza prin membranele celulare sub forma
soluiilor apoase.
n etapa a treia aciunea distructiv a speciilor reactive ale oxigenului se manifest
asupra lipidelor, proteinelor i acizilor nucleici.
Acionnd asupra acizilor grai nesaturai, care sunt componente ale fosfolipidelor
din membranele celulare, ei formeaz peroxizi lipidici nestabili conform reaciilor:
Lipid-H + HO Lipid" + H2O Reacia nr. 6
Lipid + O2 Lipid-O-O Reacia nr. 7
Lipid-O-O + LipidH Lipid-O-OH + Lipid Reacia nr. 8
Reacia de peroxidare debuteaz prin extragerea unui atom de hidrogen din acidulgras, locul preferenial al peroxidrii fiind la atomul de carbon nvecinat cu dubla
legtur. Radicalul rezultat reacioneaz n continuare cu oxigenul molecular, conducnd
la un radical peroxi, care poate reaciona cu o nou molecul de substrat, formnd un
hidroperoxid i un nou radical, care reia lanul de propagare, paralel cu distrugerea local
a lipidelor.
Hidroperoxizii lipidelor oxideaz i cationii metalelor aflai n stare de oxidare
inferioar, sau reduc cationii metalici aflai ntr-o stare de oxidare superioar, cum suntionii de Fe2+ respectiv Fe3+ atunci cnd ei nu sunt puternic fixai de ctre proteine,
genernd aceiai, sau ali radicali, prin reacii asemntoare cu reaciile:
Fe3+ + R-O-O-H Fe2+ + H+ + R-O-O Reacia nr.9
Fe2+ + R-O-O-H Fe3+ + HO- + R-O Reacia nr.10
Prin descompunerea (complex din punct de vedere chimic) a peroxizilor formai
n reacie, rezult compui carbonilici foarte reactivi, capabili s interacioneze cu
proteinele, spre a da natere altor substane toxice, dintre care unele sunt greu eliminabile.
Autooxidarea catecolaminelor i quinonelor precum i tiolii, hidropterinele,
flavinele i hemoglobina sunt alte surse de radicali liberi. Metaboliii toxici ai oxigenului
pot iniia peroxidarea lipidic, urmat de liza membranei celulare, activeaz cascadele
complementului i coagularii, produc scderea ATP celular, denatureaz enzime i
-
7/16/2019 Teza Mos Dragos Virgil
18/244
-
7/16/2019 Teza Mos Dragos Virgil
19/244
10
proteine, activeaz fraciuni proteice - enzime, blocheaz antiproteaze, altereaz ADN i
constituie substrat pentru ali compui toxici.
Conform unor studii recente, lipsa enzimelor antioxidante endogene are un efect
franc de reducere a duratei de via, pe cnd existena acestora n cantiti excedentare,
suplimentate, nu pare a avea rezultate contrarii, de cretere semnificativ a speranei de
via. 10, 11
Radicalii liberi au efecte biochimice diverse asupra structurilor moleculare intra-
i extra-celulare. La nivel de studii ultramicroscopice sunt evideniate distrugeri ale
mitocondriilor, precum i ale endoteliilor. 12
1.4. PROCESE FIZIOLOGICE CU IMPLICARE A RADICALILOR
LIBERI DE OXIGE
Radicalii liberi de oxigen sunt necesari pentru exercitarea multor funcii:
asigurarea unui mediu celular steril, oxidarea i labilizarea unor substane organice
necesare metabolismului, dezintoxicarea organismului de compuii toxici, controlul
activitii muchilor netezi ai tuturor organelor i arterelor (necesare curgerii normale a
sngelui), combaterea infeciilor prin generarea speciilor reactive ale oxigenului, de ctre
celulele fagocitare i implicarea n mecanismul de proliferare celular, prin lansarea unorci specifice de semnalare.
Procese fiziologice cu implicare a radicalilor liberi ai oxigenului sunt multiple,
att la nivelul regnului animal, ct i n cel vegetal. Speciile reactive de oxigen rezult n
procese biochimice care au loc n mod normal n organism, fiind produse fiziologic,
continuu. 13
Semnalizrile intercelulare sunt n parte bazate pe mediatorii lipidici generai de
procesele oxidative joac roluri eseniale n homeostazia vascular prin activarea cilor
de transducie a semnalelor e controleaz o serie de funcii celulare, precum tonusul
vascular, expresia genelor, activarea leucocitar i plachetar.14 O serie de familie de
enzime cu expresie i tropism endotelial genereaz lipide oxidate, precum prostaglandin
H sintetazele, lipooxigenazele etc. Mediatorii generai de aceste enzime sunt derivai ai
acidului arahidonic i includ hidroxizi lipidici, epoxizi, hidroperoxizi i prostanoizi.15
-
7/16/2019 Teza Mos Dragos Virgil
20/244
-
7/16/2019 Teza Mos Dragos Virgil
21/244
11
Prin aceste tipuri de mecanisme de comunicare se iniiaz aglomerrile plachetare la
locurile de agresiune sau recrutrile leucocitare din cadrul rspunsului imun. Efectele
radicalilor liberi ai oxigenului asupra metabolismului celular au fost intens studiate,
acestea incluznd i fenomenele de apoptoz, precum i o serie de efecte precum i
inducia genetic defensiv i mobilizarea sistemelor de transport ionic. 16
Fagocitoza reprezint distrucia intracelular a elementelor strine de ctre
fagocitele activate, prin reducerea rapid a oxigenului molecular la radicali superoxizi.
Consumul de oxigen crete brusc la cteva secunde dup ingerarea materialului fagocitat,
fenomen denumit "explozia respiratorie". 17
Biotransformarea i metabolizarea medicamentelor se produce prin diverse
procese biochimice. Cele mai importante sunt catalizate de sistemul monooxigenazelor,
cunoscut i ca sistemul oxidazelor cu funcie mixt. Acest sistem se localizeaz nreticulul endoplasmic (n special n cel neted, mai puin n cel rugos), la nivelul tuturor
organelor. Cea mai mare cantitate este ntlnita n ficat, principalul organ cu funcie de
metabolizare. Sistemul este format din trei componente: citocrom P-450, citocrom C
reductaza i o fosfatid. Citocrom C reductaza catalizeaz transferul iniial al unui
electron de la NADPH. Enzima este activ exclusiv n prezena NADPH, ea necesit
prezena Mg++. Ea conine drept cofactori cte o molecula de FAD i
flavinmononucleotid (FMN). Reductaza poate dona doi electroni citocromului. Primulreduce fierul din hem la forma feroas, al doilea reduce oxigenul la anionul superoxid.
Citocromul P-450 este acceptorul final de electroni i locul de legare al medicamentelor.17 Citocromul P-450 este de fapt o familie de izoenzime (aproximativ 16 enzime din
aceast familie au fost identificate pn n prezent). Fosfatidilcolina, o fosfolipid
necesar pentru a permite schimbul de electroni de la reductaz la fierul citocromului. Al
doilea electron care determina apariia superoxidului poate proveni i de la citocromului
b5 i citocrom b5 reductaza, o reductaz NADH specific. Acest sistem nu poate dona
electronul necesar pentru reducerea fierului. Pentru fiecare molecul de oxigen
consumat, un atom se utilizeaz pentru oxidarea substratului, n timp ce cellalt atom
de oxigen particip la formarea apei.
mbtrnirea este un proces fiziologic, universal raspndit n lumea vie,
manifestat prin declinul funcional i structural, datorate deficitelor enzimatice i pierderii
-
7/16/2019 Teza Mos Dragos Virgil
22/244
-
7/16/2019 Teza Mos Dragos Virgil
23/244
12
capacitii de proliferare celular. 18 Apare o limitare a puterii mitotice a celulelor,
acumulare de metabolii-deeuri, o alterare a capacitii unor enzime de-a face fa
producerii de peroxizi i superoxizi n cadrul unor procese iniiate de radicalii liberi de
oxigen. 19
1.5. PROCESE PATOLOGICE CU IMPLICARE A RADICALILOR
LIBERI DE OXIGE
Dac speciile reactive ale oxigenului sunt produse n cantiti anormale sau dac
acioneaz asupra unor substane care n mod normal nu sunt influenate, ele pot cpta o
aciune nociv.
Depirea sistemelor de protecie antioxidante, ca urmare a excesului de radicali
liberi la nivel celular poate determina: schimbarea compoziiei calitative a fosfolipidelordin membrana celular, cu modificarea raportului acizi grai nesaturai / acizi grai totali,
alterarea i dezorganizarea structural a membranelor i deteriorarea
microcanalelor care traverseaz straturile duble fosfolipidice, prin care se efectueaz
transportul metabolic nspre sau dinspre interiorul celulei, alterarea transportului nutritiv
prin membrane, acumularea efectelor destructive, care conduc la modificarea
concentraiei substanelor nutritive (nutrienilor) i antineoplastonilor, afectarea
proteinelor i acizilor nucleici celulari i implicit a metabolismului celular i subcelular;deversarea treptat a coninutului celular n mediul extracelular i apariia unor compui
n snge, afectarea difuz a esuturilor, organelor.
Radicalii liberi ai oxigenului sunt implicai n numeroase procese patologice,
printre care: teratogenitatea, ateroscleroza, diabetul, inflamaiile, ischemia tisular, boli
ale tubului digestiv, hepatice i pancreatice, afeciuni pulmonare i renale, boala de
iradiere. Exist o abunden de studii experimentale care dovedesc c aceste specii
reactive sunt implicate n procesele patologice: poliartrita reumatoid 20, astmul bronic21, 22, ateroscleroz 23,24, ulcere gastrice i gastrite 25 ,ciroza hepatic 26, colitele ulcerante27, diabetul zaharat 28 , emfizemul pulmonar29, fibroza chistic 30, fibrozele pulmonare 31,
hemocromatoza idiopatic 32, infecia cu HIV 33., boala Alzheimer 34 , boala Crohn35 ,
boala Parkinson36, scleroza lateral amiotrofic37 , sindromul Down38 , sindromul de
detres respiratorie a noului nscut 39 i al adultului 40 , plmnul de oc 41, boala
-
7/16/2019 Teza Mos Dragos Virgil
24/244
-
7/16/2019 Teza Mos Dragos Virgil
25/244
13
varicoas 42 , cataracte 43. De asemenea, s-a prezentat implicarea n destrucii cohleare
induse de zgomot44, ototoxicitatea unor compui precum cisplatina45, surditate
congenital 46.
Boala de iradiere este procesul patologic n care se pare c participarea
radicalilor liberi de oxigen este cel mai bine documentat. Se admite c n urma
procesului de radioliz se formeaza specii reactive care atac structurile celulare, n
principal acizii nucleici 47
Inflamaia, acut sau cronic, este, probabil, cea mai rspndit stare
patologic, fiind un proces extrem de complex, constnd ntr-o serie de reacii
biochimice, biofizice i hematologice doar partial cunoscute. Primele etape ale
inflamaiei acute sunt aceleai, indiferent de cauzele declanatoare, ulterior aprnd
diferenierile specifice naturii fiecrui agent etiologic n parte. n cadrul inflamaiei acute,se produce o reacie puternic de activare i de stimulare a anumitor secreii: mastocitele
vor secreta mediatori precum histamina, activarea chininogenazelor plasmatice n chinine
puternic reactive, stimularea biosintezelor de prostaglandine, tromboxan i leucotriene,
apariia infiltratului leucocitar, cu elemente celuare ce vor iniia un proces intens de
fagocitoz, cu eliberare de specii reactive de oxigen i de enzime hidrolitice 48.
Implicarea radicalilor liberi este direct sau indirect, acionnd asupra membranelor
celulare, aciunea factorilor flogistici sau opsonizani asupra celulelor fagocitante duce laactivarea cii fosfolipidelor, care vor produce eliberarea de acid arahidonic, substrat al
biosintezei de prostaglandine i leucotriene. 49
Ateroscleroza, prin procesele specifice inflamatorii cronice, este dezvoltat prin
aciunea radicalilor de oxigen prin mai multe mecanisme:
Lipoproteinele cu densitate mic LDL sufer procese de oxidare induse de
aciunea radicalilor liberi de oxigen, ducnd la modificarea caracteristicilor lor biologice.
LDL oxidat, spre deosebire de LDL intact, prin interaciune cu receptori specifici de la
suprafaa macrofagelor i celulelor fibrelor musculare netede induc formarea celulelor
spumoase (foam cells) suprancrcate cu lipide, factor esenial n ngustarea lumenului
arterial. LDL oxidat are proprieti citotoxice, chemoatractante i de stimulare a creterii
celulare. 50 O dovad important pentru implicarea mecanismului stresului oxidativ n
progresia aterosclerozei este reprezentat de faptul c studii epidemiologice dovedesc o
-
7/16/2019 Teza Mos Dragos Virgil
26/244
51
-
7/16/2019 Teza Mos Dragos Virgil
27/244
14
corelaie invers ntre o alimentaie echilibrat i evoluia modificrilor LDL 51 Anomalii
ale proceselor redox de semnalizare intercelular sunt implicate n mecanismul apoptozei
i leziunilor ischemice accentuate datorat aterosclerozei, conducnd la evenimente
patologice precum accidente vasculare i evenimente coronariene. 52
Ischemia tisular de durat insuficient pentru a produce necroza esuturilor,
urmat de reperfuzarea organul cu snge la o presiune parial normal a oxigenului,
poate conduce la efecte dunatoare care, n unele cazuri, pot depai efectele ischemiei.,
produse, cel puin n parte, de generarea n exces a radicalilor liberi de oxigen, datorate
hiperoxiei relative de dup perioada de ischemie 53. Exist multiple dovezi potrivit carora
speciile reactive de oxigen au efecte adverse asupra structurii i funciei cardiace 54 .
Hipoxia acut a miocardului duce la scderea concentraiei substanelor antioxidante (Gs,
GsPx, SOD) 55. Deoarece n plasm aceste substane antioxidante au o concentraieextrem de mic sau chiar nul, s-a tras concluzia c mecanismul de aparare principal la
nivel extracelular este reprezentat de proteinele plasmatice (albumina, haptoglobina,
ceruloplasmina), ca i de eritrocitele circulante. Dup unii autori, eliberarea speciilor
reactive de oxigen se datoreaz acumulrii neutrofilelor n cordul ischemic i reperfuzat56. n acest mod se consider c actioneaz anumite medicamente precum ibuprofenul,
PGI2 i derivaii si, substanele perfluorate i adenozina.
Exist dou varieti clinice ale ulcerului de stres: ulcerul Curling, aprut n cazulpolitraumatizailor i al traumatismelor cranio-cerebrale, i ulcerul Cushing, care apare n
arsuri grave. Se consider ca un factor primar al patogeniei lor aciunea radicalilor liberi
ai oxigenului. 57 De asemenea, reperfuzarea intestinului subire ischemic induce leziuni
tisulare importante, mult mai accentuate dect cele determinate doar de ischemie 58.
Leziunea de reperfuzie are originea n dou fenomene ce apar n timpul
ischemiei. n timpul acesteia, stocurile de ATP se pierd, crete producia de AMP i ADP
cu creterea formrii de hipoxantin. Concomitent, ischemia transform
xantindehidrogenaza n oxidaz. Consecutiv, ischemia induce xantinoxidaza s formeze
radicali liberi de oxigen, dar singurul factor care va preveni formarea acestor radicali este
lipsa de oxigen. n timpul agresiunii, disponibilitatea crescut de oxigen permite
substratului purinic acumulat s se transforme n acid uric sub aciunea xantinoxidazei.
Produii secundari ai acestei reacii sunt anionul superoxid i apa oxigenat. n prezena
-
7/16/2019 Teza Mos Dragos Virgil
28/244
fierului din acetia se produc radicali hidroxil foarte toxici care iniiaz peroxidarea
-
7/16/2019 Teza Mos Dragos Virgil
29/244
15
fierului, din acetia se produc radicali hidroxil, foarte toxici care iniiaz peroxidarea
lipidic i denaturarea proteic. Inhibiia xantinoxidazei limiteaz producerea de anion
superoxid i de ap oxigenat n timpul reperfuziei. De asemenea, chelarea fierului face
dificil formarea radicalului hidroxil din ap oxigenat i anion superoxid. Transformarea
xantindehidrogenazei n xantinoxidaz are loc la viteze diferite, n funcie de esut. n
timpul ischemiei se reduc rezervele de ATP. n timpul reperfuziei apare o scdere
progresiv a ascorbatului, alfa-tocoferolului, ubiquinonelor i a nivelelor de glutation,
odat cu generarea radicalilor de oxigen. Nivelele acestor antioxidani nu scad n timpul
reperfuziei59. De asemenea, generarea de anion superoxid prin perfuzia xantinoxidazei i
hipoxantinei n creier crete permeabilitatea barierei hematoencefalice, producnd leziuni
cerebrale i edem. Hiperoxia provoac, la nceput, leziuni endoteliale urmate rapid de un
infiltrat masiv de macrofage i granulocite. Din cauz c n timpul activitii metabolicenormale, macrofagele i granulocitele produc radicali superoxid, se presupune c aceti
radicali amplific leziunile produse de hiperoxie.
Leziunile cerebrale secundare implic mecanisme complexe care se
intercondiioneaz. Principalii factori evidentiai n cadrul acestor procese sunt: eliberarea
neurotransmitorilor excitatori, suprancrcarea intracelular cu calciu, activarea
cascadei acidului arahidonic cu iniierea produciei de radicali liberi i peroxidarea
lipidelor, prezentate n cele ce urmeaz.
1.6. SISTEMELE DE EUTRALIZARE A RADICALILOR LIBERI DE OXIGE
Radicalii liberi de oxigen au efecte dunatoare asupra organismului cnd sunt
acumulai n cantiti excesive. Organismul posed sisteme care ndeprteaz i
neutralizeaz speciile reactive de oxigen, aa-numiii "free radicals scavengers",
"mturatori" de radicali liberi sau antioxidani. Exist multiple criterii de clasificare a
mecanismelor de neutralizare a radicalilor liberi, dintre care prezint o utilitate special
clasificarea n sisteme enzimatice i sisteme neenzimatice.
-
7/16/2019 Teza Mos Dragos Virgil
30/244
1.6.1.SISTEMELE EZIMATICE
-
7/16/2019 Teza Mos Dragos Virgil
31/244
16
Superoxid dismutaza este o enzim ubicuitar, fiind prezent n toat scara
filogenetic, de la bacterii pn la om. Superoxid dismutaza este reprezentat de-un grup
de enzime, cu surse, caractere structurale i distribuie difer : Cu-Zn SOD, dimeric, cu
o greutate molecular de 32.000 Da, localizat n citosol, ntlnit la toate eucariotele,
unele procariote; Cu-Zn SOD extracelular, tetrameric, greutate molecular de 150.000
Da, localizat n extracelular, legat de membran, ntlnit la toate organismele
eucariotele, unele procariote, Mn-SOD, dimeric (40000 Da) sau tetrameric (80000 Da),
localizat n citosol i matricea mitocondrial, specific tuturor speciilor aerobe i Fe-
SOD, dimeric (40000 Da) sau tetrameric (80000 Da), localizat n citosolul procariotelor,
precum i n mitocondriile organismelor vegetale. Superoxid dismutaza nativ are o seriede proprieti farmacokinetice nefavorabile, care explic durata scurt a aciunii sale i
lipsa efectelor terapeutice. n primul rnd, curba doz-rspuns nu este linear ci sub
forma de clopot. Se explic astfel faptul ca doze mai mici pot avea efecte mai puternice
dect cele mari.
Catalaza este o hemoprotein cu greutatea molecular de 248.000 Da i se
gsete n toate organele. n eritrocite, activitatea catalazei este foarte pronunat; n
schimb este absent n plasm. n celule este localizat n mitocondrii i n peroxisomi.Rolul catalazei n organism este multiplu. n primul rnd, asigur inactivarea H2O2, care,
n exces, ar fi una din cauzele atacului oxidativ. De menionat c n aplicaii terapeutice,
catalaza se administreaza de obicei n asociaie cu superoxid dismutaza, deoarece
coadministrarea acestor dou enzime asigur detoxificarea succesiv a superoxidului i
peroxidului de hidrogen care probabil acioneaza sinergic.
Peroxidazele sunt enzime hemoproteice cu o greutate molecular de 40.000 Da.
Dintre cele mai cunoscute peroxidaze menionam peroxidaza din hrean, mieloperoxidaza,
glutationperoxidaza, lactoperoxidaza. Nu se cunoate nc cu precizie natura i rolul
donatorului de hidrogen. O serie de compui aromatici (hidrochinona, rezorcinol,
pirogalol) pot servi drept donatori. Rolul peroxidazelor este multiplu. Astfel, peroxidaza
asigur o etap important a sintezei hormonilor tiroidieni, transformarea PGG2 i PGH2,
particip la biosinteza progesteronului, a melaninei, la degradarea oxidativ a bilirubinei,
-
7/16/2019 Teza Mos Dragos Virgil
32/244
oxidarea unor aminoacizi i amine. Sunt implicate i n peroxidarea acizilor grai.
-
7/16/2019 Teza Mos Dragos Virgil
33/244
17
Glutation-peroxidaza (GSPHx) este cea mai eficient enzim care protejeaz de
peroxidare, deoarece : combin proprietile tiolilor cu cele ale seleniului, produii de
reacie nu sunt radicali liberi ci substane hidrosolubile, este mult mai eficace n
descompunerea H2O2 dect catalaza, se poate gsi n toate celulele, este usor
regenerabil, acioneaz asupra tuturor peroxizilor. Glutationul (gama-glutamil-cistein-
glicina) se gsete sub dou forme, redus -Gs, respectiv oxidat i dimerizat -GSSG.
Aceste dou forme ale glutationului se interconvertesc sub aciunea catalitic a doua
enzime: glutation-peroxidaza i glutation-reductaza. Forma redus transform apa
oxigenat i alte specii reactive n compui reactivi. Aceasta se produce n urma
conversiei Gs n GSSG. Reacia are loc i spontan, dar glutation-peroxidaza o accelereaz
ntr-o msura important. Glutation-reductaza are drept cofactor NADP, care seoxigeneaz la NADP+. NADP se regenereaz sub aciunea untului pentozofosfatic care
este principalul generator al H+ n acest lan de reacii enzimatice. GSPx este prezent n
cea mai mare cantitate n eritrocite, suprarenale, ficat i splin. Cantiti moderate se
gasesc n inim, plmni, rinichi; avnd o activitate redus n intestin i sistemul nervos
central. Are un rol foarte important n meninerea integritii membranei celulare a
eritrocitelor. Deficitul congenital de GsPx provoac aa-numita anemie hemolitic la
primachin. Activitatea GsPx este crescut n ateroscleroz, scleroza multipl, distrofiemuscular progresiv, trisomia 21. n trombocitopenia Glanzmann i n boala
Kwasiorkhor, activitatea sa este sczut. Activitatea GsPx mai este stimulat de ozon,
poluani atmosferici, unele substane toxice ca nitrozaminele, metale, peroxizi,
tetraclorura de carbon. Aceste creteri trebuie privite ca o msur de protecie a
organismului n fata stresului oxidativ.
1.6.2.SISTEME EEZIMATICE I COMPUI FARMACOLOGICI CU
ROLURI DOVEDITE METABOLISMUL RADICALILOR LIBERI DE
OXIGE
Efectul benefic al utilizrii unor ageni de neutralizare, dac el exist, depinde de
msura n care fenomenele patologice sunt realmente determinate de radicalii liberi de
-
7/16/2019 Teza Mos Dragos Virgil
34/244oxigen, de compatibilitatea biologic a aciunilor de anihilare, de doza utilizat, precum
i d i d i i d i d i i
-
7/16/2019 Teza Mos Dragos Virgil
35/244
18
i de capacitatea de-a gsi sisteme adecvate care s permit aducerea i activarea
scavengerului n esut i celul, acolo unde radicalii liberi sunt activi n determinarea
leziunior
Alfatocoferolul (vitamina E) este cel mai important antioxidant neenzimatic
liposolubil. Mecanismul de aciune nu este deplin elucidat. Dup unele date, ar exista o
interaciune fizico-chimic specific ntre reziduul ftalil i reziduurile de acizi grai
polinesaturai din fosfatidele membranelor, mpiedicnd astfel dezorganizarea
fosfatidelor, care este primul pas n producerea leziunilor determinate de stresul oxidativ
mediate prin peroxizii lipidici. Descoperirea calitilor antioxidante ale vitaminei E a
facut ca utilizarea sa terapeutic s fie reconsiderat. Cercetri experimentale, pe animale
n vivo, precum i teste clinice au dovedit rolul protector al alfa-tocoferolului n diverseforme de stres oxidativ. Este un antioxidant biologic pentru o serie de elemente nutritive,
metabolii, vitamina A, hormoni i enzime. n acest sens, vitamina E menine
funcionarea organitelor intracelulare, cum sunt mitocondriile i lizozomii i asigur
stabilitatea i integritatea membranelor celulelor, inclusiv ale eritrocitelor. Vitamina E
acioneaz i ca factor suplimentar n unele sisteme enzimatice i este implicat cu un rol
funcional n sistemele muscular, nervos i glandular, precum i n procesul de
mbtrnire. Dup unele date, ar exista o interaciune fizico-chimic specific ntrereziduul ftalil i reziduurile de acizi grai polinesaturai din fosfatidele membranelor,
mpiedicnd astfel dezorganizarea fosfatidelor, care este primul pas n producerea
leziunilor determinate de stresul oxidativ mediate prin peroxizii lipidici.Ergotioneina, un
factor alimentar coninut n cereale (HS-imidazol-alfa-amino trimetil-propionat) ar putea
juca un rol similar.
Acidul ascorbic (Vitamina C) joac, la concentraii mai mari, un rol antioxidant.
Biochimic, explicaia const n aciunea sistemului redox format n organism de acidul
ascorbic i de cel dihidroascorbic. Rolul protector al acidului ascorbic este legat de
oxidarea Gs, reacie evideniat la plante dar nesigur n regnul animal. Exist, totui,
unele indicii n acest sens. Dei limfocitele i granulocitele au, fiziologic, aceleai
concentraii de acid ascorbic i Gs, limfocitele sunt mult mai radiosensibile
(radiosensibilitatea este tradus prin vulnerabilitatea la speciile reactive de oxigen
-
7/16/2019 Teza Mos Dragos Virgil
36/244generate n organism prin aciunea radiaiilor ionizante). Aceast proprietate se poate
explica prin activitatea insuficient a dehidroascorbat-reductazei enzima ce asigur
-
7/16/2019 Teza Mos Dragos Virgil
37/244
19
explica prin activitatea insuficient a dehidroascorbat reductazei, enzima ce asigur
transformarea acidului dehidroascorbic n acid ascorbic. Vitamina C are o aciune
farmacoterapeutic complex: factor vitaminic cu rol n biogeneza substanei
intercelulare, intervine n procesele metabolice de oxidoreducere, n metabolismul
glucidelor, proteinelor i grsimilor; acioneaz substitutiv n strile de deficit de acid
ascorbic, corectnd tulburrile specifice; grbete vindecarea plgilor, favorizeaz
depunerea calciului n oase i vindecarea fracturilor, crete rezistena capilarelor, mrete
rezistena la infecii.
Flavonoidele, cunoscute sub denumirea generic de vitamina P, sunt de asemenea
antioxidante cu rol deosebit numai n cazul plantelor. Flavonoidele au ca i surs
principal plantele ce conin ca precursori metabolici polifenoli. Aceste substane au un numeimpropriu de vitamin P a permeabilitii. Au un rol antioxidant dovedit n multe lucrri de
specialitate. i aici derivaii flavonoidici au rol stoichiometric de regenerare a vit C sau E
administrat concomitent n terapia antioxidant contra radicalilor liberi prezeni n
numeroase maladii din patologia umn. Pycnogenolul este un produs comercializat
alctuit dintr-un amestec de oligomeri ai catechinei n care 2, 3, 4 sau 5 molecule de
catechin se nlnuiesc reciproc. Cercetrile recente privind pycnogenolul au artat c
este format din 40 de compui flavonolici, fiind cel mai eficient antioxidant. Quercetina(5,7,3',4'-tetrahidroxiflavonol) este un flavonol foarte rspndit n fructe, legume, plante.
Quercetina posed majoritatea aciunilor descrise la aciunea general i antioxidant a
bioflavonoidelor. n plus ea are urmtoarele efecte: antianafilactice, anticarcinomice
(sn), antiencefalitice, antiestrogene, antigastrice, antigonadotropice, antiherpetice,
antilipoperoxidante, antimalarice, antimiocarditice, antiperiodontale, antipsoriatice,
antiprostanoidice, antispasmotice, bactericide, carcinogenice (n cantiti mai mari),
hipoglicemice, insulinogenice, spasmolitice, precum i aciuni de inhibare a unor enzime
ca: lipoxigenaza, omitin decarboxilaza, tirozino-kinaza, fosfodiesteraza, ciclooxigenaza,
proteinkinaza, xantinoxidaza. Izoflavonele, reprezentate de substane precum genisteina
i daigeina se gsesc n boabele de soia. Ele concureaz cu estrogenii fa de receptorii
celulari i de aceea sunt cunoscute sub denumirea de fitoestrogeni.
-
7/16/2019 Teza Mos Dragos Virgil
38/244
Carotenoizii sunt pigmeni naturali galbeni sau portocalii, universal rspndii. Ei
nsoesc clorofila frunzelor i ierburilor regnului vegetal i sunt prezeni n multe flori,
-
7/16/2019 Teza Mos Dragos Virgil
39/244
20
fructe, semine sau rdcini. Se cunosc 600 de carotenoizi, dintre care cel mai rspndit
este beta-carotenul, pigmentul de culoare portocalie al morcovilor (Daucus carota).
Foarte rspndii sunt i alfa- i gama-carotenul, criptoxantina, licopenul, zeaxantina i
mai ales luteina. Betacarotenul, precursor al retinolului (vitamina A), este un antioxidant
care acioneaz prin ndepartarea oxigenului singlet. Carotenoizii sunt oxidai cnd se afl
expui la radicali oxidani liberi, ceea ce indic c ei intercepteaz compuii activi ai
oxigenului.
Chinonele. Coenzima Q, n forma ei redus, inhib peroxidarea lipidelor. De
asemenea, poate interveni prin reducerea radicalului alfatocoferoxil la alfatocoferol. Pe
lng aceast funcie, coenzima Q redus poate interveni i n absoria alfatocoferolului,acionnd direct, fie asupra radicalului peroxid, fie pe alcoxil. Din punct de vedere chimic
CoQ10 este un derivat al 1,4-benzochinonei i anume substituit n poziiile 2 i 3 cu dou
grupe metoxi (H3C J), n poziia 6 cu o grup metil (-CH3), iar n poziia 5 cu o catena
lung izoprenoid (ce conine 5 atomi de carbon care se repet de 10 ori). Rezult c
lanul (catena) cuprinde 50 de atomi de carbon. Cifra 10 infic faptul c unitatea
izoprenoid (C5H8) se repet de 10 ori. Biosinteza nucleului chinonic al CoQ10 implic
un proces complex de transformri ale aminoacidului tirozin, iar catena poliizoprenicse sintetizeaz cu ajutorul CoA (coenzima acetilrii sau vitamina B5).
Seleniul are un rol antioxidant important, dar nu de sine stttor ci ca cofactor al
mai multtor sisteme antioxidative: este un sinergist al alfa-tocoferolului i este un
cofactor al glutation-peroxidazei. Activitatea acestei enzime este proporional cu
cantitatea de seleniu coninut n regimul alimentar; intervalele de toxicitate ale acestuia
sunt foarte nguste comparativ cu ceilali antioxidani sau cu vitaminele. Deficitul de
seleniu produce o scdere a concentraiei GsPx din eritrocite. O molecul de GsPx
conine patru atomi de seleniu.
Glutationul (gama-glutamil-cistein-glicina) are structur tripeptidic, coninnd o
legtur peptidic ntre gruparea amino a cisteinei i gruparea carboxil a glutamatului, se
gsete sub dou forme, redus -Gs, respectiv oxidat i dimerizat -GSSG. Aceste dou
forme ale glutationului se interconvertesc sub aciunea catalitic a doua enzime:
-
7/16/2019 Teza Mos Dragos Virgil
40/244
glutation-peroxidaza i glutation-reductaza, protejnd de agresiunea oxidativ. Alte
substane, coninnd grupri tiolice n structur, se transform sub actiunea speciilor
-
7/16/2019 Teza Mos Dragos Virgil
41/244
21
reactive ale oxigenului n compui disulfurici. Aa sunt: cisteina, N-acetil cisteina,
carbocisteina, dietiltiocarbamatul, mercaptoetansulfonatul de sodiu. N-acetil-L-cisteina
(NAC) este un derivat sintetic i precursor al cisteinei mai uor solubil n ap i mai stabil
dect cisteina, utilizat n locul acesteia, pentru mrirea concentraiei de glutation.
Substanele chelatoare sau anticatalitice cuprind captori de ioni metalici cum ar fi
EDTA, EDTA-Na2H2, EDTA-MgH2 sau EDTA-CaH2 care permit stoparea activitii i
peroxidante a multor sisteme enzimatice cu un metal n centrul su activ. Deferoxamina
cheleaz fierul, cum acest element joac un rol important n producerea unor specii
reactive ale oxigenului, chelarea fierului va diminua fenomenele de stres oxidativ, n
mare msur.Nicotinamida sau complexul vitaminic PP este important pentru c face parte din
structura NAD (nicotin adenin nucleotidului) cu rol central n procesele de oxidoreducere
celular, mai ales n miocard, dar i n metabolizarea i transformarea toxicelor
policiclice i heterociclice.
Se descriu o serie de "scavengeri" de radicali liberi testai pentru eficacitatea lor
n protectia contra leziunilor provocate de leziunile de ischemie-reperfuzie. Printre cei
mai cunoscui se numr allopurinolul, care este cunoscut c asigur o protecie cerebralprin inhibiia xantin-oxidazei putnd proteja creierul de distrugerile provocate de
ischemie-reperfuzie, prin aciunile sale ca un mturtor de radicali hidroxil. Dimetil-
sulfoxidul, un scavenger de radicali hidroxil, mbunteste evoluia (recuperarea)
neurologic i aspectul microscopic al creierului atunci cnd este administrat animalelor
chiar nainte de reperfuzare, dup o ischemie cerebral. ONO-3144 este un "mturtor"
de radicali de oxigen, care, de asemenea, are efecte inhibitorii asupra tromboxanului A2.
MCI-186 este un "mturtor" de radicali liberi care inhib att peroxidarea lipidic non-
enzimatic, ct i activitatea lipooxigenazei, dar are un efect sczut asupra activitii
ciclooxigenazei. 21-aminosteroizii sunt inhibitori in vitro ai peroxidrii lipidice. Studii
efectuate n ultimul deceniu au dovedit c tratamentul cu 21-aminosteroizi mbuntete
evoluia neurologic dup ischemia cerebral. Mecanismul de aciune este complex,
implicnd o scdere a produciei monocitare de radicali de oxigen, precum i un efect,
-
7/16/2019 Teza Mos Dragos Virgil
42/244
mai puin evident, de ndeprtare a radicalilor de oxigen formai. Aceste efecte scad
producia de radicali de oxigen a leucocitelor i, dei benefice pentru afectarea cerebral,
t t i l i li ii ti l i f iil d ti it t SOD
-
7/16/2019 Teza Mos Dragos Virgil
43/244
22
pot avea poteniale implicaii negative n cazul infeciilor, deoarece activitatea SOD
leucocitare este crucial n aciunile bactericide. Rezultatele de neuroprotecie ale
studiilor pe animale nu au fost confirmate de o serie de cercetri clinice ulterioare60.
O serie de substane endogene exercit in vivo roluri importante de neutralizare a
radicalilor liberi de oxigen : Bilirubina, considerat ca un produs de degradare a hemului,
poate n mod efectiv inhiba peroxidarea lipidelor, att n soluie omogen, ct i n
liposomi. n liposomi, bilirubina are eficacitate mai mare ca i antioxidant dect
alfatocoferolul. Acidul uric este un antioxidant slab. Mecanismul de aciune nu este
complet elucidat. Se admite c ar fi un compus care ndeparteaza oxigenul singlet i ar
mtura radicalii liberi. Proteinele plasmatice cum sunt albumina, haptoglobina, i maiales ceruloplasmina, au efect antioxidant. Mecanismul de aciune este incert,
ceruloplasmina conine cupru i favorizeaz transformarea fierului bivalent n fier
trivalent.
Exist multe alte medicamente cu efecte dovedite experimental de neutralizare a
radicalilor liberi, dar efectele antioxidante sunt secundare, deci nu se poate pune exclusiv
pe seama lor efectele terapeutice: acetilcisteina 61, tiosulfatul de sodiu 62, metionina 63 ,
pentoxifilina64
, acidul acetilsalicilic65
, indometacina66
, mepacrina67
, tiopentalulsodic, propofolul 68, prometazina 69 , 5-hidroxi triptamina 70 , diazepamul 71 , silimarina 72
, allopurinolul 73 , prednisolonul 74, tiroxina 75, estrogenii 76 , propranololul 77 ,
verapamilul 78 , dipiridamolul 79 , nitroglicerina 80 , probucololul 81 etc.
O serie de substane farmacologic active s-au dovedit a avea efecte secundare
contrarii, prooxidante, efecte de care este bine a se ine seama n administrarea acestora :
vitamina D2 i D382 , paracetamolul 83 , adrenalina 84 , izoprenalina 85 , fenobarbitalul 86 ,
clorpromazina 87 , doxorubicina 88 etc.
-
7/16/2019 Teza Mos Dragos Virgil
44/244
2. ACCIDETELE VASCULARE CEREBRALE
2 1 DATE GEERALE
-
7/16/2019 Teza Mos Dragos Virgil
45/244
23
2.1.DATE GEERALE
Definiia adoptat de OMS n anul 1978 definete accidentul vascular cerebral ca
deficit neurologic de cauz cerebrovascular care persist mai mult de 24 de ore sau este
ntrerupt de moarte n 24 de ore 89. Aceast definiie este criticat din cauza neinsistrii
pe caracterul rapid evolutiv, acut al accidentelor vasculare cerebrale, similar cu cel al
evenimentelor coronariene acute 90. Accidentele vasculare cerebrale sunt grevate de o
pierdere rapid a funciiolor cerebrale din cauza afectrii circulatorii cerebrale, fie
ischemie, fie hemoragie 91 . Accidentele vasculare cerebrale sunt urgene majore i pot
duce la disfuncii neurologice permanente, complicaii i deces n lipsa unui diagnostic i
tratament corespunztor. Accidentele vasculare se mpart n dou mari categorii:
ischemice (aproximativ 80%) i hemoragice, aproximativ 20%. Accidentele vasculare
ischemice se datoreaz ntreruperii aportului sangvin ntr-o zon a creierului, ducnd la
disfuncii sau necroze ale esutului cerebral din zona respectiv, prin multiple mecanisme:
tromboze, embolii, hipoperfuzie sistemic i tromboz venoas. Accidentele vasculare
cerebrale hemoragice se mpart n funcie de sediul hemoragiei n intraaxiale i
extraaxiale. Hemoragiile intraaxiale includ hemoragiile intraparenchimatoase respectivintraventriculare. Cele extraaxiale includ hematoamele epidurale, subdurale i hemoragia
subarahnoidian.
Accidentele vasculare cerebrale reprezint a treia cauz de mortalitate, dup boli
cardiace i cancere i a treia cauz de handicap la aduli att n Statele Unite ale Americii
ct i n Europa. Cauzeaz aproximativ 10% din numrul total de decese n toat lumea.
Se prevede c va deveni n viitorul apropiat cauz principal de mortalitate n toat
lumea.
92, 93
. Incidena accidentelor vasculare cerebrale crete exponenial dup vrstade 30 ani, etiologia este diferit n funcie de grupele de vrst afectate 94 . Factorii de risc
generali ai accidentelor includ vrsta naintat, hipertensiunea, antecedente de accidente
vasculare cerebrale sau atacuri ischemice tranzitorii, diabetul zaharat,
hipercolesterolemii, fumatul, fibrilaia atrial, hipercoagulabilitatea, antecedentele de
migren, stri cu hipercoagulabilitate, utilizarea anticoncepionalelor orale, valvulopatii,
-
7/16/2019 Teza Mos Dragos Virgil
46/244
endocardite, diselectrolitemii. Din punct de vedere al sublinierii importanei leziunilor
aterosclerotice ca leziuni precursoare ale accidentelor vasculare cerebrale, studii recente
privind decelerea markerilor biologici ai evolutivitii plcii de aterom, confirm
-
7/16/2019 Teza Mos Dragos Virgil
47/244
24
determinarea activitii fosfolipazei A2 asociat lipoproteinelor (Lp-PLA2) ca factor de
predicie a recurenei AVC la ase luni, avnd nivele semnificativ mai mici la femei i la
pacienii ce urmeaz tratament cu statine, i nivele mai mari asociate cu subtipul lacunar
de accidente vasculare ischemice. 95
Afeciunile cerebrovasculare ce pot provoca accidente vasculare cerebrale au o
mare diversitate de mecanisme i severitate. n funcie de grupele de vrst afectate 96, n
perioada prenatal se citeaz afeciuni cerebrovasculare precum porencefalia,
hidrocefalie, afectri hipoxic-ischemice, infarcte cerebrale unilaterale. n perioada
perinatal i postnatal, tulburrile circulatorii pot conduce la insuficienacardiorespiratorie cu ischemie generalizat tat marbre, infarcte periventriculare,
hemoragii matriceale sau focare ischemice la prematuri, boala hemoragic a nou-
nscutului. n copilrie se ntlnesc afectri vasculare asociate cu: infarctizri, maladii
congenitale cardiace cu embolii paradoxale, Moyamoya, endocardite bacteriene,
reumatismul articular acut, lupus eritematos, siclemii, sindromul MELAS,
homocistinuria, angiokeratoza Fabry97. La adolescent i adultul tnr se ntlnesc
tulburri ischemice sau hemoragice asociate cu: sarcina sau perioada puerperal,consumul de preparate estrogenice, migrenele, malformaii vasculare, ateroscleroz
precoce, arterite, valvulopatii, siclemie, arteriopatia antifosfolopidic, deficiena de
protein C palsmatic, alte coagulopatii, bolile Moyamoya, Takayasu, disecii arteriale,
angiopatia amiloid. La vrste adult sunt ntlnite fenomene embolice sau trombotice
asociate cu ateroscleroza, embolii cardiogenice, hemoragie cerebral hipertensiv,
anevrisme saculare rupte, anevrisme disecate, displazie fibromuscular. La vrste
naintate sunt ntlnite afectri trombotice aterosclerotice, boala ocluziv embolic,
satusul lacunar, hemoragii cerebrale de cauze diverse, demene datorate infarctizrilor
multiple, boala Binswanger.
Mijloacele imagistice de explorare precum tomografia computerizat i rezonana
magnetic nuclear sunt de maxim importan pentru diagnosticul i conduita
terapeutic de urgen. Determin diagnosticul diferenial ntre leziunile ischemice i cele
-
7/16/2019 Teza Mos Dragos Virgil
48/244
hemoragice, pot determina leziunea vascular cauzal, ofer o serie de detalii
suplimentare despre extindere, reversibilitatea leziunilor, eseniale pentru evitarea
evoluiei nefavorabile ulterioare. Diagnosticul diferenial al accidentelor vasculare
-
7/16/2019 Teza Mos Dragos Virgil
49/244
25
cerebrale cuprinde categorii nosologice precum convulsii, sincop cardiogen, migrena
complicat, demene, leziuni spinale, amnezie temporar, neuropatii periferice, tumori
cerebrale etc.
Metodele imagistice disponibile n evaluarea accidentelor vasculare cerebrale sunt
multiple. Tomografia computerizat (CT) poate localiza hemoragii mici, arii de
infarctizri hemoragice, colecii subarahnoidiene, anevrisme, infarctizri, necroze,
posibile malformaii aretriovenoase subiacente. Rezonana magnetic nuclear (RMN)
paote vizualiza toate aceste leziuni, n plus decelnd anomaliile de circulaie
intravascular, posibilele depozite de hemosiderin i de pigmeni hemici, modificrile denecroz ischemic i glioz, anomalii structurale congenitale ale elementelor vasculare
sau nervoase, leziuni lacunare localizate n profunzimea hemisferelor, precum i anomalii
ale zonelor inaccesibile explorrii CT din cauza proximitii osului. Tehnica imagistic
de determinare a difuzibilitii, Diffusion Weighted Imaging (DWI), este rapid, fiind
cea mai eficient tehnic pentru decelarea leziunilor precoce 98. n intervale de ordinul
minutelor, pn n dou ore, evideniaz cu precizie zonele ischemice, inaccesibile n
acest interval altor explorri. Este deasemenea foarte eficient n a distinge ntre leziuniledin metastaze cerebrale i cele din abcesele cerebrale. Tehnica de determinare imagistic
a perfuziei Perfusion Weighted Imaging (PWI), prezint zonele n care apare difuzia
insuficient a apei ca zone strlucitoare, fiind deosebit de eficient n decelarea cu
exactitate a zonelor de ischemie cerebral, precum i a zonelor de "penumbr ischemic",
n care leziunile sunt potenial reversibile. Spectroscopia de rezonan magnetic
detecteaz anomaliilor funcionale cerebrale prin cuantificarea legturilor electrochimice
interneuronale, specifice colinei, n membranele mielinice axonale i respectiv n-acetil
aspartatului (NAA) n neuroni. Poate distinge dintre leziunile produse de infarctizri,
tumori, demielinizare. Tehnica RMN funcional (fMRI) vizualizeaz n timp real
activitatea cerebral, metabolismul neuronal99. Tomografia cu emisie de pozitroni,
Positron Emission Tomography (PET), msoar concentraia regional cerebral a
markerilor cuplai cu izotopi radioactivi administrai sistemic (11C, 18F, 13N, 15O), aceti
-
7/16/2019 Teza Mos Dragos Virgil
50/244
izotopi sunt produi n ciclotroane sau acceleratoare lineare de particule. Determinarea
imagistic, realizat printr-o metod tehnic similar RMN cuantific fluxul sangvin
local, consumul tisular de oxigen precum i rata de utilizarea glucozei. Adresabilitatea
sczut i costurile inerente mari o fac inaccesibil ca i metod de rutin
-
7/16/2019 Teza Mos Dragos Virgil
51/244
26
sczut i costurile inerente mari o fac inaccesibil ca i metod de rutin.
Exploarea ultrasonografic Doppler vascular deceleaz plcile ateromatoase din
vasele mari (carotide, artere vertebrobazilare), cuantificnd cu precizie sediul i gradul
eventualelor stenoze. Explorarea Doppler transcranian, s-a perfecionat mult n ultimul
deceniu, fiind actualmente vizualizabile ocluzii i spasm ale ramurilor din poligonul
Willis. Arteriografia, n prezent completat cu tehnica de procesare digital a imaginii,
evideniaz stenoze, ocluzii ale vaselor intracraniene, fiind capabil s diagnosticheze
anevrisme, malformaii vasculare, arterite intracerebrale. Datorit morbiditii citate la
adminitrarea intravascular de substan de contrast (2,5%, din cauza leziunilor vascularepreexistente sau ale complicaiilor locale datorate punciilor arteriale), tinde s fie
nlocuit de tehnici mai puin invazive, precum angiografia de rezonan magnetic
Magnetic Resonance Angiography - MRA, respectiv venografie de rezonan magnetic
MRV. n ciuda siguranei oferite, acestea ofer precizie totui mai mic a datelor, n
special cnd se cuantific gradul stenozelor vaselor mici. Tehnicile de angiografie CT
spiral produc imagini cu aceeai precizie ca i angiografiile clasice, dar necesit
injectarea pe cateter a substanei de contrast. Avantajul major al metodei const ncapacitatea de analiz cu precizie a elementelor anatomice din proximitatea vasului
studiat.
Electroencefalograma (EEG) poate oferi informaii valoroase privind instalarea
ischemiei ntr-o regiune cortical, modificrile fiind imediat decelabile, permind
distincia dintre oocluzie a unui vas mare, mic sau profund (infarctizri lacunare).
Din punct de vedere al evoluiei lor n timp, accidentele vasculare cerebrale
prezint o serie de particulariti. Accidentele vasculare cerebrale embolice au evolie
foarte rapid, cu deficit neurologic aproape instantaneu. Cele trombotice pot avea un
debut fulminant, dar evolueaz mai lent o perioad ce poate dura de la minute la zile,cu o
agravare ce survine n etape. n hemoragia hipertensiv intracerebral, care are un debut
brusc, deficitul poate fi practic static sau lent progresiv timp de minute sau ore;
hemoragia subarahnoidian este fulminant de obicei.
-
7/16/2019 Teza Mos Dragos Virgil
52/244
2.2. ACCIDETELE VASCULARE HEMORAGICE
Accidentele vasculare hemoragice reprezint o cauz principal de deces, fiind
echivalate cu 12,5-15% din mortalitatea general, constituind i o cauz principal de
-
7/16/2019 Teza Mos Dragos Virgil
53/244
27
, g , p p
invaliditate. n cadrul bolilor neurologice reprezint 5% din mbolnviri, 20% din totalul
accidentelor vasculare cerebrale i respectiv 66% din totalul sngerrilor intracraniene
(33% fiind hemoragii subarahnoidiene). Mortalitatea este mult mai mare dect cea
datorat accidentelor vasculare cerebrale ischemice, variind ntre 31% i 58%.
Supravieuitorii necesit ngrijiri foarte costisitoare, de lung durat, care se suprapun
unor suferine fizice i psihice importante. Sub aspect etio-patogenic este de menionat
faptul c afeciunea nu are ntotdeauna o cauz decelabil. Accidentele vasculare
hemoragice au o mortalitate de 30-40% la 30 zile. Afecteaz n special persoane vrstmijlocie, cu vrst medie 61 ani100 . Accidentele vasculare hemoragice cuprind dou
entiti nosologice distincte, hemoragia intracerebral i hemoragia subarahnoidian, care
vor fi tratate separat n cele ce urmeaz.
Cauzele sunt extrem de variate: malformaii arteriovenoase, tumori, tulburri
hematologice, inflamaii, etc. Malformaiile arteriovenoase, cum sunt hemangioamele
reprezentate de o comunicare patologic arteriovenoas sub forma unui ghem vascular cu
fragilitate crescut pe o structur vascular aberant. Localizarea este divers, n creierpot exista hemoragii cu un volum mare la nivelul emisferelor posterioare, de asemenea
sunt ntlnite i n trunchiul cerebral, mduva spinrii. Sunt mai frecvente la brbai, au o
agregare familial, devin de obicei simptomatice ntre 10-30 ani, uneori ctre 50 ani, pot
declana manifestri de epilepsie, prin ruptur produc episoade acute de accidente
vasculare ischemice sau hemoragice, pentru diagnosticarea lor rezonana magnetic
nuclear are o ensibilitate mai bun dect CT. Tratamentul const n excizia lor,
embolizare arterial sau radioterapia cu fascicule protonice. Anevrismele cuprind mai
multe varieti. Anevrismele gigante, cu dimensiune peste 2 cm, sunt n mod tipic
localizate n carotida intracranian, bifurcaia arterei silviene, terminaia trunchiului
bazilar. Anevrismele micotice i emboliile septice se localizeaz deasupra primei
bifurcaii a arterelor poligonului Willis, n caz de suspiciune se efectuaz pentru
diagnosticare hemoculturi repetate. Rareori provoac hemoragii importante n cisterne
-
7/16/2019 Teza Mos Dragos Virgil
54/244
bazale, de asemenea de obicei nu provoac vasospasm sever. Au o tendin la
resngerare. Se trateaz prin antibioterapie sau cliparea chirurgical.
Anevrismele saculare au localizri la nivelul bifurcaiilor arterelor mari ale bazei
craniului. Au un aspect de colet cu sac. Anevrismele saculare rupte au dimensiuni ce
-
7/16/2019 Teza Mos Dragos Virgil
55/244
28
variaz ntre 2 mm i 2-3 cm, citndu-se o dimensiune medie de 7,5 mm 101 . Mai
predispuse la ruptur sunt de obicei cele cu dimensiuni peste 10 mm. Sunt localizate n
90-95% din cazuri n regiunea anterioar a poligonului Willis, cele mai frecvente
localizri fiind: poriunea proximal a arterei comunicante anterioare, originea arterei
comunicante posterioare din trunchiul carotidian, prima bifurcaie mare a arterei
cerebrale medii, bifurcaia carotidei interne n artera cerebral mijlocie i cerebral
anterioar. Alte localizri mai cuprind artera carotid intern n interiorul sinusului
cavernos la originea arterei oftalmice, jonciunea dintre artera comunicant posterioar iartera cerebral posterioar, bifurcaia arterei bazilare, la originile arterelor cerebeloase.
Ca abordare terapeutic, se practic clampaj microchirurgical preventiv. Sunt frecvent
asociate cu rinichiul polichistic, dispalzia fibromuscular a arterelor extracraniene,
coarctaia de aort. Prezint o agregare familial, avnd un caracter mixt att de
anomalie congenital ct i de afectare arterial dobndit n timp101.
Tumorile cerebrale ce pot provoca hemoragii spontane sunt metastazele cerebrale
(melanosarcom, coriocarcinom, tumori renale, bronice) sau tumori intracranieneprimitive: glioblastom polimorf la aduli sau meduloblastom la copii. Tulburri
hematologice pot provoca hemoragii n orice parte a creierului, acestea pot fi multiple.
ntre cauzele cele mai importante se numr: purpur trombocitopenic, hemofiliile,
anemie aplazic, leucemii, boala Christmas, scorbut, tulburrile hematologice asociate
hepatopatiilor. Tratamentul anticoagulant poate declana hemoragii spontane
intracraniene, cu o evoluie lent n 24-48 ore, de obicei sunt lobare, dar pot avea i orice
alt localizare. antecedente traumatice cerebrale pot declana hematoame intracerebrale
(frontal inferior, temporale), hemoragii meningee, hematoame subdurale cronice,
hematoame epidurale acute ce debuteaz cu tulburri neurologice acute: confuzie,
hemiparez, stupoare. Hemoragiile primitive sunt rare, ncep de obicei n parenchim i
au o tendin la difuzare n sistemul ventricular. Septicemiile pot declana mici
hemoragii peteiale n substana alb dar fr snge n LCR. Alte cauze de hemoragii
-
7/16/2019 Teza Mos Dragos Virgil
56/244
spontane intracerebrale mai includ: vasculite (poliarterita nodoas, lupusul eritematos,
arterita temporal), leucoencefalita hemoragic Hurst (manifestat prin procese
inflamatorii i hemoragii n substana alb, fiind probabil o form supraacut de scleroz
n plci), boala Moya Moya (cu afectare trombotic provocnd ischemie sau anevrisme
l i l i i d h ii) li hi li fib i hi li il id
-
7/16/2019 Teza Mos Dragos Virgil
57/244
29
multiple mici provocnd hemoragii), lipohialinoza, fibrinohialinoza, amiloidoza,
encefalita cu Herpes Simplex, tularemia, antrax, disecia de arter vertebral, secundar
utilizrii de medicaie vasopresoare sau consumului de cocain. n procesul patogenic
sunt implicai i ali factori de risc: ereditatea (predispoziie mai mare la arterioscleroz i
hipertensiune arterial), vrsta (mai frecvent ntre 50-70 ani), sexul (mai frecvent la
brbai), eforturile fizice mari, variaiile meteorologice i instabilitatea neuro-vegetativ.
Hipertensiunea arterial are un rol important n producerea hemoragiilor spontane
cerebrale, se ntlnete la aproximativ 50% din cazuri. Encefalopatia hipertensiv includemultiple elemente: HTA sever (cu hemoragii i exudate retiniene, edem papilar -
retinopatie hipertensiv stadiul IV, nefropatie sau cardiopatie hipertensiv), cefalee,
greuri, vrsturi, convulsii, confuzie, stupoare pn la com dar cu semne de focar rare.
Morfopatologic se constat edem cerebral, multiple hemoragii voluminoase peteiale,
grupri de celule microgliale, microinfarctizri, necroz arteriolar, microanevrisme cu
localizri variate (putamen i capsula intern, talamus, protuberan, cerebel, rar n
substana alb), cu originea n artere perforante din trunchiul arterei cerbrale medii,trunchiul bazilar sau poligonul Willis. Presiunea LCR i proteinorahia pot fi crescute.
Debutul poate avea aspecte diferite: este brutal cu simptomatologie deplin
instituit iniial n 64-90% din cazuri, este progresiv cu deficit neurologic instituit n timp
(25-30% din cazuri), fluctuant, cu perioade de ameliorare alternnd cu agravarea
statusului neurologic n 2-15% din cazuri. Se citeaz un model de debut atipic, cu
antecedente de AIT, n 5-7% din cazuri. Manifestrile clinice cuprind: creterea tensiunii
arteriale, n aproximativ 90% din HIC, cefaleea intens, localizat sau generalizat, n
40% din cazuri, alterarea strii de contien n 40% din cazuri, redoarea cefei, crize
comiiale, care sunt citate n 5-15% din cazuri, tulburri de ritm cardiac, febr sau
subfebriliti.
-
7/16/2019 Teza Mos Dragos Virgil
58/244
Examenul clinic neurologic ridic suspiciunea diagnosticului, localizeaz leziunea
i precizeaz deficitul neurologic asociat. Examinrile paraclinice completeaz aceste
date cu elemente vitale pentru tratament. Tomografia computerizat detecteaz leziuni cu
dimensiuni de peste 1 cm, hidrocefalia, eventualele tumori cauzatoare, edemul cerebral,
posibile hernieri RMN ofer date suplimentare atunci cnd sursa hemoragiei este
-
7/16/2019 Teza Mos Dragos Virgil
59/244
30
posibile hernieri. RMN ofer date suplimentare atunci cnd sursa hemoragiei este
necunoscut, cnd se suspecteaz malformaii arteriovenoase, tumori, hemoragii
parenchimatoase sau hemoragii reziuduale dup 4-5 sptmni. PET, tomografia cu
emisie de pozitroni i SPECT, scintigrafia cerebral, ofer detalii suplimentare despre
modificrile hemodinamice i metabolismul cerebral, dar, aa cum am artat, au costuri
ridicate i o accesibilitate sczut. Puncia lombar este considerat o manoper riscant,
deoarece poate agrava hernieri, produce compresiuni suplimentare. Se mai asociaz o
leucocitoz tranzitorie, un VSH uneori crescut, nu trebuie neglijat faptul c examinrileparaclinice sangvine pot preciza diagnosticul etiologic n coagulopatii, infecii, tulburri
hidroelectrolitice.
Tratamentul medicamentos are valoare terapeutic major n hemoragiile
intraparenchimatoase. La un GCS sub 8 se indic intubaie, inducerea se realizeaz cu
etomidat sau propofol, anestezice care nu cresc presiunea intracranian. Ventilaia
controlat trebuie s asigure o hiperventilaie pn la un PCO2 de 25-30 mmHg. Se
asociaz monitorizarea presiunii intracraniene, controlul osmolaritii cu manitol icontrolul riguros al perfuziilor saline (cu o valoare int a osmolaritii de 295-305
mosm/l asociat cu o natremie de 145-150 mEq/l), corectarea eventualelor coagulopatii
subiacente. Scderea presiunii intracraniene este de maxim importan 102 . O reacie
hipertensiv poate apare i dura cteva zile, urmare a unei hiperactiviti simpatice.
Hipertensiunea arterial nu trebuie corectat brutal, sczut brusc poate duce la
compromiterea circulaiei cerebrale. Valori de peste 110mmHg medie sistolo-diastolic,
pe de alt parte, exagereaz edem cerebral i provoac extinderea hemoragiei, aceasta se
corecteaz prin tratament cu betablocante, inhibitori ai enzimei d econversie, blocanti
calcici (care pot avea efecte nedorite de cretere PIC n tumorile cerebrale), diuretice. n
cazul apariiei convulsiilor este necesar administrarea de antiepileptice. Alte complicaii
posibile care trebuie prevenite sunt: ulcerul gastric, infecii (febra crete PIC,
compromind perfuzia cerebral).
-
7/16/2019 Teza Mos Dragos Virgil
60/244
Tratamentul chirurgical poate n unele situaii preveni evoluia spre exitus dar are
o influen mai mic asupra evoluiei neurologic, o serie de studii atribuindu-i rezultate
terapeutice mai slabe dect abordrii medicale. 103 , 104, 105, 106. Indicaiile sunt limitate la
hemoragii mai mari de 3 cm, hemoragii lobare, hemoragii putaminale de dimensiuni
medii, asociate cu o stare clinic n deteriorare, cu stupor, com, respiraie aritmic.
-
7/16/2019 Teza Mos Dragos Virgil
61/244
31
Abordarea chirurgical este utilizat i pentru realizarea de ventriculostomii,
monitorizarea invaziv a PIC.
Complicaiile hemoragiilor intracerebrale spontane sunt multiple i grave.
Recidiva hemoragiei, cu o inciden de 10-30% n primele 3 sptmni, are un prognostic
sumbru, prezentnd un risc important de deces. Accidentele ischemice, provocate prin
vasospasm indus de prezena sngelui n cisternele bazale, apare la 12-48 ore, fiind grevat
de un risc mare. Hidrocefalia acut, manifestat prin stupoare, pn la com, necesitdrenaj de urgen. Forma subacut, instalat n interval de n zile-sptmni de la
accidentul vascular hemoragic, prezint cea mai mare frecven, fiind manifestat prin
somnolen progresiv , abulie cu incontinen. Poate prezenta evoluie spre resorbie
spontan sau poate necesita drenaj ventricular temporar. Hidrocefalia cronic este forma
cu presiune normal, apare la sptmni sau luni de evenimentul cerebrovascular, se
manifest prin tulburri de mers, incontinen urinar, abulie. Necesit tratament
neurochirurgical, prin derivaie ventricular. Vasospasmul simptomatic reprezintprincipala cauz de morbiditate i mortalitate, prezentnd o inciden de aproximativ
30% din cazurile de accidente vasculare cerebrale hemoragice. Prezint un debut la 4-14
zile de la hemoragia meningean, cu un vrf de inciden n ziua a aptea. Poate fi
prezis de prezena sngelui la scanare CT, RMN n cisternele bazale, n cheaguri mai
mari de 5x3 mm, respectiv de hiperdensiti mai mari de 1 mm la nivelul scizurilor
cerebrale, n teritoriile irigate de arterele cerebrale medii i anterioare. Colecii localizate
n ariile tributare arterelor vertebrale, trunchiului bazilar i arterelor cerebrale posterioare
au incidene probabile de apariie a vasospasmului greu de prezis. Vasospasmul este
datorat unor mecanisme complexe metabolice, implicnd depleia ATP, cile de
semnalizare intercelular, mecanisme dependente de stresul oxidativ.
Prognosticul imediat al hemoragiilor intracerebrale este grav, 30-35% din pacieni
mor n 1-30 zile. O serie de cercetri afirm c riscul este cuantificabil n corelaie cu
-
7/16/2019 Teza Mos Dragos Virgil
62/244
volumele hemoragiilor putaminale sau talamice, volume hemoragice sub 30 mL prezic o
evoluie bun, volume peste 60 mL, asociate cu un scor Glasgow iniial 8 sau mai mic i
hidrocefalie 107prevd o mortalitate la 30 zile de aproximativ 90% 108.
Hemoragia subarahnoidian spontan, cauzat de anevrismele saculare rupte, este
a patra cauz de accidente vasculare cerebrale ca inciden, dup aterotromboz,
-
7/16/2019 Teza Mos Dragos Virgil
63/244
32
embolism, hemoragie intracerebral primar. Prezint cea mai sever evoluie, avnd o
inciden maxim ntre 35 i 65 ani, cu o medie de 49 de ani 109 .
Clinic, se poate manifesta printr-o cefalee extrem, brusc aprut, la un pacient
relativ lucid, situaia cea mai ntlnit. Cefaleea poate fi extrem de intens, asociat cu
vom i apoi de pierderea aproape imediat a strii de contien, o alt posibil evoluie,
sau cu o pierdere rapid a strii de contien fr alte acuze, cu rigiditate de decerebrare,
posibile contracii clonice ale membrelor. Coma se nsoete de respiraie neregulat,rigiditate i frecvent este urmat de stop cardiorespirator. Semnele de focar sunt de obicei
absente sau reduse, dar se pot instala tardiv, datorate ischemiei secundare din teritoriile
cerebrale subiacente. n situaiile cnd survine revenirea spontan, n minute sau ore,
pacientul prezint ameeal, confuzie, redoare a cefei. Pacienii prezint frecvent n
primele zile semnul Babinski bilateral, frecvent asociat cu hidrocefalia. Convulsii
generalizate, de scurt durat, sunt citate n 10-25% din cazuri 110 , acestea nu
influeneaz prognosticul. Un mecanism asociat cu un prognostic sever este asociat cucreterea presiunii intracraniene, pn la valori apropiate de tensiunea arterial,
conducnd la hipoperfuzie cerebral. Hidrocefalia n form subacut poate surveni la 2-
4 sptmni. Reacia sistemic este complex: o reacie hipertensiv poate dura cteva
zile, prin hiperstimulare simpatic, ECG prezint unde T nalte, ascuite sau aspecte de
ischemie subendocardic, poate apare o leucocitoz de 15000-18000 /mm3, cu
albuminurie, glicozurie, posibil hiponatremie prin stimularea hormonului natriuretic
atrial 111 .
Tomografia computerizat fr substan de contrast poate evidenia coleciile
sangvine, fiind considerat ca abordare diagnostic de elecie, mai poate decela
anevrismele intacte sau rupte, hidrocefalia. RMN evidenieaz coleciile direct, sau prin
tehnica FLAIR evideniaz sngele dup primele 24 de ore. Angiografia carotidian sau
vertebral deceleaz anevrismele n proporie de 90%. La puncie lombar se poate
-
7/16/2019 Teza Mos Dragos Virgil
64/244
decela lichidul cefalorahidian intens hemoragic, care devine xantocrom ore mai trziu. Se
mai asociaz creterea numrului de leucocite la 48 ore, proteinorahia crescut.
Prezentm ataat, n Anexele 1 i 3, algoritmi de evaluare i tratament pentru
accidentele vasculare hemoragice, n conformitate cu bibliografia citat.
Vasospasmul poate provoca fenomene neurologice tardive, la 3-12 zile, prin
i l d t t i l iil i 112 lt t
-
7/16/2019 Teza Mos Dragos Virgil
65/244
33
mecanisme complexe datorate prezenei coleciilor sangvine112, ce au ca rezultat
modificri structurale arteriale: necroza muscularei i mediei, apariia unui infiltrat
adventiceal cu polimorfonucleare, mastocite, cu rezultat clinic n apariia unei hemipareze
fluctuante, asociat cu afazie i confuzie. Reruptura anevrismal poate surveni n
intervale de cteva minute pn la 2-3 sptmni. Coleciile sangvine pot difuza,
producnd hematoame subdurale, evacuabile chirurgical cu rezultate bune. Tratamentul
incude repausul la pat al pacienilor, terapie cu fluide parenterale, antihipertensive: betablocante, blocante calcice (nimodipina 60mg, la 4 ore PO 113) , cu obiectiv meninerea
TAS sub 150mmHg; antiepileptice, combaterea cefaleei cu analgezice, prevenia
trombozelor venoase sistemice, tratamentul chirurgical, tratamentul endovascular.
Un studiu efectuat pe 3521 pacieni, din care 83% au beneficiat de tratament
chirurgical, la o evaluare la 6 luni a artat o mortalitate de 26 % i o rat de recuperare de
58% 114 . Resngerarea a fost observat la 20% din pacieni n 2 sptmni, avnd o
inciden maxim la 24 de ore
115
.
2.3. ACCIDETELE VASCULARE ISCHEMICE
Accidentele vasculare ischemice reprezint un procent de aproximativ 80% din
totalitatea accidentelor vasculare cerbrale. Dintre accidentele vasculare ischemice,
aproximativ 20 - 30% sunt datorate fenomenelor trombotice sau embolice cu origine
vasculara extracranian sau intreacranian, fiind susceptibile la terapie prin
revascularizaie carotidian sau antitrombotic. Infarctele lacunare reprezint alte 20 -
25%, tratamentul lor orientndu-se n special spre managenmentul factorilor de risc 116 .
Sursele cardiace de embolie produc aproximativ 15- 20% din acciddentele vasculare
ischemice, aproape jumtate din acestea fiind legate de fibrilaia atrial 117 . n cel puin
-
7/16/2019 Teza Mos Dragos Virgil
66/244
30% din accidentele vasculare ischemice cauza este mai puin evident, fiind luate n
cosiderare asociaii de factori patogenetici cu pondere diferit, tratai n cele ce urmeaz.
Etiologia accidentelor ischemice cuprinde trei mari categorii118 : complicaiile
aterosclerozei, vasoconstricie i embolie. Manifestrile aterosclerotice includ arterite
(temporal, granulomatoas, poliarterita granulomatoas Wegener, arterita
granulomatoas a marilor vase: Takayasu, sifilis). Cauzele legate de vasoconstricie
-
7/16/2019 Teza Mos Dragos Virgil
67/244
34
granulomatoas a marilor vase: Takayasu, sifilis). Cauzele legate de vasoconstricie
includ spasmul cerebral, dup hemoragii subarahnoidiene, vasoconstricia cerebral
reversibil (de etiologie necunoscut, postmigrenoas, posttraumatic sau consecutiv
enclampsiei). Cauzele embolice includ ateroemboliile de origine arterial (din bifurcaia
arterei carotide primitive, sifonul caotidian, artera vertebral distal, crosa aortic), sursele
cardiace reperzentate de cardiopatii congenitale (prolaps de valv mitral, persistena de
foramen ovale) sau dobndite (vegetaii marastice, infarct miocardic), tulburrile de ritmcardiac precum fibrilaia atrial, endocardite. Cauze necunoscute de embolii se citeaz la
copii sau la persoane sntoase. O serie de asociaii patogenetice se citeaz:
hipercoagulabilitate secundar unei maladii sistemice, carcinoame pancreatice,
enclampsie, consum de contraceptive orale, lupus sistemic, deficit de factori C sau S.
Fiziopatologic, accidentul vascular ischemic este datorat inadecvrii aportului de
snge ntr-o anumit regiune a creierului (valori ale debitului inferioare 18-20
ml/100g/min), aceasta iniiind cascada ischemic. Funcia cerebral nceteaz dacneuronii sunt deprivai de oxigen acut pe un interval depind 60 pn la 90 secunde,
dup cteva ore de ischemie, acetia vor suferi destrucii ireversibile, ducnd la moartea
tisular. Circulaia colateral reuete ntr-o oarecare msur s compenseze acest
fenomen, ducnd la fenomenul de penumbr ischemic, referindu-se la arii de esut
cerebral cu potenial de refacere.
Lezarea ischemic cerebral urmeaz o succesiune de evenimente bine stabilite,
care cuprind trei faze: depolarizarea, cascada biochimic i leziunile de reperfuzie. n
prima etap, imediat dup apariia ischemiei cerebrale, se poate detecta creterea
numrului de leucocite n vasele cerebrale (iniial neutrofile) i apariia edemului
cerebral. Adeziunea leucocitelor la peretele vascular i infiltrarea lor n esutul cerebral
ischemic declaneaz o reacie inflamatorie condus de citokine; aceast reacie
-
7/16/2019 Teza Mos Dragos Virgil
68/244
exacerbeaz gradul de lezare cerebral i duce la eliberarea de enzime citotoxice n
circulaie la nivelel interfaei cu esutul cerebral normal perfuzat. 119
Oprirea complet a circulaiei cerebrale duce la stoparea activitii electrice
neuronale, la pierderea statusului energetic i a homeostaziei ionice n cteva minute.
Imediat apare depleia de fosfai macroergici, insuficiena pompelor membranare de ioni,
efluxul potasiului din celul, influxul de sodiu, clor i ap i depolarizarea membranar.
-
7/16/2019 Teza Mos Dragos Virgil
69/244
35
Dac ntreruperea fluxului cerebral dureaz mai mult de 5 10 minute n condiii de
normotermie, apar leziuni celulare ireversibile. Depolarizarea duce la insuficiena
transportului de neurotransmitori, care iniiaz o cascad catastrofal de fenomene
biochimice. 120
Depolarizarea duce la imposibilitatea de a menine gradientele ionice i
potenialul normal de membran. Membrana presinaptic se depolarizeaz i elibereazun flux de neuritransmitori, cum ar fi glutamatul. Aceast depolarizare este mediat de
canalele de Na+ voltaj dependente care transmit mesajul electric la sinaps. Ca rezultat al
depolarizrii apare un influx de prin canalele voltaj dependente i o secreie
concomitent de glutamat. Dei intele principale ale acestor neurotransmitori sunt
situate pe membrana postsinaptic, exist receptori presinaptici ai aminoacizilor
excitatori (EAAR) i transportori de glutamat care primesc semnalul chimic i rspund n
feluri diferite pentru a regla aciunea acestor mesageri.Acumularea excesiv de glutamat, precum i activarea excesiv a receptorilor de
glutamat mediaz lezarea neuronal i moartea celular. Cum glutamatul este foarte
toxic n spaiul extracelular, el este epurat continuu, fiind reciclat de neuroni prin
depozitare n vezicule i apoi fiind reeliberat. Celulele gliale au un transportor similar, cu
afinitate mare, care asigur scoaterea eficient a glutamatului din sinapse. Ischemia
reduce aceast proprietate a celulelor de a prelua glutamatul. Eliberarea masiv de
glutamat i activarea receptorilor glutamatergici duce la un influx de Ca++, care
declaneaz numeroase procese secundare care accelereaz lezarea ischemic neuronal.
Aceste mecanisme include activarea proteazelor, fosfolipazei A2 (PLA2), sintetazelor de
oxid nitric (cu rol att de neuromodulator ct i de neurotoxic, i care poate forma anionul
peroxinitrit toxic asupra neuronului), sinteza de specii reactive de oxigen i calpaine,
care sunt capabile s distrug, direct sau indirect structurile celulare.
-
7/16/2019 Teza Mos Dragos Virgil
70/244
Msurile generale de tratament cuprind controlul funciei respiratorii cu
monitorizarea pulsoximetric, asigurarea permeabilitii cilor respiratorii, eliminarea
secreiilor bronice, oxigenoterapia i, cnd sunt necesare, intubaia i ventilaia
mecanic; controlul tensiunii arteriale prin monitorizare continu, tensiunea arterial se
menine la valori sub 220 / 120 mmHg (180/100 mmHg n cazul trombolizei), valorile
mai mari necesit o reducere blnd. Alte msuri includ monitorizarea ECG (tratamentul
-
7/16/2019 Teza Mos Dragos Virgil
71/244
36
prompt al aritmiilor cardiace, managementul evenimentelor coronariene asociate),
monitorizarea temperaturii corporale, tratarea febrei cu antipiretice, combaterea
infeciilor survenite prin antibioterapie n strategie de deescaladare, controlul glicemiei
(peste 180 mg/dl se administreaz insulin, sub 50 mg/dl se corecteaz prin aport de
glucoz), meninerea echilibrului hidroelectrolitic i supravegherea funciilor sfincteriene
(sondaj vezical, tranzit intestinal).
Tromboliza intravenoas se efectueaz dup efectuarea CT, pentru excluderea
contraindicaiilor, precum infarctizarea hemoragic. Protocolul terapeutic al administrrii
rt-PA const n administrarea de 0,9 mg/kg, maxim 90 mg, 10% din doz n bolus, restul
n perfuzie i.v. timp de 60 minute sub supravegherea strict a strii neurologice i a TA.
Criteriile de includere cuprind: vrsta mai mare asu egal cu 18 ani, diagnostic de AVC
ischemic n urma examenului clinic deficit neurologic major i persistent, CT cerebral
exclude prezena coleciilor sanguine intracraniene, posibilitatea iniierii tratamentului nprimele 3 ore de la debut. Criteriile de excludere sunt: tratament iniiat la peste 3 ore de la
debutul simptomatologiei deficit neurologic rapid regresiv conform observaiei clinice
sau anamnezei, CT cerebral care evideniaz semne precoce de infarct masiv (edem
masiv, efect de mas, deplasarea structurilor mediane), pacient pe tratament anticoagulant
oral cu INR > 1,7; administrarea de heparin n precedentele 48 ore, numr de
trombocite < 100.000/mm3, TA > 185 mmHg sistolic sau > 110 mmHg diastolic,
rezistent la tratament antihipertensiv accidente vasculare cerebrale sau traumatisme
craniocerebrale majore n precedentele 3 luni, intervenii chirurgicale majore n
precedentele 21 zile, antecedente de hemoragie intra cerebral, hemoragii gastro-
intestinale sau ale tractului urinar n precedentele 14 zile, convulsii la debutul AVC,
simptome sugestive de hemoragie subarahnoidian, puncie arterial efectuat n zone
necompresibile n precedentele 7 zile. Protocolul terapeutic al administrrii rt-PA const
-
7/16/2019 Teza Mos Dragos Virgil
72/244
n administrarea de 0,9 mg/kg, maxim 90 mg, 10% din doz n bolus timp de un minut,
restul n perfuzie i.v. timp de 60 minute sub supravegherea strict a strii neurologice i a
tensiunii arteriale. Examinarea neurologic se efectueaz la 15 minute dup iniiere, la
fiecare 30 minute urmtoarele 6 ore, la fiecare 60 minute pentru urmtoarele 16 ore;
monitorizarea tensiunii aretriale se efectueaz la 15 minute primele 2 ore, la 30 minute
urmtoarele 6 ore, la 60 minute nc 16 ore. Dac TAS are valori peste 180mmHg sau
TAD prezint valori peste 105 mmHg se impune corectarea tensiunii arteriale prin
-
7/16/2019 Teza Mos Dragos Virgil
73/244
37
TAD prezint valori peste 105 mmHg se impune corectarea tensiunii arteriale prin
administrare de antihipertensive.
Prezentm ataat, n Anexele 1 i 2, algoritmi de evaluare i tratament pentru
evaluare iniial i iniierea terapiei, precum i pentru terapia posttromboliz n
accidentele vasculare ischemice, n conformitate cu bibliografia citat.
Studiul NINDS compar eficiena trombolizei prin protocolul descris vs placebo,121, dovedind o refacere complet de 31-50% (vs 20-38% placebo) la 3 luni dar i o
inciden a hemoragiei intracerebrale simptomatice de 6,4% (vs 0,6% placebo), cu
mortaliti similare la 3 luni i un an. Tromboliza intraarterial se realizeaz prin cateter
plasat la locul ocluziei, conferind o rat de repermeabilizare total de 40% i parial de
35% 122 , cu beneficii n special n teritoriul arterei cerebrale medii.
Ca alternativ, la Conferina Internaional de Stroke 2003 123 s-au comunicat
rezultatele preliminare ale studiului AbESTT - Abciximab in Emergent Stroke Treatment
Trial n care se administreaz inhibitorul receptorului GPIIb/IIIa la 3 - 6 ore de la debutul
AVC sau n cazul reocluziei vasului permeabilizat dup administrare de rt-PA. Acest
complex de glicoproteine GPIIb/IIIa este situsul de legare plachetar a fibrinogenului i
intervine n formarea trombului. S-a constatat ameliorarea cu 10% a evoluiei pacienilor
dar cu creterea incidenei hemoragiilor intracerebrale simptomatice. Actualmente se
lucreaz la redefinirea protocolului terapeutic. Substanele defibrinogenatoare extrase din
veninurile de arpe au proprieti proteolitice asupra fibrinogenului circulant i reducastfel extinderea trombului n lipsa activrii plachetare dar intervin i n creterea fluxului
sanguin la nivelul zonei de penumbr prin scderea vscozitii sngelui. Cele mai multe
studii s-au desfurat cu Ancrod 124 iar rezultatele par promitoare. Fereastra terapeutic
pentru Ancrod este tot de 3 ore de la debutul AVC i se administreaz timp de 5 zile. Nu
-
7/16/2019 Teza Mos Dragos Virgil
74/244
este aprobat pentru uz uman n SUA i nu s-a stud
top related