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Faculdade de Medicina da Universidade de CoimbraFaculdade de Medicina da Universidade de CoimbraHospitais da Universidade de CoimbraHospitais da Universidade de Coimbra

Dir.: Prof. Doutor Abel NascimentoDir.: Prof. Doutor Abel Nascimento

Sector do Joelho1982

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Os factores de crescimentoOs factores de crescimentoOs factores de crescimentoOs factores de crescimento

Fundamentação e validaçãoFundamentação e validaçãoterapêuticaterapêutica

Fernando Fonseca

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Factores de crescimentoFactores de crescimentoFactores de crescimentoFactores de crescimentoProteínas que:Proteínas que:

Se ligam a receptores da superfície celular,Se ligam a receptores da superfície celular,estimulando, de forma específica, a migração eestimulando, de forma específica, a migração eproliferação de muitos tipos celulares e a sínteseproliferação de muitos tipos celulares e a síntesede novos tecidosde novos tecidos..

Lindberg K, Badylak SF. Porcine small intestinal submucosa (SIS): A bioscaffoldsupporting in vitro primary human epidermal cell differentiation and synthesis of basementmembrane proteins. Burns 2001;27:254-266.

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Regulação celularRegulação celularRegulação celularRegulação celularAutócrinaAutócrina–– AsAs célulascélulas respondemrespondem aa substânciassubstâncias quequeelaselas própriaspróprias libertamlibertam

ParácrinaParácrina–– MoléculasMoléculas libertadaslibertadas porpor umauma determinadadeterminadacélulacélula parapara actuaractuar sobresobre outraoutra céllulacéllula localizadalocalizada nanavizinhançavizinhança..

TemTem umauma semisemi--vidavida muitomuito curtacurta`̀ÉÉ actuaçãoactuação tipotipo dosdos factoresfactores dede crescimentocrescimento..

EndócrinaEndócrina –– DeterminadasDeterminadas célulascélulas lproduzemlproduzem eelibertamlibertam moléculasmoléculas queque sãosão lançadaslançadas nana correntecorrentesanguíneasanguínea atingindoatingindo célulascélulas//orgãoorgão àà distânciadistância

HormonasHormonas ((tiróidetiróide,, suprarrenalsuprarrenal, etc.)., etc.).

CasosCasos específicosespecíficosContactoContacto directodirecto:: MoléculasMoléculas localizadaslocalizadas nana superfíciesuperfíciedede célulascélulas adjacentesadjacentes,, têmtêm conhecimentoconhecimento mútuomútuo ee podempodemservirservir comocomo meiomeio dede sinalizaçãosinalização entre asentre as célulascélulas..

OO reconhecimentoreconhecimento dede certoscertos marcadoresmarcadores celularescelulares nonoprocessoprocesso dede embriogéneseembriogénese..

SinapseSinapse –– OcorreOcorre nasnas célulascélulas dodo sistemasistema nervosonervoso, com a, com alibertaçãolibertação nana fendafenda sinápticasináptica dede neurotransmissoresneurotransmissores....

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CitocinasCitocinasCitocinasCitocinasProteínas ou glicoproteínas:

com um peso molecular inferior a 30 Kd, e umasequência de aminoácidos variável, mas estruturada deforma tridimensional numa hélice de tipo .

As principais células produtoras são os linfócitos Thelper e os macrófagos.

Actuam numa rede de células vizinhas, interagindoentre si, nomeadamente no desenvolvimento eestimulação da resposta humoral, inflamatória,regulação da hematopoese, controle da proliferaçãocelular e indução da cicatrização.

Subfamília dos factores de crescimento

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Características citocinasCaracterísticas citocinas

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Transcriçãogenes

da MEC

RNA-m

Transcrição

Matrizextracelular

Factoressolúveis

Influênciasbiomecânicas

Proteoglicanos, EnzimasColagénio

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Factor Origem Função essencial

PDGF(Platelet-Derived

Growth Factor)

Plaquetas, célula endoteliais,placenta

Proliferação do tecidoconjuntivo, células da clia

e músculo liso

EGF(Epidermal

Growth factor)

Glândula submandibular, glândula deBrunner-duodeno)

Proliferação de célulasmesenquimatosas,

epiteliais e gliais

TGF-(TransformingGrowth factor) Comum em células alvo e

relacionado como EGFImportante na cicatrização

da pele

FGF(TransformingGrowth factor)

Múltiplas linhas celulares. (pelomenos 19 famílias e 4 tipos de

receptores)

Proliferação de diversaslinhas celulares, inibição

de stem-cells

Factores de crescimentoFactores de crescimentoFactores de crescimentoFactores de crescimento

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Factores de crescimentoFactores de crescimentoFactores de crescimentoFactores de crescimento

Factor Origem Função essencial

Eritropoietina Rim Proliferação ediferenciação eritrócitos

TGF-(TransformingGrowth factor)

Células Th activadas e célulasnatural killer (NK)

Acção anti-inflamatória(suppressão produçãocitocinas), promoçãocicatrização cutânea,inibição da proliferaçãolinfócitos e macrófagos

IGF-I(TransformingGrowth factor)

Fígado Proliferação de váriostipos celulares

IGF-II(TransformingGrowth factor)

Vários tipos celulares

Proliferação de váriostipos celulares,principalmente de origemfetal

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PDGFsPDGFsPDGFsPDGFsCompostoComposto porpor duasduas cadeiascadeias distintasdistintas dede polipeptídeospolipeptídeos, A e B, A e B quequepodempodem formarformar homodímeroshomodímeros (AA; AB)(AA; AB)ouou heterodímerosheterodímeros (AB).(AB).ApenasApenas oo heterodímeroheterodímero interactuainteractua com o receptorcom o receptor PDGFPDGF..AsAs acçõesacções dosdos PDGFsPDGFs exercemexercem--sese emem::

CélulasCélulas mesnquimatosasmesnquimatosasCélulasCélulas tecidotecido conjuntivoconjuntivo

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PRGFPRGFPlateletPlatelet richrich growthgrowth factorfactor

PRGFPRGFPlateletPlatelet richrich growthgrowth factorfactor

É um conjunto de proteínas plaquetárias eÉ um conjunto de proteínas plaquetárias eplasmáticas.plasmáticas.ObtêmObtêm--se a partir do sangue periférico do própriose a partir do sangue periférico do própriodoente momentos antes da sua utilização.doente momentos antes da sua utilização.Aceleram a reparação e a regeneração dos diversosAceleram a reparação e a regeneração dos diversostecidos.tecidos.

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PRGF/PRPPRGF/PRPPlateletPlatelet--richrich growthgrowth factor/factor/plateletplatelet--richrich plasmaplasma

PRGF/PRPPRGF/PRPPlateletPlatelet--richrich growthgrowth factor/factor/plateletplatelet--richrich plasmaplasma

FactoresFactores plaquetáriosplaquetáriosPDGFPDGF –– Factor de crescimento derivado das plaquetasFactor de crescimento derivado das plaquetas

VEGFVEGF –– Factor de crescimento vascular endotelialFactor de crescimento vascular endotelialTGFTGF –– Factor de crescimento transformado BetaFactor de crescimento transformado Beta

EGFEGF -- Factor deFactor de crescimentocrescimento epidérmicoepidérmicoFGFFGF –– Factor deFactor de crescimentocrescimento fibroblásticofibroblásticoFactoresFactores plasmáticosplasmáticosIGF IIGF I -- Factor deFactor de crescimentocrescimento insulínicoinsulínicoHGFHGF -- Factor deFactor de crescimentocrescimento hepatócitohepatócito

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- Eppley BL, Woodell JE, Higgins J. Platelet quantification and Growth Factoranalysis from Platelet-Rich Plasma:implications for wound healing. PlastvReconstr Surg 2004;114:1502-8- Marx RE. Platelet-rich plasma: evidence to support its use. J Or Max Surg 2004;62(4):489-496- Anitua E, Andia I, Sanchez M et al. Autologous preparations rich in growth factors promote proliferation and induceVEGF and HGF production by human tendon cells in culture. J Orth Res 2005;23:281-286- Sanchez M, Anitua E, Azofra J et al. Comparison of surgically repaired Achilles tendon tears using platelet-rich fibrinmatrices. Am J Sp Med 2007;35(2):245-251<

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AntoniadesAntoniades (1981)(1981)1ª a purificar os PDGF a partir das plaquetas.1ª a purificar os PDGF a partir das plaquetas.((ProcProc NatlNatl AcadAcad SciSci USA; 1981, 78).USA; 1981, 78).

MarxMarx (2004)(2004)Desenvolvimento da técnica preparação PRP.Desenvolvimento da técnica preparação PRP.((JJ OrOr MaxMax SurgSurg; 2004, 62).; 2004, 62).

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PRP/Factores de crescimentoPRP/Factores de crescimentoPRP/Factores de crescimentoPRP/Factores de crescimentoUtilização sangueUtilização sangue autólogoautólogoCentrifugação (2 fases)Centrifugação (2 fases)

PPPPPP-- Plasma pobre em plaquetasPlasma pobre em plaquetasPRPPRP-- Plasma rico em plaquetasPlasma rico em plaquetas

Activação das plaquetas e coágulo deActivação das plaquetas e coágulo de fibrinogéneofibrinogéneoAgregação das plaquetas seguindoAgregação das plaquetas seguindo--se a libertação dos F Cse a libertação dos F Ccontidos nos grânulos a.contidos nos grânulos a.Activação lenta (5 a 10 minutos)Activação lenta (5 a 10 minutos) –– associaassocia--se 50 microlitrosse 50 microlitrosde cloreto de cálcio por cadade cloreto de cálcio por cada cmcm33 de plasma rico em F C.de plasma rico em F C.Activação rápida (1 a 2 minutos)Activação rápida (1 a 2 minutos) –– associam algumasassociam algumasgotas de trombina endógena.gotas de trombina endógena.

UtilizamUtilizam--se os F C logo após a activação no caso dase os F C logo após a activação no caso datrombina ou alguns minutos após no caso do cloretotrombina ou alguns minutos após no caso do cloretode cálcio.de cálcio.

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PRP/Factores de crescimentoPRP/Factores de crescimentoPRP/Factores de crescimentoPRP/Factores de crescimentoAplicado directamente no local que se pretende tratarAplicado directamente no local que se pretende tratar

AnituaAnitua E, Sanchez M,E, Sanchez M, NurdenNurden AT et al. New insights into and novel applications forAT et al. New insights into and novel applications forplateletplatelet--rich fibrin therapies.rich fibrin therapies. Trends in Biotechnology.Trends in Biotechnology. 2006;24(5):2272006;24(5):227--3434

Risco de reacção alérgica mínimoRisco de reacção alérgica mínimoSanchez AR, Sheridan PJ,Sanchez AR, Sheridan PJ, KuppKupp LI. Is plateletLI. Is platelet--rich plasma the perfectrich plasma the perfect enhancementenhancementfactor? Afactor? A currentcurrent reviewreview. Int J Oral Max. Int J Oral Max ImpImp 2003;18:932003;18:93--103103

Após aplicação as plaquetas produzem os FC emApós aplicação as plaquetas produzem os FC emcerca de 10 minutos, com efeito continuado porcerca de 10 minutos, com efeito continuado porcerca de 7cerca de 7--10 dias.10 dias.PRP contém diversos FC, sendo de esperar aPRP contém diversos FC, sendo de esperar apresença de factorespresença de factores anabólicosanabólicos e factorese factorescatabólicoscatabólicos

Marx RE. PlateletMarx RE. Platelet--rich plasma: evidence to support its use. J Or Maxrich plasma: evidence to support its use. J Or Max SurgSurg2004;62(4):4892004;62(4):489--496496

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Riscos e complicaçõesRiscos e complicaçõesLocais

Alterações degenerativasInflamação (primeiros dias)Fibrose (inicia-se a partir da 2ª semana)

SistémicasInfecção (risco mínimo com sistemas fechados)Diminuição sistémica das citocinas

Alguns sistemasAlguns sistemas

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“Artesanal”“Artesanal”“Artesanal”“Artesanal”

Utiliza trombina bovina

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VivostarVivostar

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GPSGPS

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Simphony PCSSimphony PCS

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PRGFPRGF

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PRGFPRGF

Casos clínicosCasos clínicos

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#1#1Fractura bi-maleolar tipo C

Abril de 2006Jogador profissional de futebol

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Operado em Abril de 2006.Utilização de FCRetorno competitivo em Julho de 2006

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#2#2PAS, 37 anosOsteonecrose avascular cabeça femoral

Novembro de 2004

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3 meses3 meses

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3 anos3 anos

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#3#3VMC, 37 anosRotura crónica tendão de Aquiles

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8 meses8 meses

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#4#4AMMB, 49 anosRotura aguda tendão aquiles

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Sutura percutâneaSutura percutânea

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1 mês1 mês

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5 meses5 meses

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# 5# 5AAMC, 19 anosOCD grau III

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CirurgiaCirurgia

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3 meses3 meses

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#6#6AJMC, PU 19860200404

Sexo masculino, 18 anosSíndrome osteocartilagíneo femoro-patelar à dtªSem antecedentes de traumatismo prévio.Diversos episódios de hidrartroseMobilidade 135-0-0.Sem instabilidade cápsulo-ligamentarSinais rotulianos positivos (+++/+++)

RabotZohlen

ICRS – DLysholm - 60

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RadiologiaRadiologia

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RMNRMN

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RMNRMN

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3 de Junho de 20043 de Junho de 2004

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Controlo em Agosto 2004Controlo em Agosto 2004Marcha sem limitaçõesAtrofia músculo quadricipitalMobilidade 135-0-0.Sem hidrartroseSinais rotulianos negativosICRS – Grupo ALysholm - 92

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3 meses3 meses

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QuestãoQuestão

Será assim tão grande o sucesso?

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Pesquisa bibliográficaPesquisa bibliográficaPubMedCochrane

Evidence based medicine

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PubMedPubMed

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Estudos RCTEstudos RCT

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Meta-análiseMeta-análise

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EBMEBM

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Muitos estudosMuitos estudos“in vitro”“in vitro”Modelos animaisModelos animais

Estudos no ser humano (poucos)Estudos no ser humano (poucos)Feridas pele e tecido celular subcutâneoFeridas pele e tecido celular subcutâneoLesõesLesões tendinosastendinosas ee ligamentaresligamentaresLesões muscularesLesões muscularesRegeneração ósseaRegeneração óssea

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Regeneração ósseaRegeneração óssea

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20072007

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Roturas ligamentares2003

Roturas ligamentares2003

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AJSM, 2004AJSM, 2004

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AJSM, 2007AJSM, 2007

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Br J Sports Med 2007Br J Sports Med 2007

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Estudos tipo RCTEstudos tipo RCT

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ABI(Autologous blood injection)

ABI(Autologous blood injection)

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ConclusãoConclusãoFactos

Os FC dinamizam a reparação tecidular após traumatismoTêm potencial para acelerar a reparação de tecidos molesExistem várias técnicas para aumentar a concentração de FC nostecidos traumatizados

Ministração de sangue total autólogoPlasma rico em plaquetas

Faltam estudos consistentes das sua eficácia no ser humanoA maior parte apontam para a sua eficácia nas roturas tendinosas emusculares

A maioria dos estudos ainda são em modelos laboratoriais eanimaisA sua utilização é considerada como “doping” em certos paísesAtenção à utilização directa de sangue autólogo (ABI)

Muito obrigadoMuito obrigado

www.fernandomfonseca.net