sinalização celular -...
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Diversos Sinais Iniciam a Sinalização Intracelular
FATORES DE CRESCIMENTO
MATRIZ EXTRACELULAR
HORMÔNIOS
CITOCINAS
MOLÉCULAS SINALIZADORAS NA MEMBRANA
DE OUTRAS CÉLULAS
NEUROTRANSMISSORES
MORFÓGENOS
Figure 15-10 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)
Ex. Shh
Morfógenos: concentrações diferentes geram efeitos diferentes(duração e exposição a multiplos sinais também são relevantes)
Fonte do
morfógeno
gradiente do morfógeno
Células
não comprometidas
Células
comprometidas
Sinal A
Núcleo
Ambiente Extracelular
Sinal B
Membrana Plasmática
Citoplasma
Receptor 2
Sinal C1
Receptor 3
Sinal D
Receptor 4
Receptor 1
Sinais Distintos Reconhecem Receptores Específicos
Sinal C2
1500 genes no genoma humano codificam receptores+splicing alternativo+modificações pós traducionais….
Núcleo
Ambiente Extracelular
Membrana Plasmática
Citoplasma
Receptor 1
Interação do Ligante ao Receptor induz mudanças conformacionais e alteração funcional do Receptor
Sinal A
Receptor 1
Sinal (Ligante) Ambiente Extracelular
Membrana PlasmáticaReceptor
Moléculas SinalizadorasIntracelulares
Proteína Reguladora da Expressão Gênica
Enzima Metabólica
ProteínasEstruturais
ALTERAÇÃOMORFOLÓGICA
ALTERAÇÃOMETABÓLICA
ALTERAÇÃO DAEXPRESSÃO GÊNICA
Alteração da transcriçãogênica Independente da transcrição gênica
Ligante Ambiente Extracelular
Membrana Plasmática
Receptor
SEGUNDOS MENSAGEIROS são Moléculas Sinalizadoras Intracelulares
Molécula Sinalizadora
Intracelular, cujos níveis
são alterados após
ativação do receptor pelo ligante,
chamado de “1º mensageiro”
SegundoMensageiro
EFEITOS BIOLÓGICOS
Exemplos:
Cálcio, AMPc, GMPc, DAG, IP3
Receptor
Em algumas vias, a Ativação do Receptor Resulta em Indução de Atividades Enzimáticas Específicas
Molécula Sinalizadora
Intracelular, cuja atividade é
regulada por uma alteração
pós-traducional, como
fosforilação (cinase)
desfosforilação (fosfatase).
Ligante
Receptor
EFEITOS BIOLÓGICOS
Cascata Sinalizadora
Cinases e fosfatases constituem
2-4% do genoma na maioria dos
eucariotos!
Resíduos alvo:
Tyr
Ser
Thr
Modificações pós-traducionais (exemplificadas aqui porFosforilação/desfosforilação) podem afetar atividade, mas
também:
-Localização de proteínas;- meia vida de proteínas (sinal para degradação);
- sítios específicos de interação.
Importância atribuída à ubiquitinação vem crescendo...
Crosetto et al., 2006.
(Leva a ativação de IKK)
Importância atribuída à ubiquitinação vem crescendo...
Seet et al., 2006.
# SUMO- small
ubiquitin-like
modifier.
OBS. Modificações não estão restritas a proteínas, lipídeos também sofrem
modificações com impacto importante na transdução de sinal.
Proteínas G: Importante Classe de Moléculas Sinalizadoras Intracelulares
- PtnG são proteínas monoméricas ou triméricas, capazes de se ligar a GTP ou GDP;
- Quando ligadas a GTP estão ativas e quando ligadas a GDP inativas;
- A atividade das PtnG é regulada por 2 classes de proteínas;
GAP GTPase activating protein
INATIVAM,
pois induzem hidrólise do GTP
GEF guanidine exchange factor
ATIVAMpois induzem ligação ao GTP
- PtnG têm atividade GTPásica intrínseca;
Capacidade de hidrolisar GTP, gerando GDP e Pi > auto-inativação
Sinal A
Núcleo
Ambiente Extracelular
Sinal B
Membrana Plasmática
Citoplasma
Receptor 2
Sinal C1
Receptor 3
Sinal D
Receptor 4
Receptor 1
Sinais Distintos Reconhecem Receptores Específicos
Sinal C2
1500 genes no genoma humano codificam receptores+splicing alternativo/edição de RNA+modificações pós traducionais….
Sinal A
Núcleo
Ambiente Extracelular
Sinal B
Membrana Plasmática
Citoplasma
Sinal C
Sinal D
TIPOS DE RECEPTORES
Figure 15-12b Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)
GUANILIL CICLASE ATUA COMO UM RECEPTOR INTRACELULAR PARA NO
Viagra- inibe a fosfodiesterase
de GMPc, mantendo níveis
elevados deste 2o mensageiro
Fluxo sanguíneo e
manutenção da
ereção
Sinal A
Núcleo
Ambiente Extracelular
Sinal B
Membrana Plasmática
Citoplasma
Sinal C
Sinal D
TIPOS DE RECEPTORES
Ligante A
Núcleo
Ambiente Extracelular
Membrana Plasmática
Citoplasma
Canais Iônicos
Fluxo de íons dependeda seletividade do canal iônicoe do gradiente eletroquímico do íon
- Receptores oligoméricos que formam poros permeáveis a íons na Membrana Plasmática
- Alteração do potencial elétrico já é uma forma de sinalização intracelular
- Se ativados, abrem-se, permitindo entrada de íons
Ligante A
Núcleo
Ambiente Extracelular
Membrana Plasmática
Citoplasma
Canais Iônicos
Fluxo de íons dependeda seletividade do canal iônicoe do gradiente eletroquímico do íon
Segundomensageiro
Neurotransmissor Glutamato
Ca++
Proteína alvo X
- Receptores oligoméricos que formam poros permeáveis a íons na MP
- Alteração do potencial elétrico já é uma forma de sinalização intracelular
- Se ativados, abrem-se, permitindo entrada de íons
- O íon cálcio também atua como segundo mensageiro
Calmodulina é uma proteína ligadora de cálcio capaz de ativar diferentes Moléculas Sinalizadoras Intracelulares
Calmodulina e seus sítiosde ligação ao Cálcio
Ativação da CaMKII pela Ca2+/Calmodulina
Existem outras vias de sinalização reguladoras dos níveis de cálcio
Memória molecular
GAP JUNCTIONS- JUNÇÕES COMUNICANTES
Sinal A
Núcleo
Ambiente Extracelular
Sinal B
Membrana Plasmática
Citoplasma
Sinal C
Sinal D
TIPOS DE RECEPTORES
-Interação do ligante ao receptor altera sua conformação e induz
ligação da subunidade α a GTP> Ativação da PtnG
-Em seguida, há dissociação da subunidade α do dímero β/γ
-A inativação da PtnG ocorre quando a subunidade α
hidrolisa GTP a GDP, retornando ao seu estado inativado e
se reassociando a β/γ
-Tanto a subunidade α ativada, quanto o dímero β/γ,
interagem e regulam alvos celulares distintos
denominados proteínas efetoras
AMP cíclico
Neurotransmissor Dopamina, Neuropeptídeos, Hormônios
ReceptorAdenilato
CiclaseGs
ATP
+
PKA
inativa PKA ativada Núcleo
BDNF
Creb
Creb
Via Gs, Adenilato Ciclase, AMPc no Controle de Sobrevivência Celular
1º segundo mensageiro descrito
Canais Iônicos Regulados por Nucleotídeos Cíclicos Participam da Transdução de Sinais Sensoriais: Sabor, Odor e Luz
AMP cíclico
Odorantes (cheiros)
Receptor
AdenilatoCiclase 3
Golf
ATP
+
Despolarização
Disparode
Potencial de Ação
Liberação de
Neurotransmissores
Na+Ca++
Ptn Gq ativa a enzima Fosfolipase Cβ que induz a Produção dos Segundos Mensageiros IP3 e DAG a partir de PIP2
Proteína Cinase C (PKC) é outra importante Molécula Sinalizadora Intracelular
Mackay & Twelves, 2007.
Proteína Cinase C (PKC) é outra importante Molécula Sinalizadora Intracelular
Mackay & Twelves, 2007.
Ser/Thr Cinases
Amplificação do Sinal Inicial é uma Característica Importante das Vias de Sinalização mediada por Segundos Mensageiros
Sinal A
Núcleo
Ambiente Extracelular
Sinal B
Membrana Plasmática
Citoplasma
Sinal C
Sinal D
TIPOS DE RECEPTORES
Receptores acoplados a enzimas
1- Receptores tirosina cinase (atividade intrínseca ou associada)
2- Receptores serina/treonina cinase(atividade intrínseca)
3- Receptores guanilato ciclaseúnico domínio transmembrana
4- Receptores histidina cinase (atividade associada)
5- Receptores-”like” tirosina fosfatase (ligantes específicos ainda não foram identificados)
Figure 15-53a Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)
DIMERIZAÇÃO DE RTKs
Aumento da
atividade de cinase
+
Geração de sítios de
alta afinidade para
ligação de outras
proteínas
Diferentes Domínios de Associação de um mesmo receptor podem Recrutar Diferentes Componentes Ativadores de Vias de Sinalização
PI3K é uma cinase de Lipídeos que Regula vias de Proliferação, Sobrevivência e Crescimento Celular
Ligantes que ativam Pi3K
Fatores de Crescimento Regulam a Expressão de Moléculas Necessárias para a Progressão no Ciclo Celular
Torii et al., 2006.
Sinalização Ativada por Tirosina Cinases Solúveis
Ligantes que sinalizam pela via Jak-Stat incluem:Interleucinas, interferon, GH, prolactina e a eritropoetina
Serina treonina cinase
TGF
SMAD
2-Receptores para proteínas da Superfamília TGF-β Têm Atividade Intrínseca de Serina/Treonina Cinase
Importância crucial no controle de expressão da proteína reguladora de proliferação celular p15Ink4b.
SINALIZAÇÃO MEDIADA POR RECEPTORES QUE NÃO SE ENCAIXA
NAS CATEGORIAS DISCUTIDAS ANTERIORMENTE
(participação de proteólise):
• Notch-delta
• Wnt
• HH/Shh
Via Notch-Delta
Sinalização Intracelular Regulada por Proteólise
Receptor Transmembrana ativado por proteínas TM de células adjacentes (Delta, Jagged)
Notch é crucial para o desenvolvimento de vários sistemas, especialmente o sistema nervoso >sinalização anti-neurogênica
Fascinante possibilidade de sinalização bidirecional
Figure 15-77 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)
Sinalização Intracelular Regulada por Proteólise
ex. c-myc
VIA CANÔNICA
Figure 15-78b Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)
SINALIZAÇÃO DE HH EM DROSOPHILA
D
SINALIZAÇÃO DE SHH EM MAMÍFEROS
São 3 os fatores de transcrição envolvidos:Gli1- ativadorGli2- ativador ou repressorGli3 - repressor (ativador?)
Sinalização é descrita
como ocorrendo no cílio
primário (primary
cilium).Adaptado de Dessaud et al., 2008.
blockenhance
Sofrem dessensibilização:
GPCRs
Receptores com atividade catalítica
Canais iônicos
DESSENSIBILIZAÇÃO DE RECEPTORES
Endocitose e Sinalização Intracelular
Endocitose termina a sinalização
DESSENSIBILIZAÇÃO de receptores
acoplados a PtnG
PORÉM, ALÉM DISSO...
Sinalização por receptores endocitados
gera sinalização diferente dos
receptores localizados na membrana
Descrito para receptores Trk e GPCR.
Sorkin & von Zastrow, 2002.
Diferentes Domínios de Associação de um mesmo receptor podem Recrutar Diferentes Componentes Ativadores de Vias de Sinalização
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