simplificació del tractament antirretroviralmarcadors d’eficàcia en els assajos clínics temps...

Simplificació del Tractament Antirretroviral

Arkaitz Imaz Unitat de VIH

Hospital Universitari de Bellvitge

• Que és?

• Com?

• Per què?

• Quan?

• A qui?

Simplificar el TAR

• Simplificar 1. v. tr. [LC] Fer més simple, menys complex. 2. v. tr. [MT] En mat., convertir en una altra d’equivalent, però més simple.

• Simplificar (Del lat. simplex, simple, sencillo, y -ficar).

1. tr. Hacer más sencillo, más fácil o menos complicado algo.

Simplificar

• Que entenem per simplificació del TAR?

– Reducció del número de pastilles

– Reducció del número de preses

– Reducció del número fàrmacs

– Reducció del número de famílies terapèutiques

Simplificar el TAR

Gulick RM, et al N Engl J Med 1997

TAR combinat (TARGA)

TAR combinat (TARGA)

Palella Fj, et al N Engl J Med 1998

• Aconseguir supressió de la replicació del VIH (“CV indetectable”)

• Mantenir la supressió viral de forma permanent

Objectiu del TAR

• Aconseguir supressió de la replicació del VIH (“CV indetectable”)

• Mantenir la supressió viral de forma permanent

Objectiu del TAR

ADHERÈNCIA POTÈNCIA +

• Menor risc de fracàs virològic

• Menor risc de resistència

• Menor risc de progressió de la malaltia

Adherència al TAR

von Wyl V, et al. PLoS One 2013

Nachega JB, et al. Ann Intern Med 2007

Parienti JJ, et al. Clin Infect Dis 2010

Adherència al TAR: Barreres

Complexitat

Tolerabilitat

Requisits de les preses (horaris, aliments...)

Efectes secundaris a llarg termini

Relació amb el TAR

Adherència al TAR: Barreres

Complexitat

Tolerabilitat

Requisits de les preses (horaris, aliments...)

Efectes secundaris a llarg termini

Relació amb el TAR

Estils de vida (horaris, feina, lleure...)

Estats d’ànim, altres malalties

Condicionants socials

Motivació

Altres (...)

Independent del TAR

Discontinuation of HAART in naive patients (n=862)

Toxicity 58.3%

Non-adherence 19.6%

Failure 14.1%

Other 8.0% I C O

N A

Italian

Cohort

Naive

Antiretroviral Monforte et al. AIDS 2000

1981 2000

AIDS 1st reported

19

81

19

87

19

91

19

92

19

94

19

95

19

96

19

97

19

98

1

99

9

20

01

20

03

20

05

20

06

20

07

20

08

Zidovudine

Didanosine Zalcitabine

Stavudine

Lamivudine, saquinavir Ritonavir, indinavir, nevirapine

Nelfinavir, delavirdine Efavirenz, abacavir

Amprenavir

Tenofovir Enfuvirtide, atazanavir, emtricitabine

Tipranavir

Darunavir

Maraviroc, raltegravir

Etravirine

Lopinavir/r

20

00

NRTIs NNRTIs PIs Fusion inhibitors CCR5 inhibitors Integrase inhibitors

20

12

Rilpivirine

Evolució del TAR

1981 2000

AIDS 1st reported

19

81

19

87

19

91

19

92

19

94

19

95

19

96

19

97

19

98

1

99

9

20

01

20

03

20

05

20

06

20

07

20

08

Zidovudine

Didanosine Zalcitabine

Stavudine

Lamivudine, saquinavir Ritonavir, indinavir, nevirapine

Nelfinavir, delavirdine Efavirenz, abacavir

Amprenavir

Tenofovir Enfuvirtide, atazanavir, emtricitabine

Tipranavir

Darunavir

Maraviroc, raltegravir

Etravirine

Lopinavir/r

20

00

NRTIs NNRTIs PIs Fusion inhibitors CCR5 inhibitors Integrase inhibitors

20

12

Rilpivirine

Evolució del TAR

1996-97 2001-02 2003-04

2005-2006 2008

Evolució del TAR

• Més fàrmacs, més famílies

• Fàrmacs mes potents

• Menor complexitat dels tractaments

• Menys efectes secundaris

Evolució del TAR

• Més fàrmacs, més famílies

• Fàrmacs mes potents

• Menor complexitat dels tractaments

• Menys efectes secundaris

Evolució del TAR

MAJOR EFICÀCIA

Vo TT, et al. J Infect Dis 2008

p <0,001 between periods

Pe

rcen

tage o

f p

atie

nts

with

HIV

-1

RN

A loa

d <

50

co

pie

s/m

L

84,5%

90,6% 92,6%

0

20

40

60

80

100

2000 – 2001 2002 – 2003 2004 – 2005

p <0,001 between periods

Me

dia

n incre

ase

fro

m b

ase

line o

f

CD

4+

ce

ll co

un

t (c

ells

/mm

3) 157,5

176,5

197,5

0

25

50

75

100

125

150

175

200

2000 – 2001 2002 – 2003 2004 – 2005

n= 625 607 634 n= 625 607 634

Evolució del TAR

CV <50 c/mL CD4

EACS Guidelines 7.0, October 2013

Simplificar el TAR: a qui?

• Pacients amb tractaments eficaços però complexos

• Que dificulten l’adherència

• Que afecten la qualitat de vida

Objectius de la Simplificació

Reduir la complexitat del TAR

Adaptar el TAR a la situació personal, social i familiar de cada pacient

Prevenir, reduir o revertir la toxicitat del TAR

Documento de consenso de Gesida/PNS respecto al tratamiento antirretroviral en adultos infectados por el VIH, 2013

Objectius de la Simplificació

Documento de consenso de Gesida/PNS respecto al tratamiento antirretroviral en adultos infectados por el VIH, 2013

Millorar o mantenir la adherència

Reduir la complexitat del TAR

Adaptar el TAR a la situació personal, social i familiar de cada pacient

Prevenir, reduir o revertir la toxicitat del TAR

Objectius de la Simplificació

Documento de consenso de Gesida/PNS respecto al tratamiento antirretroviral en adultos infectados por el VIH, 2013

Millorar la Qualitat de vida

Millorar o mantenir la adherència

Reduir la complexitat del TAR

Adaptar el TAR a la situació personal, social i familiar de cada pacient

Prevenir, reduir o revertir la toxicitat del TAR

Objectius de la Simplificació

Documento de consenso de Gesida/PNS respecto al tratamiento antirretroviral en adultos infectados por el VIH, 2013

Millorar o mantenir la adherència

Millorar la Qualitat de vida

Mantenint la mateixa eficàcia

Reduir la complexitat del TAR

Adaptar el TAR a la situació personal, social i familiar de cada pacient

Prevenir, reduir o revertir la toxicitat del TAR

Com simplificar el TAR?

• Tractament en dosi única diària

• Reducció del número de pastilles

• Reducció del número de fàrmacs

Estratègies de Simplificació

• Tractament en dosi única diària

• Reducció del número de pastilles

• Reducció del número de fàrmacs

978 pac

55 hospitales

Mayo-Dic 2002

Viciana P et al. Enferm Infect Microbiol Clin 2008

ADHERENCIA

QD 5 pastillas

BID 6 pastillas

p < 0.05

Viciana P et al. Enferm Infect Microbiol Clin 2008

SATISFACCIÓ

p < 0.05

11 RCT

2004-2008

3029 pac

Parienti JJ et al. Clin Infect Dis 2001

+ 2.9% 95%CI 1.0% 4.8%, p<0.03

Pautes amb dosi única diària

• Mateixos fàrmacs

• Canvi de fàrmacs, mateixes famílies

• Canvi de famílies terapèutiques

Estratègies de Simplificació

• Tractament en dosi única diària

• Reducció del número de pastilles

• Reducció del número de fàrmacs

Barlett JA et al. AIDS 2001

23 RCT

1994-2000

3257 pac

Reducció del número de pastilles

• Mateixos fàrmacs, noves formulacions

• Canvi de fàrmacs, mateixes famílies

• Canvi de famílies terapèutiques

• Combinacions a dosi fixa

Combinacions a dosi Fixa

✔ Recomanades en altres malalties (HTA, DM)

✔ Recomanat per OMS pel tractament de la TB Tractament en dosi única diària

Belsey JD. J Med Econ 2012

Bendford et al . Adv Ther 2012

TB WHO Guidelines 2010

Combinacions a dosi Fixa

• Combivir® (AZT+3TC)

• Trizivir® (AZT+3TC+ABC)

• Truvada® (TDF+FTC)

• Kivexa® (ABC+3TC)

• Atripla® (TDF+FTC+EFV)

• Eviplera® (TDF+FTC+RPV)

Combinacions a dosi Fixa

Tractaments de una pastilla al dia

Atripla® (TDF+FTC+EFV)

Eviplera® (TDF+FTC+RPV)

FUTUR

Stribild® (TDF+FTC+COBI+EVG)

TAF+FTC+COBI+EVG ABC+3TC+DTG

TAF+FTC+COBI+DRV

2014

2015 ??

2016 ??

Combinacions a dosi Fixa

AVANTATGES INCONVENIENTS

Faciliten adherència

Millorar la qualitat de vida

Menor risc d’adherència selectiva

Menor risc de resistència

Opcions limitades

Dosis no modificables (IR, interaccions...)

Barrera genètica baixa per resistència

Risc d’al·lèrgia (ABC)

Risc de toxicitat (TDF)

Combinacions a dosi Fixa

AVANTATGES INCONVENIENTS

Faciliten adherència

Millorar la qualitat de vida

Menor risc d’adherència selectiva

Menor risc de resistència

Opcions limitades

Dosis no modificables (IR, interaccions...)

Barrera genètica baixa per resistència

Risc d’al·lèrgia (ABC)

Risc de toxicitat (TDF)

Recomanades a totes les Guies Clíniques

N=79,993

Miller MD, et al. AMCP 2010; San Diego. #PRR-17

M184V K103N

%5FTC vs. 3TC (Prescriptions)

2003

70%

% S

amp

les

wit

h M

uta

nt

by

Year

60%

50%

40%

30%

20%

10%

0%

50%

40%

30%

20%

10%

0% 2004 2005 2006 2007 2008

Combinacions a dosi Fixa

Tractaments combinats en una pastilla

42 De Jesus E, et al. JAIDS 2009

STR: adherència

43

Pro

po

rtio

n o

f S

ub

jects

, %

Number of ART pills taken / day

p=0.019

p<0.001

Proportion with adherence ≥ 95%

Retrospective chart analysis of HIV+ patients in US LifeLink database (N=7,073)

Sax P, et al. PLoS ONE 2012

1 vs 3

59%

STR: adherència

44

Retrospective analysis of US healthcare claims for commercially insured population (n=4,588) receiving 2 NRTIs plus NNRTI or PI or INSTI based ART (2009 – 2011)

Cohen C, et al. ICAAC 2012; San Francisco, CA. #H-211

Pe

rce

nta

ge o

f D

ays

10% 8%

12% 10%

Complete Non-adherence

STR: adherència

45

Retrospective analysis of US healthcare claims for commercially insured population (n=4,588) receiving 2 NRTIs plus NNRTI or PI or INSTI based ART (2009 – 2011)

Cohen C, et al. ICAAC 2012; San Francisco, CA. #H-211

10% 8%

12% 10%

10% 8%

12% 10%

Pe

rce

nta

ge o

f D

ays

Complete Non-adherence

NNRTI n=657

STR n=1,751

Boosted PI n=1,601

Raltegravir n=522

Partial adherence

7%

8% 11%

10%

15%

20% 21% p<0.0001

p<0.0001

p<0.0001

STR: adherència, qualitat de vida

ADONE

Estudi multicèntric, Italia; n 212 TDF+3TC/FTC+EFV (2-3 comp) TDF/FTC/EFV

Airoldi M et al. Patient Prefer Adherence 2010

STR, adherència, qualitat de vida

ADONE

Airoldi M et al. Patient Prefer Adherence 2010

STR: Limitacions

• Opcions limitades

• Pacients amb resistència o intolerància a algú dels components

• Problemes renals, osteoporosis/osteopènia

• Interaccions amb altres fàrmacs

Estratègies de Simplificació

• Tractament en dosi única diària

• Reducció del número de pastilles

• Reducció del número de fàrmacs o famílies terapèutiques

Reducció de fàrmacs

Per què 2 AN + 3er fàrmac (NN, IP o INI)?

• Pautes senzilles

• No interaccions AN i 3er fàrmac

• Eficàcia molt alta als AC

• Gran experiència

Tractament triple sense AN

• Pautes més complexes

• Possibles interaccions

Menys opcions Tractaments de rescat

Inhibidors de proteasa potenciats

• Gran potència antiviral

• Nivells plasmàtics alts

• Alta barrera genètica:

– menor risc de resistència

Inhibidors de proteasa potenciats

• Gran potència antiviral

• Nivells plasmàtics alts

• Alta barrera genètica:

– menor risc de resistència

Possibilitat de tractament de

manteniment en

MONOTERÀPIA

o

BITERÀPIA

• Evitar toxicitat d’alguns fàrmacs/famílies

• Preservar famílies terapèutiques

Reducció de fàrmacs

Monoteràpia amb IP/r

Estratègia de inici: Estudi MONARK

Delfraissy JF. et al; AIDS 2008

Monoteràpia amb IP/r

Estratègia de Manteniment amb IP/r

Vir

al lo

ad

2 nucs + PI /NNRTI

PI/r PI/r PI/r

50 copies/mL

Manteniment amb IP/r

Arribas JR. Et al. XVI IAC, Toronto Canada 2006

Pulido F, et al. AIDS 2008

LPV/r: Estudi OK04

Reintroducció NRTI=fracàs

Manteniment amb IP/r

Arribas JR. Et al. XVI IAC, Toronto Canada 2006

Pulido F, et al. AIDS 2008

LPV/r: Estudi OK04

Switch included analysis

Manteniment amb IP/r

J. Arribas et al, IAS Conference, Cape Town, SA, 21 July 2009; Arribas et al. AIDS 2010

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

DRV/r + 2NRTI (PP) DRV/r mono (PP) DRV/r + 2NRTI (ITT) DRV/r mono (ITT)

HIV RNA

<50 by

Week 48

(%)

Per Protocol analysis (PP) Intent to Treat analysis (ITT) Primary analysis

N=123 N=123 N=129 N=127

87.8% 86.2% 85.3% 84.3%

-1.6%; lower limit 95%CI: -10.1% -1%; lower limit 95%CI: -9.9%

Manteniment amb IP/r

Arribas et al. 6th IAS Conference July 17-20, 2011, Rome

144 weeks

Manteniment amb IP/r

J. Arribas et al, IAS Conference, Cape Town, SA, 21 July 2009; Arribas et al. AIDS 2010

0

200

400

600

800

1000

1200

0 20 40 60 80 100 120 140 160

DRV/r+2NRTIs DRV/r

Manteniment amb IP/r

Marcadors d’eficàcia en els assajos clínics

Temps de amb CV <50 còpies/ml abans del canvi a monoteràpia

RNA VIH-1 ultrasensible i DNA VIH-1 (reservori cel·lular)

CD4 nadir

Adherència

Arribas et al. AIDS Research and Therapy 2013

Pulido et al. AIDS Rev 2010

Manteniment amb IP/r

A la pràctica clínica

Curran et al. ECAS 2013

Predictors of VF

Sustained viral suppression 2 years prior to PIMT Nadir CD4 count >200 cells/μL

Monoteràpia amb IP/r i SNC

Lopinavir/r1

CSF / Plasma 0.23%

Lo

pin

avir

(n

g/m

L)

Time after Dose (hours)

CSF

Plasma

Darunavir/r2

CSF / Plasma 1.4%

IC50 = 2.75 ng/mL

Time after Dose (hours)

Da

run

avir

(n

g/m

L)

CSF

Plasma bound

Plasma unbound

Capparelli et al, AIDS 2005; Letendre et al, ICAAC 2009;

Monoteràpia amb IP/r i SNC

Perez Valero I, et al. CROI 2013; Perez Valero I, et al. PLoS One 2013

n=95 n=40 n=56

Manteniment amb IP/r

CV <50 còpies/ml al menys 6 mesos (però més temps, millor)

No resistència a IP

CD4 nadir >100-200/μL

Adherència (+++)

Toxicitat/intolerància NRTI

Evidència d’eficàcia actual: LPV/r i DRV/r

Arribas et al. AIDS Research and Therapy 2013

Pulido et al. AIDS Rev 2010

Opció de simplificació en pacients molt seleccionats

Baix risc de FV i resistència

Si FV, CV baixa i re-supressió amb 3T

No evidència de major risc de replicació en SNC que amb 3T

Biteràpia

1 IP/r + 1 ITIAN

1 IP/r + 1 Fàrmac de noves famílies

✔ Evitar toxicitat sense augmentar complexitat

✔ Mantenint l’eficàcia

✔ Pacients no candidats a Monoteràpia amb IP/r

Biteràpia

• Alguns assajos clínics com a tractament de inici

• Poca evidència de AC en simplificació

• Experiència d’estudis observacionals i pràctica clínica

Biteràpia

88.3%

83.7%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

BSL W4 W8 W12 W24 W36 W48

DT TT LPV/r + 3 TC

vs

LPV/r + 2 ITIAN

Cahn P et al. EACS 2013

Casado et al. AIDS Res Hum Retroviruses 2013

1 IP/r + 3TC

LPV/r, ATV/r o DRV/r

Biteràpia

RAL + LPV/r (PROGRESS)

Reynes JA et al. AIDS Research and Human Retroviruses 2013

Biteràpia

RAL + ATV/r (SPARTAN)

Kozal et al. IAS 2010

Weeks

0

20

40

60

80

100

B/L 4 8 12 16 20 24

Perc

en

t R

esp

on

ders

(95%

CI)

ATV + RAL (n = 63)

ATV/r + TDF/FTC (n = 30)

74.6%

63.3%

Mean CD4 change from baseline: ATV + RAL: 166 cells/cm3

ATV/r + TDF/FTC: 127 cells/cm3

Biteràpia

RAL + DRV/r (ACTG 5262)

Taiwo et al. CROI 2010

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

0 4 12 24 36 48

Time (weeks)

Pro

po

rtio

n

112 110 110 107 100 100

Number of

subjects

<50 copies/mL

<200 copies/mL

13/28 (46% of virologic failures had conformity HIV-1 RNA 51-200 copies/mL

High percentage of VF and resistance in patients with HIV-1 RNA > 100,000 copies/mL

Biteràpia

MVC + ATV/r

86,3%

74,6%

Mills A et al. JAIDS 2013

Biteràpia

Burgos et al JAC 2012

Biteràpia

Habitualment basada en IP/r

Pacients no candidats a monoteràpia

Permet retirada de fàrmacs en cas de toxicitat sense perdre eficàcia

Crisis econòmica i simplificació

• Farmàcs ARV genèrics:

Trencament de CDF?

• Monoteràpia amb IP/r:

Mesura d’estalvi?

Crisis econòmica i simplificació

920 milions $ primer any

Walensky RP et al. Ann Intern Med 2013

Crisis econòmica i simplificació

Trencament de CDF (“de-simplificació”)

• Risc de menor adherència

• Risc de fracàs i resistència

Possible repercussió en eficàcia y qualitat de

vida

•Dades d’eficàcia en AC actuals: amb CDF

• Discriminació/ no principi de equitat si aplicació desigual en diferents territoris de l’estat

Llibre JM, Ramiro MA. Enf Infecc Microbiol Clin 2013

Crisis econòmica i simplificació

Nachega JB et al. Ann Intern Med 2010

Homar F et alHealth Economiv¡cs Review 2013

Crisis econòmica i simplificació

Crisis econòmica i simplificació

Monoteràpia amb IP

• Pacients molt seleccionats: assegurar eficàcia

• Pacients que es beneficien de la retirada de fàrmacs

Conclusions

• Opcions de simplificació del TAR:

Variades i eficaces

• Permeten millorar adherència i evitar efectes adversos. Qualitat de vida

Conclusions

• Opcions de simplificació del TAR:

Variades i eficaces

• Permeten millorar adherència i evitar efectes adversos. Qualitat de vida

• No sempre es necessari simplificar

• No sempre es pot simplificar

Everything should be made as simple as possible, but no simpler

“ ”

Albert Einstein

Moltes gràcies!