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Schwangerschaftsassoziierte, erworbene Hemmkörperhämophilie
M. Heistinger, Klagenfurt
Obergurgl, 04.02.2013
Gliederung
• erworbene Hemmkörperhämophilie
• EACH2 Register
• Schwangerschaftsassoz. Hemmkörper-hämophilie
Erworbene Hemmkörperhämophilie – eine ernste Blutgerinnungsstörung
• Spontan auftretende Autoimmunerkrankung• Patienten mit bisher normaler Blutgerinnung entwickeln
spezifische Autoantikörper (Hemmkörper, HK) gegen ihre eigenen Gerinnungsfaktoren
• Am häufigsten FVIII-HK• Schwere oder lebensbedrohliche Blutungen bei >80%
der Fälle• Hohe Mortalität zwischen 9 und 22%• Inzidenz: ~ 1,5 Patienten pro 1 Million Einwohner pro
Jahr
Begleiterkrankungen und Risikofaktoren
Hemmkörper können die Erstmanifestation einer malignen Erkrankung oder Autoimmunerkrankung sein.
Keine Begleiterkrankungen oder Risikofaktoren bei >60% der Fälle
Schwangerschaft 2%
Dermatologischer Grunderkrankung 3%
Malignen Tumoren 15%
Autoimmunerkrankungen
• Rheumatoide Arthritis 6%
• Polymyalgia rheumatica 2%
• Systemischer Lupus erythematodes 2%
• Andere 7%
Idiopatisch 63%
Erworbene Hämophilie ist assoziiert mit
Alters- und Geschlechtsverteilung
Abb. nach Delgado J et al. (2003)
Schwierige Diagnosestellung
• Exakte und frühzeitige Diagnose ist entscheidend für adäquate Therapie
• Durch geringe Kenntnis über die Erkrankung
• unspezifische Therapie mit Verabreichung zahlreicher Blutprodukte vor korrekter Diagnosestellung und Behandlung,
• oft verspätete Überweisung zum Spezialisten (Hämatologen),
• Laborergebnisse im Krankenhaus oft verzögert verfügbar.
Klinische Diagnose
• Multiple Blutungslokalisationen• Blutungen spontan oder nach Bagatelltrauma• Schwere oder lebensbedrohliche Blutungen
kommen vor• Symptombeginn unerwartet• Bei >80% leere Blutungsanamnese
Klinische Befunde
• Hautblutungen(Purpura oder flächenhaft)
• Weichteil- und Muskelblutungen(z. B. Kompartment-syndrom)
• Gastrointestinale, genitale und retroperitoneale Blutungen
Laborbefunde
• Isoliert verlängerte aPTT(>10-15s)
• Keine Korrektur der aPTT durch Zugabe von Normal-plasma im Plasmatauschtest(im Routinelabor möglich)
• Verminderte FVIII-Aktivität (<1-15%)
• Bethesda-Test* zur Bestimmung des HK-Titers (Speziallabor)
*1 Bethesdaeinheit (BE) = Menge an Antikörper, die in einer
1:1-Mischung aus Patienten- und Normalplasma nach 2-
stündiger Inkubation bei 37°C 50% der FVIII-Aktivität
inaktiviert.
Therapeutisches Prinzip
begleitendGrunderkran-kung behandeln
Behandlungs- strategie
Blutung stoppensofort
längerfristig Hemmkörpereradizieren
Therapiemöglichkeiten
*akute Blutungen und Prophylaxe bei chirurgischen oder invasiven Eingriffen
**nicht bei Frauen im gebärfähigen Alter
***AH = erworbene Hämophilie
Blutungsbehandlung* Elimination des InhibitorsBehandlung der
Grunderkrankung
Bei Fällen ohne Blutungen nurInhibitor-Eradikation:durch Immunsuppression
z. B. Prednison +Cyclophosphamid**
durch ImmunmodulationImmunadsorption
Häufig Synergien derTumortherapie und derInhibitor-Eradikation
Bei arzneimittelinduzierteroder schwangerschafts-assoziierter AH*** ver-schwindet der Inhibitor oftnach Absetzen der Medikationbzw. im Verlauf von Wochenbis Monaten nach der Geburt
Nicht lebensbedrohlicheBlutungen:FVIIIDesmopressin
LebensbedrohlicheBlutungen:rFVIIaaPCC
Abb.: Rate der hämostatischen First-Line Therapien zur Behandlung der primären Blutung,
nach Baudo F et al. (2012).
Blutungstherapie in der Praxis
Therapieansprechen
Abb.: Rate der Blutungskontrolle nach First-Line Therapie der primären Blutung, basierend auf
vergleichbaren Patientengruppen (propensity score matching), nach Baudo F et al. (2012).
Therapie assoz. Komplikationen
Abb.: Rate an thromboembolischen Ereignissen, die im Zusammenhang mit der hämostatischen Therapie gemeldet wurden,
nach Baudo F et al. (2012).
EACH2: European Acquired Haemophilia
Registry• Europäisches prospektives Multicenter
Patientenregister
• 01.01.2003 bis 31.12.2008
• 501 Patienten
• 117 Zentren
• 13 Länder
EACH2 Kohorte – Charakteristik
(P Knoebl et al. 2012)
Geschlechts- u. Altersverteilung(P Knoebl et al, 2012)
EACH2 Registry hemostatic therapy data flowchart.
Baudo F et al. Blood 2012;120:39-46
©2012 by American Society of Hematology
Immunsuppressive Therapie
• Angaben in Literatur zur Inzidenz von peripartal erworbener Hämophilie sind variabel und reichen von 2% (Collins 2007) bis zu 21% (Baudo 2003)
• In EACH2 insgesamt 42 peripartale AH-Fälle (8,4%)• davon 1 Patientin bereits während SS diagnostiziert
• AH-Diagnose wurde zwischen 3 Wochen und 4 Monaten postpartal gestellt (Median 89 Tage)
• bei 8/42 Patientinnen (17%) evtl. schon präpartale AH
Hintergrund
SS: Schwangerschaft
Frühere Datensammlungen
1. Green D, Lechner K. Thromb Haemost 1981; 45:200-3; 2. Morrison AE, et al. Blood 1993; 81:1513-20.; 3. Yee TT, et al. Clin Lab Haematol 2000; 22:275-8.; 4. Baudo F, et al. Haematologica 2003; 88:93-9.; 5. Delgado J, et al. Br J Haematol 2003; 121:21-35.; 6. Nemes L, Pitlik E. Haematologica 2003; 88:106-10.; 7. Collins PW, et al. Blood 2007; 109:1870-7.; 8. Qvist E, et al. Läkartidningen(Swedish J Med) 2010; 107:328-33.
Reference PopulationCollection
periodTotal AHA
nPregnancy-associated AHA
n (%)
Green (1981)1 Haemophilia comprehensive care centres ~1969-1979 215 13 (7)
Morrison (1993)2 US & Canadian haemophilia centres -- 65 7 (11)
Yee (2000)3 Royal Free Hospital London 1970-1998 24 4 (17)
Baudo (2003)4 20 of 42 Italian haemophilia centres 1984-1999 96 20 (21)
Delgado (2003)5 Meta-analysis 1985-2002 234 34 (15)
Nemes (2003)6 Hungarian 1988-2001 26 2 (8)
Collins (2007)7 Non-selected UK 2001-2003 172 3 (2)
Qvist (2010)8 Swedish haemophilia centres 1968-2001 72 4 (6)
• Hauptsächlich in erster SS (75%)
AH mit SS assoziiert in EACH2
Blutungsursache
• In nur einem Fall trat eine Blutung im Zusammenhang mit der Geburt auf (Schleimhaut und operative Blutung)
• Retrospektiv waren spontane verstärkte Blutungen bei 7 Frauen innerhalb 24h pp und bei 5 Frauen innerhalb 6 Wochen pp vorhanden
n (%)
spontan 24 (45)
peri-/postpartum (pp) 15 (34)
nach operativem Eingriff 4 (9)
traumatisch 1 (2)
Blutungslokalisationen
n (%)
subkutan 19 (45)
Schleimhaut 18 (43)
Muskuloskelettal/retroperitoneal 14 (33)
Gelenkblutungen 2 (5)
ZNS keine
Oft späte Diagnosestellung
Median IQR Range
Tage nach Geburt
Bis Blutungsbeginn 77 15-117 0-308
Bis erste aPTT-Verlängerung 86 19-134 0-314
Bis Diagnose 89 21-120 7-355
Zeit (Tage) von
erster Blutung bis Befund aPTT-Verlängerung 1 0-10 0-311
erster aPTT-verlängerung bis Diagnose 1 0-8 0-62
erster Blutung bis Diagnose 6 0-21 0-314
Hämostatische Therapie nichtimmer erforderlich / erfolgt
5/16 (31%) Pat. mit nicht-schweren
Blutungen
18/25 (72%) Pat. mit schweren Blutungen
rFVIIa meist First-line hämostatische Behandlung
First-line treatment n
rFVIIa 12
aPCC 5*
FVIII concentrate alone 1
DDAVP 1
Antifibrinolytics alone 3
Antifibrinolytics concomitant 6
*1 Pat. erhielt zusätzlich FVI I I
• 23/41 (56%) Patientinnen (18 keine Therapie!)
• 89% Ansprechen auf Ther. mit Bypassing-Produkten• keine Thrombosen
Zeit bis zum Verschwinden des Hemmkörpers
0 250 500 750 1000 1250
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0
Zeit (Tage)
Ant
eild
erP
at.
mit
nega
tivem
HK
-Tite
r
SS-assoziierte AH
nicht SS-assoziierte AH
Alle Patientinnen überlebten die SS-assoziierte AH
0 500 1000 1500 2000 2500
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0
Zeit (Tage)
Ant
eilü
ber
lebe
nder
Pat
ient
inn
en
SS-assoziierte AH
nicht SS-assoziierte AH
Fazit
• SS-assoziierte AH ist selten, ca. 8% aller AH-Fälle
• Oft verspätete Diagnose trotz klinischer Symptomatik und aPTT-Verlängerung
• Blutungen sprechen gut auf Bypassing Therapie an
• HK spricht besser auf immunsuppressive Therapie an• ggf. auch Spontanremissionen durch Wegfall des Auslösers
• Bislang noch keine Daten zu weiteren SS
• Kenntnis der Erkrankung und ihrer Merkmale führt zu früherer adäquate Behandlung
Ich danke für die Aufmerksamkeit…
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