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Schritte von der CSII zum ClosedSchritte von der CSII zum Closed--LoopLoop--System: Mehr als eine Vision?System: Mehr als eine Vision?
DDGDDG--Herbsttagung Berlin, 16.11.2012Herbsttagung Berlin, 16.11.2012
Dr. rer. nat. habil. Andreas Thomas
Closed loop: eine Vision mit Historie!
Glu
kose
mes
sun
gIn
sulin
zufü
hru
ng Spritze
Messgeräte und Blutzuckerststreifen
Pens
Pumpe
CGMS
Hybrid-loop System
Closed-loop System
Urinteststreifen
Kommunikation Pumpe/BZ-Messgeräte
System mit integriertem Teststreifen
2012 Zeit
A. Thomas: Das Diabetes-Forschungsbuch, 2. Auflage, Kirchheim-Verlag 2006
scharfe, dünne Kanülen
SuP: Kombination CSII und CGM (Open-loop)
RT-CGM
Technologische Lösungen für eine optimale Diabetestherapie: auf dem Weg zum Closed-Loop
Automatische Hypoglykämie-Abschaltung
Die beste Einstellung des Blutzuckers ist zu erwarten, wenn Insulin so gespritzt wird, wie es
der Organismus normalerweise benötigt.
Moderne Insulintherapie bedeutet:
bedarfsgerechte Insulininjektion in möglicher Annäherung an die physiologische Insulinausschüttung
(Der berühmte amerikanische Diabetologe Joslin im Jahr 1935!)
Therapieentwicklung
•Die günstigsten Lösung für Patienten wäre, dass ihre Insulintherapie den Erfordernissen des Organismus entspricht, ohne wesentlichen eigenen Aufwand betreiben zu müssen.
•Das bedeutet: normnahe Werte ohne Hypoglykämien!
Insulinpumpentherapie
Essensinsulin
Basalrate
Bereitstellung des Insulins unter der CSII (nur Normalinsulin oder kurwirksame Insulinanaloga):
6 Uhr 12 Uhr 18 Uhr 24 Uhr
Vergleich: natürliche Insulinausschüttung
Insulinspiegel unter der Insulinpumpentherapie
Ergebnisse Typ-1-Diabetes:
• Änderung des HbA1c-Wertes in 12 ausgewählten Studien:
CSII ICT
-4 -3 -2 -1 0 1Bevorzugung
Berg 1998Ciavarella 1985DeVries 2002Ziegler 1990
Oslo-Studie 1987Chiasson 1984
Hanaire-Broutin 2000
Home 1982
Hoogma 2006
Saurbrey 1987Schiffrin 1982
Gesamt (95% Konf.inter.):
Studie
Schmitz 1989
7,904,46
10,179,67
7,907,21
10,41
6,62
12,35
8,608,10
Gewicht (%)
6,62
Differenz (95% K.I.)
-0.63%(standardisiert)
-0.92 (-1,64; -0,20)
-0.29 (-1,01; 0,43)
0,33 (-0,47; 1,13)
-0,56 (-1,00; -0,12)
-0,81 (-1,28; -0,35)
0,16 (-0,35; 0,68)
-3,19 (-4,43; -1.93)
-0,22 (-0,40; 0,04)-0,84 (-1,72; 0,04)
0,00 (-0,64; 0,64)
-0,41 (-1,10; 0,28)
-0.55 (-0,87; -0,22)
-1,35 (-2,24; -0,48)
nach: Jeitler K et al.: Diabetologia 2008; 51:941-951
Metaanalyse zur Insulinpumpentherapie in Bezug auf den Primärparameter HbA1c
-0.63%(standardisiert)
Ergebnisse: Verringerung der Hypoglykämierate
Metaanalyse zur Insulinpumpentherapie in Bezug auf die Hypoglykämierate
Bode (schlechte Glykämie)Bode (gute Glykämie)KadermanManiatisRizviLittonLinkeschovaBruttomessoRudolf, HirschPlotnikCohenHunger-DatheWeintrobWeinzimerMcMahonSiegel-CzarkowskiAlemzadehMack-FoggSciaffiniRodriguezLeporeHoomaGesamt
Studie
5,55 (3,57, 8,61) 5,8410,50 (4,24, 26,01) 4,666,47 (3,09, 13,55) 5,111,29 (0,31, 5,42) 3,348,00 (1,84, 34,79) 3,265,75 (0,72, 45,97) 2,1913,92 (6,95, 27,86) 5,233,44 (1,62, 7,33) 5,073,81 (2,49, 5,84) 5,872,18 (1,05, 4,52) 5,134,69 (0,52, 41,98) 2,043,62 (2,23, 5,85) 5,753,00 (0,62, 14,44) 3,042,11 (1,50, 2,96) 6,032,89 (1,67, 4,98) 5,607,07 (0,87, 57,46) 2,172,51 (0,67, 9,47) 3,582,09 (1,12, 3,92) 5,401,25 (0,34, 4,65) 3,6135,41 (29,94, 57,15) 5,753,50 (2,04, 6,01) 5,612,50 (1,53, 4,08) 5,734,19 (2,86, 6,13) 100,00
bevorzugt ICT bevorzugt CSII
0,5 1 2 5 10 25
Hypogl.rate Wichtung (%)
* 95%iges Konfidenzintervall
4,19
nach: Pickup J et al.: Diabetic Medicine 2008; 25: 765-774
Therapieunterstützung durch das kontinuierliche Glukosemonitoring (CGM)
���� Sensorunterstützte Pumpentherapie
Aktuell: CGM Sensoren von Nadelsensortyp
ISIG= input signal
Semipermeable Membran
Glukoseoxidase
Platin-Elektrode2 e-
Glukose
Glukonsäure
Mastrototaro, JJ: The MiniMed Continuous Glucose Monitoring System. DIABETES TECHNOLOGY & THERAPEUTICS, Volume 2, Supplement 1, 2000. S.13-S18
Glukose + O2H2 O2 + Glukonsäure
H2 O2 2H + + O2 + 2 e –0,6 V
GOx
ISIG
Tag 1
Eigenständige Therapieanpassung eines Patienten mittels CGM
Tag 2
Eigenständige Therapieanpassung eines Patienten mittels CGM
Tag 6
Eigenständige Therapieanpassung eines Patienten mittels CGM
• Veränderung des HbA1c-Wertes während der Untersuchung:
Monat
Sensor aus (CSII) Sensor an (SuP)
Sensor an (CSII) Sensor aus (SuP)
• Sensortragedauer: Kinder: 79,7%, Erwachsene: 85,6%• schwere Hypoglykämien: kein signifikanter Unterschied
Battelino T. et. al.: ISPAD 2011
Verbesserung der Stoffwechseleinstellung von Insulinpumpenpatienten unter der SuP (SWITCH)38
DCCT: Intensivierte Therapie730 Patienten mit Typ-1-Diabetes, HbA1c
= 7,0 %
100
80
60
40
20
0
5,0 5,5 6,0 6,5 7,0 7,5 8,0 8,5 9,0 9,5 10,0 10,5
HbA1c-Wert während der Studie (%)
Rat
e sc
hw
erer
Hyp
og
lykä
mie
n(E
reig
nis
se p
ro 1
00 P
atie
nte
nja
hre
)
120
JDRF Studie: Anwendung CGM
JDRF – Studien I und II:
Alter ≥ 25 Jahre mit HbA1c > 7 %Alter 15-24 Jahre mit HbA1c > 7 %Alter 8-14 Jahre mit HbA1c > 7 %Alter ≥ 25 Jahre mit HbA1c < 7 %Alter 15-24 Jahre mit HbA1c < 7 %Alter 8-14 Jahre mit HbA1c < 7 %STAR 3 - Studie SWITCH - Studie
CGM durchbricht die Limitierung einer besseren Glukose-einstellung durch schwere Hypoglykämien.
JDRF CGM Study Group: Beck RW et al. Diabetes Care 2009; 32: 1378-1383Bergenstal RM et al. NEJM 2010; 363: 311-320; Battelino T. et. al.: Diabetes Care 2011; 34: 795-800
Klinischer Nutzen der Therapieunterstützung von CGM
DCCT Research Group; Diabetes (1997); 46: 271-286; JDRF CGM Study Group: NEJM 2008; 359: 1464-1476
Klinische Effizienz der Therapieunterstützung von CGM/SuP• Veränderung von HbA1c und Hyoglykämierate in den RCT’s
hoch HbA1c niedrig
∆HbA1c ∆Hypo’s
hoch HbA1c niedrig
7%8%
9%
+
-
REAL Trend6 mo, 2009, 100% SuP, n=32
GuardControl3 mo, 2006, 46% CSII, n=50
STAR 16 mo, 2008, 100% SuP, n=66
JDRF6 mo, 2008, 80% SuP, n=88
JDRF <7%6 mo, 2009, 80% SuP, n=91
ASAPS3 mo, 2009, 100% SuP, n=11
-1,0%
~
-1,23%
~
-0,7%
~-0,5%
~-0,5%
~~
-50%
STAR 312 mo, 2010, 100% SuP, n=247
-0,8%
~
-1,23%
EURYTHMICS6 mo, 2011, 100% SuP, n=44~
-0,27%
-43%
Battelino6 mo, 2011, 76% SuP, n=47
SWITCH6 mo, 2011, 100% SuP, n=153
-0,43%
-61%
Pickup JC et al. BMJ 2011;343:d3805 doi: 10.1136/bmj.d3805
• Änderung des HbA1c-Wertes in Abhängigkeit vom Ausgangs-HbA1c und von der Sensortragedauer
Klinische Effizienz der Therapieunterstützung durch CGM
Die derzeit bestmögliche Lösung: SuP und „Hypoglykämie - Abschaltung“
Was bedeutet das Zusammenwirken von CGM und CSII?
• In der DCCT traten 55% der schweren Hypoglykämien während der Schlafenszeit auf 1.
• Bei Kindern liegt die Rate an schweren Hypoglykämien während des Schlafens sogar bei 75% 2.
• Glukosemonitoring mit aktuellen Glukosewerten kann durch Alarme Hypoglykämien in der Nacht verhindern, allerdings erfolgt häufig keine Reaktion auf die Alarme (bei 71% in 3)
1 DCCT Group: Diabetes Care 18; 1995: 14152 Davis: Diabetes Care 20; 1997: 223 Buckingham: DTT 7; 2005:440
Hypoglykämien – ein wahres Problem
Beispiel:Aufzeichnung mit CGMS und Langzeit-EKG :
• Uhrzeit: 4.30h• Glukose: 2,3 mmol/l• Schwere Arrythmien
(Ektoper atrialer Rhythmus)
Hypoglykämien können Ursache für schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse sein
Hypoglykämien – ein wahres Problem
Insulinpumpensystem Paradigm®VEO“mit der Option zur SuP
GlukosesensorSof-sensor
Software
CareLink Personal & PROTelemedizin
erster abkoppelbarerInfusionsset
MiniLinkTransmitter
InsulinpumpeMiniMed Paradigm 5XX/7XX
Verbindung zumBZ-Messgerät: aktuell
Bayer ContourLink
Fernbedienung für die Insulinpumpe 1999
2003 /2008
2005
2007 /20082005 / 2007
• 1998: verlängerter Bolus• 1999: weitere Bolusoptionen, 3 BR Profile• 2003: BolusExpert
19942009 Paradigm®VEO:
Insulinpumpe mit CGM unterstützter
automatischer Hypoglykämieabschaltung
146±46 mg/dl
122±37 mg/dl
Erfolgreiche Anwendung der SuP mit der Paradigm VEO mit Hypo-Abschaltung bzw. – Alarmierung zur
Vermeidung von Hypoglykämien (2 – Details von 2 Tagen)
Klinische Effizienz der Therapieunterstützung von SuP + LGS
• Veränderung Hyoglykämieereignisse (Rate, Zeit, AUC, …)
∆Hypos
0%50
%10
0%
ASPIRE (Garg)RCT im cross-over Design unter Sport, (Hypo-induktion), n=50LGS Schwelle: 70 mg/dl
Danne6 Wo LGS vs. 2 Wo SuP, n=21 (Kinder)LGS Schwelle: 70 mg/dlHbA1c-Verbesserung 7,7 ���� 7,5%
Choudhary4 Wo LGS vs 2 Wo SuP, n=31LGS Schwelle: 40-50 mg/dl
AgrawalCareLink-Auswertung, Ø 7 Monate, n=935Subgruppe mit Werten mit/ohne LGS: n= 278LGS Schwelle: 50-60 mg/dl
-25,2%
-37,8%
-86,5%
-18,6%
< 70 m
g/d
l
-54,6%≤
40 mg
/dl
< 70 m
g/d
l
≤40 m
g/d
ln
achts
-94,0%
-26,6%
-30,9%
< 70 m
g/d
l
< 60 m
g/d
l
< 50 m
g/d
l
< 50 m
g/d
l
Evolution der Therapie bis zum Closed-Loop
ICT
CSII- Verbesserung HbA1c- Abnahme Hypoglykämien
(bei niedrigem Basis-HbA1c)
SuP
SuP + LGS (1. Stufe
Closed-Loop)
Therapie therapeutische Effekte (im Vergleich zur vorherigen Stufe)
Voll-Closed Loop
- weitere Verbesserung HbA1c ohne Zunahme Hypoglykämien
- mitunter Abnahme Hypoglykämien
- Abnahme, teilweise gänzlich Vermeidung von Hypoglykämien
- kalkulierbare Therapie!
- vollkommen normoglykämische Einstellung?
Diese ideale Lösung ist das Artifizielle Pankreas („Closed Loop“-System)
Datenübergabe
und -Auswertung
BIOSTATOR
HeparinGlukose
Blutproben
i.v. Glukose-
Infusion
i.v. Insulin-
Infusion
SalzlösungSalzlösung
Das erste experimentelle „Closed-Loop“
modifiziert nach L. Heinemann et al., Int J Artificial Organs 1993; 16: 213-217
Glukosegesteuerte Insulinpumpe
• Was ist für die Realisierung einer glukosegesteuerten Insulinpumpe notwendig?
Glukosesensor
Mathematische Algorithmen
Insulinpumpe mit kontinuierlicher Insulinabgabe
Erste Überlegung für das Closed loop: Wie soll das Insulin zugeführt werden?
Pumpen und mögliche Abgabewege des Insulins:
Insulinzufuhr
subkutan
Algorithmen bekannt, abernoch weiter zu modifizieren
externe Pumpe und subkutane Insulinzufuhr
intraperitoneal oder umbilical
implan-tierbare Pumpe
externePumpe und ab-
dominaler Port
Algorithmen bekannt (z.B. Biostator)
DiaPort®
MM 2007
Zweite Überlegung für das Closed loop: Wie soll die Glukose gemessen werden?
CGM
subkutan intravaskular
• Stellgröße: liefert die kontinuierliche Glukosemessung
• Algorithmen: umrechnen von Glukosewerten (vorausschauend) unter Beachtung der glykämische Regulation (Resorption der KH = f(t), Wirkung des Insulins = f(t), Einflüsse = f(t) ..…)
• Problem: Tag- zu Tag-Variabilität
• Problem: Insulinwirkung
aktuelle Glukosekonzentration
prospektiveGlukosekonzentration
basaler Insulinbedarf
Insulindosis
Kohlenhydrate
Glukose-gradient
Insulin
Algorithmen für das Closed-Loop
A. Thomas : Das Diabetes-Forschungsbuch, 2. Auflage, Kirchheim-Verlag 2006
• Verbindung von Glukosesensor und Insulinpumpe im „offenen“ System (PRT seit 2005)
• Beeinflussung der Insulininfusion der Insulinpumpe durch den Glukosesensor in kritischen Stoffwechselsituationen (Hypoglykämie) (PRVEO seit 2009)
• Beeinflussung der Insulininfusion der Insulinpumpe durch den Glukosesensor bei erhöhten Glukosewerten (Korrekturbolus bei Hyperglykämie)
• Partielles Closed-Loop (Steuerung in der Nacht)• Semi-Closed-Loop (Zuhilfenahme von Eingaben der
Patienten zu Mahlzeiten und bei körperlicher Aktivität• Voll-Closed-Loop
Mehrere Schritte zum Closed-Loop:
Schritt für Schritt
Closed-Loop with Insulin Feedback
Kurtz N, et al. Diabetes Technology Meeting, San Francisco, CA, October, 2007.Palerm CC, et al. Diabetes Technology Meeting. 2008.
• Ergebnisse 2008: Glukose- und Insulinspiegel im Closed-loop Modus:
Closed-Loop - Entwicklung aktuell
Hannoversche Allgemeine, 27.08.2011
Aktuelle Projekte:-JDRF-AP@home-Medtronic-DREAM-……
Zu erwartende (technische) Entwicklung……
Kontrollsystem
Handheld-Computer mit mathematischen Algorithmen zur Ermittlung der Insulindosierung
und vorausschauend des Glukosespiegels
Insulinpumpe
Abgabe des Insulins (so kurzwirksam wie möglich)
Glukosesensor
Messung der Gewebsglukose
Glukosesensor mit Datentransmitter aktuelle
Glukosekonzentration
prospektive Glukosekonzentration
basaler Insulinbedarf
Insulindosis
Kohlenhydrate
Glukosegradient
Insulin
Wahrscheinlichste Closed loop Architektur
Architektur des Closed-Loop-Systems von Medtronic
Translator
Closed LoopDevice
Infusionsset und CGM-Sensor integriert
12 17 22 27 32 37 42 47 52 57 62 67 720
10
20
30
40
50
60
0
100
200
300
400
500255-1001(SWAN) WATER
MEAL
BG
Isig
(nA
)
BG
(mg
/dl)
12 17 22 27 32 37 42 47 52 57 62 67 720.0
2.5
5.0BASALBOLUS
TIME (HR)
Bas
al (
U/h
r)B
olu
s (U
)
Infusion of insulin in gel shows localization with no insulin reaching sensor
Insertion device
sensor
Infusion port
Vielen Dank
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