roudot thoroval du cytokines 2009
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VHC,VHB : femme enceinte et transmission
mère-enfantFrançoise ROUDOT-THORAVAL
Santé Publique, Hôpital Henri MondorCréteil.
VHC : femme enceinte et enfant
• Femme enceinte– prévalence de l’infection– Faut-il faire un dépistage
systématique ?– relation VHC et grossesse
• Enfant– transmission mère-enfant
• incidence• facteurs de transmission• moment de la transmission
– problème de l’allaitement
Prévalence de l’infection à VHC chez la femme enceinte
• Similaire à celle de la population générale– dépendant du pays d’origine– de l’existence de facteurs de risque (UDIV)
• Prévalence chez les femmes en 2003-2004 :– 1,02 % tous âges confondus– augmente avec l’âge
• Prévalence d’une virémie positive : recherche d’ARN par PCR = 65 %
Faut-il dépister le VHC chez la femme enceinte ?
• Recommandations actuelles : ANAES 2001= Dépistage ciblé chez les femmes ayant des
facteurs de risque • Rationnel du dépistage ciblé chez la femme
enceinte :– Prévalence similaire à celle de la population générale– Pas de bénéfice d’un dépistage pendant la grossesse :
• Pas de bilan lésionnel • Pas de traitement antiviral possible• Pas de mesure préventive efficace de la transmission mère-enfant• Pas d’incidence sur la possibilité d’allaiter
Faut-il dépister le VHC chez la femme enceinte ?
Quelques arguments pour un dépistage plus systématique
• La qualité du dépistage ciblée est inégale• La grossesse représente une période privilégiée :
– médicalisation chez une femme jeune – Peut faciliter la prise en charge de problèmes autres : IVDU,
infection VHC
• Le dépistage des enfants nés de mère VHC + est recommandé (taux > 2 %) prise en charge précoce adaptée
• Certaines maternités le pratiquent déjà
Faut-il dépister le VHC chez la femme enceinte ?
• Avant la pratique de certaines procédures invasives potentiellement à risque de transmission au fœtus ou au nouveau-né :– Amniocentèse, biopsie des villosités chorioniques :
• liquide amniotique parfois + ( 1/16 : Delamare 1999; 2/34 : Nie 2002)
• Meilleure discussion du rapport bénéfice/risque• Risque théorique : aucune preuve de transmission
• Recommandations d’un groupe européen* : éviter au maximum de traverser le placenta; pas de dépistage systématique avant amniocentèse
– Monitorage instrumental de l’accouchement : éviter +
* European pediatric HCV network, J Hepatol 2005
Relation VHC - grossesse
• Influence du VHC sur le déroulement de la grossesse
• Influence de la grossesse sur
l’infection à VHC
Influence du VHC sur le déroulementde la grossesse
Absence de morbidité accrue des mères et des nouveaux-nés en présence d’hépatite C :
• pas de relation entre issue de la grossesse et présence d’anticorps anti-VHC. Ainsi FCS/GEU :
6,7% des femmes VHC+ vs 8,8% des femmes VHC-
• accouchement normal
• pas d’excès de prématurité ni de mortalité péri- natale quelque soit le statut VHC du bébé
– Âge gestationnel et poids de naissance comparables
Influence du VHC sur le déroulementde la grossesse
• Femmes enceintes, état de Washington, 2003-2005 :– 506 VHC + (dont 124 UDIV+), 2022 VHC- et 1439 UDIV+ VHC-– Augmentation de la morbidité maternelle chez les femmes VHC+
• Diabète en cas de prise excessive de poids (10%) : OR = 2,51 (1,04-6,03)• Tendance à rupture prématurée des membranes (8%): OR =1,66 (0,93-2,96)
– Augmentation de la morbidité des nouveaux-nés de mère VHC +• Poids de naissance < 2.500g ( 13%): OR = 2,17 (1,24-3,80)• Hypotrophie (poids<âge) (16%): OR = 1,46 (1,0-2,13)• Admission en USI néonatale (19%)2,91 : OR = (1,86-4,55) • Besoin de ventilation assistée (14%) : OR = 2,37 (1,46-3,85)• Tendance NS pour prématurité < 37 s et APGAR < 7 à 5 min
– Mêmes résultats dans le sous-groupe des VHC+ non UDIV
– Pas de différences entre UDIV VHC + ou – sauf pour USI et ventilation
Mécanismes d’action ? VHC marqueur de risque ? VIH ?SA Pergam et al, AJOG 2008
Influence du traitement du VHC sur le déroulement de la grossesse
• Aucune étude épidémiologique de l’éventuel effet tératogène • Plusieurs articles sur « risque en rapport avec l’utilisation
paternelle de ribavirine avant ou au moment de la conception »– 4 cases reports = 18 cas de grossesse
• 12 enfants bien portants (1 paire de jumeaux)• 5 fausses-couches• 2 avortements thérapeutiques• Aucun cas de malformation congénitale
• Risque en rapport avec la prise de ribavirine par la mère avant ou après la conception : ??? – 1 cas de ribavirine IV 1er trimestre (SRAS) : BB bien portant– 1 cas de grossessse 3 mois après fin de ttt : BB bien portant– ~ 100 grossesses déclarées sous ribavirine : devenir ?????
• Dans le doute : rappeler la nécessité d’une contraception : « contrat traitement – contraception »
Influence de la grossesse sur l’infection
à VHC
• Sur le taux des transaminases ALAT– diminution au cours de la grossesse
taux normal au 3ème trimestre chez 80 à 90 %
des femmes
– réascension dans les 3 à 6 mois après l’accouchement
• Sur la virémie– augmentation de l’ARN du VHC au 3ème trimestre
– phénomène de tolérance immunitaire
Evolution des ALAT et de la virémie C
au cours de la grossesse
0
100
200
300
0
1
2
3
4
5ALAT (UI/ml) ARN du VHC (logUI/ml)
Avant la grossesse
Premiertrimestre
Secondtrimestre
Troisièmetrimestre
< 3 mois après la grossesse
GROSSESSE
Influence de la grossesse sur l’infection
à VHC• Sur les lésions histologiques
– Etude cas-témoins, avant-après grossesse
cas témoins (n=12) (n=12)
Knodell 1ère biopsie 4,8 1,3 5,3 2,04,3 3,2 ans
Knodell 2ème biopsie 8,4 3,6 5,3 3,3 p=0,016
en moyenne 1,6 ans après accouchement
- Etude rétrospective sur femmes VHC + : association entre ATCD de grossesses et vitesse de progression de la fibrose plus faible
H. Fontaine et al, Lancet 2000; V. Di Martino et al, Hepatology 2004
74
19 21 21
158
140
111
0
20
40
60
80
100
120
140
160ALAT UI/l
Réponse virologique prolongée après une grossesse
Grossesse
12/98
04/99
12/99
09/00
01/01
06/01
09/01
10/01
02/02
PBH : A1F0Knodell : 3
PBH : A2F1Knodell : 11
ARN-VHC + + + + + - - - -
Génotype 4
Virémie : 6,12 logUI/ml
ALAT N
C. Barrault et al
4,26 logUI/ml PCR(50UI) - - -
Transmission mère-enfant du VHC
• Fréquence– Estimée à partir de 77 cohortes et 5798 paires M-E :
(LTF Yeung et al, Hepatology 2001)
Global femmes ARN +taux brut(DS) 5,6 % (0,3 %) 8,1 % (0,5 %)
taux pondéré(DS) 1,7 % (0,2 %) 4,3 % (0,3 %)
– Estimée à partir d’une étude prospective européenne(EPHN) de 1479 paires M-E : (L Pembrey et al, J Hepatol 2005)
• 6,2 % [ IC 95 % : 5,0 – 7,5 %) enfants PCR + au moins une fois• 4,5 % [3,5 – 5,7 %] en excluant les enfants qui acquièrent une PCR
-
Transmission mère-enfant du VHC
• Moment de la transmission :– Classiquement périnatal : PCR + > 1 mois
• Après rupture des membranes ou passage dans la filière
– In utero :• Cas rapportés de variants différents chez l’enfant à la naissance• Étude européenne de 54 enfants infectés nés de mère VHC + :
(J Mok et al, Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2005)
31 % [19 – 46 %] avaient une PCR + dès le 3ème jourpas de facteur de risque évident
• Expliquerait l’inefficacité de la césarienne
Facteurs de transmission virologiques
La charge virale chez la mère :– Relation entre importance de la CV et risque de
transmission
4010 0
10 1
10 2
10 3
10 4
10 5
10 6
10 7
Mères avec enfants non infectés
Titr
e de
l'A
RN
du
VH
C (
/ml)
Mères avec enfants infectésd'après Otho et al, N Engl J Med 1994
Rôle de la charge viraledans la transmission verticale du VHC
Facteurs de transmission virologiquesLa charge virale chez la mère :
– Relation entre importance de la CV et risque de transmission
• À partir de CV > 6 Meq /ml (Otho et al, NEJM 1994)• CV moyenne à 6,9 vs 6,3 log copies/ml (EE Masr et al, JID 2005)
– Pas de seuil standardisé (UI) établi pour définir haut risque vs bas risque
• Techniques différentes dans les études multicentriques• Dates de détermination hétérogènes
Facteurs de transmission virologiquesLa charge virale chez la mère :
– Relation entre importance de la CV et risque de transmission• À partir de CV > 6 Meq /ml (Otho et al, NEJM 1994)• CV moyenne à 6,9 vs 6,3 log copies/ml (EE Masr et al, JID 2005)
– Pas de seuil standardisé (UI) établi pour définir haut risque vs bas risque
• Techniques différentes dans les études multicentriques• Dates de détermination hétérogènes
• Le génotype : – Même fréquence chez enfants infectés que dans la
population– moindre hétérogénéité, évolution des quasiespèces + lente
que chez la mère
Caractéristiques maternelles• Mères utilisatrices de drogue IV
– taux pondéré = 8,6 % vs 3,4 % chez non UDIV (Yeung et al)(VIH ? Charge virale ? Génotype ? )
– Non retrouvé dans l ’étude européenne
• Co-infection de la mère par le VIH Taux de transmissionFemmes enceintes Yeung et al EPHN* ALHICE
femmes VIH + 19,4 % 8,7 %10,9 %
femmes VIH - 3,5 % 5,5 % 3,8 %
* 83 % des femmes VIH + étaient traitées (dont 44 % par HAART) Yeung et al, Hepatology 2001; EPHN, JID 2005; Mariné-Barjoan, AIDS 2007
Circonstances de l’accouchement
• Durée d’ouverture des membranes– Plus longue en cas de transmission
(accouchement voie basse ou césarienne en urgence) : • 4,5 h vs 2,6 h dans l’étude européenne• > 6h associé à OR = 9,3
• Monitorage foetal interne : OR = 6,7
E.E. Mast et al, JID 2005
Circonstances de l’accouchement• Durée d’ouverture des membranes
• Monitorage foetal interne • Mode d’accouchement
Transmission VHC (IC 95 %)UK EPNH ALHICE
Vaginal 7,7 (4,5-11,9)
Césarienne 5,4 (3,9-6,9) 4,2 (1,7-8,4)en urgence 5,9 (1,0-17,2)
Césarienne programmée 0 ( 0 – 7,4) 7,3 (5,0-9,6) 10,6 (3,6-23,1)
Gibb et al, Lancet 2000; EPHN JID 2005, Mariné-Barjoan, AIDS 2007
Rôle de l’allaitement
• ARN du VHC inconstamment mis en évidence dans le colostrum et le lait (15 – 50 %)
• quantité plus faible dans le lait que le sérum 2 à 4 log
•Taux de transmission selon le type d’allaitement
au sein au biberonYeung (2001) 6,0 % 6,3 %
EPHN (2005) 4,9 % 5,7 %
• EE Mast et al (JID 2005) : 0/19 femmes colostrum ou lait ARN+ ont transmis au BB malgré allaitement au sein
En conclusion
1. Avant la grossesse : proposer un traitement anti-viral si nécessaire, sinon après (?)
2. Pendant la grossesse :- pas de surveillance particulière- PCR (quantitative) pour évaluer le risque
- pas de mesure connue pour prévenir le risque3. Après la grossesse :
- autoriser l’allaitement si la mère le désire- chez le bébé : PCR après 6 mois, sérologie à 2 ans pour rechercher une transmission
Mère anti-VHC +
Contrôler VIHARN du VHC ?
ARN VHC indétectable ARN VHC positifPas de risque
détection précoce étude différée +++(inquiétude familiale)
ARN VHC à 3 mois
ARN VHC négatif ARN VHC positif pas de contaminationvérifier sérologie VHC confirmer positivité vers 2 ansvers 2 ans 3-6 mois plus tard
Si ARN + : surveiller anti-VHCARN VHC et ALAT +/- ARN VHCEvaluer à 3 ans et ALATSociété Française de Pédiatrie
VHB : femme enceinte et enfant
• Femme enceinte– prévalence de l’infection– dépistage de l ’infection– relation VHB et grossesse
• Enfant– transmission mère-enfant avant 1992– prévention :
• Pendant la grossesse ?• séro-vaccination anti –HBs à la naissance
Prévalence de l’infection à VHB chez la femme enceinte
• Portage chronique de l ’Ag HBs :– Femmes : 0,16 % : enquête de prévalence
2003– Femmes enceintes (Limoges /15 ans) : 0,65 %
nées en France : 0,26 %, nées à l’étranger : 2,72 %
• Hépatite aiguë B pendant la grossesse: incidence estimée : 0,5/ 105 en 1997.
VHB : couverture vaccinale par tranche d’âge
41
8980
59
3727
1970
102030405060708090
0 à 12 13 à 15 16 à 20 21 à 24 25 à 34 35 à 44 45 à 54 > 55 Age en 1998
SOFRES - Médical, SmithKline Beecham, avril 1998
VHB : couverture vaccinale par tranche d’âge
41
8980
59
3727
1970
102030405060708090
0 à 12 13 à 1516 à 20
SOFRES - Médical, SmithKline Beecham, avril 1998
24 à 26 27 à 31 32 à 35 35 à 44 Age en 2009
Dépistage de l’Ag HBs chez la femme enceinte
• Obligatoire depuis mars 1992
• au sixième mois de grossesse
permet le diagnostic du portage chronique
de l’Ag HBs (sans précision sur la réplication)
et de l’hépatite aiguë au 3ème trimestre
• Respect de l’obligation ?
– France (Limousin) 1999 : 74% de dépistage du VHB
Compliance aux programmes de dépistage del’Ag HBs au cours de la grossesse, hors France
Italie Grèce8 régions, ES publics et privés tout le pays, pendant 15 j ≈ 12.000 femmes enceintes ≈ 3.800 femmes enceintes
Recherche de l’Ag HBs
91.8 % 91.3 %
Facteurs de non recherche Femme immigrante femmes immigrantesFamille > 4 membres - albanaises, gitanes ++Suivi en hôpital privé suivi en hôpital public
Sérovaccination des enfants95 % à la naissance (maternité) 100 %
T. Stroffolini et al, Vaccine 2003, V. Papaenvangelou, BMC Infect Dis, 2006
Relation VHB - grossesse
• Influence du VHB sur le déroulement de la grossesse
• Influence de la grossesse sur
l’infection à VHB
Influence du VHB sur le déroulementde la grossesse
Classiquement : Absence de morbidité accrue des mères et des nouveaux-nés de mères Ag HBs +:• accouchement normal
• pas de relation entre issue de la grossesse et présence de l ’Ag HBs :
• pas d’excès de prématurité ni de mortalité péri- natale (en dehors de l ’hépatite aiguë)
Etude négative récente
Etude chinoise : impact du portage chronique de l’Ag HBs sur le devenir de la
grossesse• Hôpital tertiaire recevant les parturientes à haut risque• 253 femmes Ag HBs +/253 temoins appariées • Plusieurs complications prénatales• En analyse multivariée :
– Diabète gestationnel OR = 2,04 (p= 0,008)– Hémorragie en ante partum OR = 2,18 (p = 0,023)– Menace de travail prématuré OR 2,01 (p = 0,046)
• Pas de complications néonatales autres qu’un âge gestationnel inférieur (38,3 vs 38,7 semaines p = 0,04 …..)
KY Tse et al : J Hepatol 2005
Influence de la grossesse sur l’infectionà VHB
• Absence d ’aggravation des lésions hépatiques • Évolution de la virémie pendant la grossesse
variable (A. Soderstrom et al, Scand J Infect Dis 2003) :– soit stable – soit augmente d’1 log en fin de grossesse ou juste
après accouchement• cas rapportés de diminution, voire d’arrêt de la
réplication virale dans les mois suivant l ’accouchement (Lin et al, J med Virol 1989)
• Possibilité d’exacerbation après accouchement ALAT avec médiane à 4 N dans les 6 mois après accouchement– chez 45 % des femmes étudiées et 62 % des femmes traités par
Lamivudine en fin de grossesse (ter Borg et al, J Viral Hepatitis 2008)
Transmission mère-enfant du VHB
• Bien étudiée dans les années 80 dans les pays asiatiques à partir de mères Ag HBs + :
Marqueur sérique Risque de transmission chez la mère néonatale
Ag HBe + 90-95 % HBV-DNA + # 100 %
anti HBe + 20 %
Prévention de la transmission : Séro-vaccination anti-HBs
Naissance 1 mois 6 mois*
<24h
•HBIG :100 UI IM• VACCIN IM1 dose enfant
VACCIN IM 2ème dose
VACCIN IM3ème dose
*en respectant un minimum de 60 jentre 2è et 3è dose
Schéma vaccinal recommandé en France
Prévention de la transmission : Séro-vaccination anti-HBs
Naissance 1 mois (2 mois) 6 mois*
<24h
•HBIG :100 UI IM• VACCIN IM1 dose enfant
VACCIN IM 2ème dose
VACCIN IM3ème dose
*en respectant un minimum de 60 jentre 2è et 3è dose
(VACCIN IM)Dose supplémentairePour <2kg, <32sem
Schéma vaccinal recommandé en France
Contrôle 1 à 4 mois après rappel (examen du 9ème mois)Respect de cette recommandation ?
Transmission mère-enfant du VHB
malgré séro-vaccination• Une séro-vaccination bien conduite protection efficace chez # 95 % des
nouveaux-nés
• Causes d’échec d’une sérovaccination bien conduite ? : – Transmission in utero– Transmission périnatale– Virus mutants
Transmission in utero du VHB
• Fréquence : – estimée par le % de nouveaux-nés étant Ag HBs + à la naissance,
sur sang veineux périphérique– 2 à 5% en Asie, mères le plus souvent Ag HBe+
• Mécanisme : – passage transplacentaire du virus ?– Favorisé par contractions/menaces d’accouchement prématuré
• Essais de prévention (Yuan J, J Viral hepatitis, 2006) – HBIg 400 UI/4 sem > 28ème semaine
• Pas de modification de l’ADN chez la mère• Marqueurs HBV chez NN :
– Absence d’Ac anti-HBS dans le groupe traité– Ag HBs + : 23% vs 22 % mais Ac anti-HBc + 1,7% vs 1,5 % (NS)
Relation entre transmission périnatale et niveau d’ADN du VHB chez la mère
0
10
20
30
40
50
60
70
<5 log 5-6 log 6-7 log 7-8 log 8-9 log 9-10 log > 10 log
Total
groupe HBI g
groupe contrôle
Copies/ml
Taux de transmission périnatale
J. Yuan et al, J Viral Hepatitis 2006
Transmission mère-enfant du VHB
malgré séro-vaccination Fréquence en Occident• Pas de données en France
– Dans la première année de DO des hépatites aigues B : – 2 BB nés de mère Ag HBs +, – n’ayant pas reçu la sérovaccination– dont une hépatite fulminante mortelle
• En Italie (A Mele et al, J Infect Dis 2001) : – 522 BB nés de mère Ag HBs +– Ayant reçu une séro-vaccination à la naissance– À 5-14 ans après immunisation :
• 17 (3,3 %) anti-HBc +• dont 3 (0,6 %) Ag HBs +• 400 (79,2 %) anti-HBs > 10 mUI/ml
Transmission périnatale du VHB malgré une sérovaccination bien conduite
• Facteurs explicatifs : – importance de la charge virale +++– accouchement difficile avec durée de rupture des membranes
0
10
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30
40
50
60
<5 log 5-6 log 6-7 log 7-8 log 8-9 log 9-10 log > 10 log Copies/ml
ADN du VHB chez la mère
Taux de transmission au NN (Ag HBs + à M12)
Transmission périnatale du VHBmalgré une séro-vaccination bien
conduite• Prévention :
– Traitement anti-viral chez la mère pour la charge virale avant l’accouchement
• traitement par lamivudine : inconstamment efficace
– M van Zonneveld et al (J viral Hepatitis, 2003) : 150 mg/j le dernier mois chez 8 femmes à forte CV : transmission 1/8 vs 7/25 chez femmes non traitées (p=0.35)
– SN Kazim et al (Lancet 2002) : 1 cas de transmission malgré CV indétectable sous Lamivudine 150 mg/j débutée avant grossesse
– GG Su et al (World J Gastroenterol 2004) : 38 femmes traités pendant toute la grossesse : 0 cas d’enfant contaminé à la naissance
– Risque d’exacerbation à l’arrêt après l’accouchement
Transmission périnatale du VHBmalgré une séro-vaccination bien
conduite• Traitement par Tenofovir
– Niveau de risque B chez la femme enceinte pour la FDA– Large utilisation chez les femmes VIH +
• Bonne tolérance• Pharmacovigilance : pas d’excès de malformations chez le NN• (www.APRegistry.com)
– Pas de données d’ efficacité pour prévention de transmission
– Pas de données sur le risque d’exacerbation de l’hépatite B
• L’allaitement ne représente pas un risque supplémentaire chez les NN séro-vaccinés
Rôle des mutants VHB dans la transmission périnatale du NN bien vacciné
• Efficacité de la vaccination chez des mutants pre-C, antiHBe – ?
• Problème des infections occultes Ag HBs -, en rapport avec des mutants de l’Ag de surface
– Pas d’échecs de vaccination évidents chez les enfants de mères réplicatives Ag HBs +, Ag HBe -
– Prévalence des infections dites « occultes » (mutants du déterminant a de l’Ag de surface) mérite d’être estimée mais ne semble pas responsable d’échecs de la vaccination
En conclusion
• La sérovaccination des nouveaux-nés a permis d ’éviter la transmission mère-enfant du VHB chez la majorité des nouveaux-nés à risque
• Des problèmes persistent :– Qualité du dépistage pour vaccination de tous les enfants
nés de mère Ag HBs +
– Vaccination complète avec strict respect du schéma vaccinal pour une immunisation optimale
– Prévention efficace de la transmission in utero ou perinatale, « résiduelle », notamment chez les femmes avec CV > 8 log UI
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