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CONTINUING PROFESSIONAL DEVELOPMENT
Reversal of warfarin anticoagulation for urgent surgicalprocedures
Rachel Curtis, BScH • Alexandra Schweitzer, MD •
Janet van Vlymen, MD
Received: 1 December 2014 / Accepted: 16 March 2015 / Published online: 7 April 2015
� Canadian Anesthesiologists’ Society 2015
Abstract
Purpose Patients treated with warfarin for therapeutic
anticoagulation present a challenge for the perioperative
management of urgent and emergent surgery.
Anticoagulation must be reversed prior to most surgical
procedures to prevent intraoperative bleeding. The
purpose of this module is to review the options for urgent
reversal of warfarin anticoagulation and the indications
for each reversal agent. Selection of the appropriate agent
is important to reduce unnecessary complications of
treatment and to achieve optimal reversal of
anticoagulation.
Principal findings When urgent surgery is required for
patients taking warfarin, intravenous vitamin K1 should be
used for procedures that can be delayed for six to 12 hr.
Vitamin K1 results in the activation of existing clotting
factors rather than requiring the synthesis of new proteins,
which allows for its relatively rapid onset of action.
Intravenous vitamin K1 acts more quickly than oral
administration, with reversal of anticoagulation
occurring within six to 12 hr vs 18-24 hr, respectively. If
surgery cannot be delayed, prothrombin complex
concentrates (PCCs) should be given, and intravenous
vitamin K1 should be infused concurrently to ensure
sustained reversal of anticoagulation. The duration of
action of both PCCs and plasma is six hours due to the
short half-life of factor VII. Prothrombin complex
concentrates contain small amounts of heparin and are
contraindicated in patients with heparin-induced
thrombocytopenia. Plasma should be used only if PCCs
are unavailable or are contraindicated.
Conclusion Reversal of warfarin anticoagulation can be
achieved in a safe and timely manner when the appropriate
agent is selected and administered correctly.
Objectives of this Continuing Professional Development
(CPD) module:
After reading this module, the reader should be able to:
1. Identify the options for emergency reversal of warfarin
anticoagulation;
2. Describe the dose, onset, and duration of action of
agents that reverse warfarin anticoagulation;
3. List potential complications and contraindications of
agents that reverse warfarin anticoagulation;
4. Choose the optimal agent for emergency reversal of
warfarin anticoagulation, considering the timing of the
operation and the risks and benefits of each agent.
Despite increasing use of novel agents, warfarin remains
the most widely prescribed oral anticoagulant in clinical
use. A recent analysis of prescribing trends following
regulatory approval for the newer agents showed that
warfarin still accounted for over 75% of all the oral
anticoagulants used.1 Warfarin is indicated to reduce the
risk of thromboembolic events in patients with atrial
fibrillation, mechanical heart valves, and deep venous
thrombosis, among other indications. Therefore, as the
population ages, the use of anticoagulants, including
warfarin, is projected to increase substantially.
Patients treated with warfarin for therapeutic
anticoagulation present a challenge for the perioperative
R. Curtis, BScH � A. Schweitzer, MD � J. van Vlymen, MD (&)
Department of Anesthesiology and Perioperative Medicine,
Queen’s University, 76 Stuart St., Kingston, ON K7L 2V7,
Canada
e-mail: vanvlymj@kgh.kari.net
123
Can J Anesth/J Can Anesth (2015) 62:634–649
DOI 10.1007/s12630-015-0366-3
management of urgent and emergent surgery. In order to
prevent significant intraoperative bleeding, anticoagulation
must be reversed prior to most surgical procedures. Unlike
the newer agents, the anticoagulant effect of warfarin can
be readily reversed. Selection of the agent(s) used to
achieve this reversal should be based on a careful
evaluation of the potential complications and adverse
effects and the time and resources available to correct
the anticoagulation. Intravenous vitamin K1, frozen
plasma (FP), and, more recently, prothrombin complex
concentrates (PCCs) are available options to reverse
warfarin therapy. Understanding the indications, dosage
guidelines, onset and duration of action, as well as the
potential adverse effects associated with each of these
agents is essential for providing safe and timely reversal of
warfarin-induced anticoagulation.
Warfarin
Vitamin K is essential for the activation of clotting factors
II, VII, IX, and X, as well as the anticoagulant proteins,
protein C and protein S.2 Vitamin K oxide reductase is an
enzyme that recycles oxidized vitamin K to its reduced
form after it has participated in the carboxylation of several
blood coagulation proteins (Figure). As an orally
administered vitamin K antagonist, warfarin inhibits
vitamin K-dependent synthesis of the biologically active
forms of these clotting factors. This results in incomplete
molecules that are not active in the coagulation cascade. As
warfarin interrupts vitamin K recycling and does not
directly antagonize the action of vitamin K, the
pharmacologic action of warfarin is reversed by
administration of exogenous vitamin K1 (phytonadione).
Warfarin has high bioavailability and is rapidly
absorbed after oral administration, reaching a peak
concentration within 90 min.3 It has an elimination half-
life of 36 hr and is almost entirely eliminated by
metabolism, with only trace amounts excreted in the
urine. The dose-response relationship of warfarin is
influenced by genetic and environmental factors,
including use of medication and dietary factors. Warfarin
therapy is complicated by numerous potential drug
interactions that affect absorption and clearance and by
patient-specific variations in dosage that must be
appropriately titrated and monitored. The anticoagulant
effect of warfarin is the result of inhibition of synthesis of
new clotting factors and the natural degradation of existing
factors. The initial anticoagulant effect is from the decrease
in factor VII, which has a short half-life of six hours.
Nevertheless, full anticoagulation requires a decrease in all
of the vitamin K-dependent clotting factors and can take
several days due to the long half-life (60 hr) of factor II.
The anticoagulant intensity of warfarin therapy is
monitored using the international normalized ratio (INR),
a standardized measure based on the ratio of the patient’s
prothrombin time and the normal mean prothrombin
time.2,4 The target INR for most indications is 2.5 (range,
2.0-3.0), with 3.0 (range, 2.5-3.5) used as the target for
therapeutic anticoagulation for mechanical heart valves.2
Treatment with warfarin presents a clinical challenge, as
there is a narrow therapeutic interval between ideal
prophylaxis and treatment of thromboembolic disorders
and the potential for serious hemorrhage and bleeding.
The reversal of warfarin therapy may also be
challenging due to confusion regarding the optimal agent
to use as well as the most appropriate dosage and timing of
administration. Nevertheless, in patients who require
temporary interruption of warfarin prior to an elective
surgery, it is recommended that warfarin be stopped five
days prior to surgery.5 This time frame is dictated by the
elimination half-life of 36 hr. In patients at high risk for
thromboembolic complications, it may be necessary to
bridge anticoagulation by using subcutaneous low
molecular weight heparin or intravenous unfractionated
Figure Site of action of warfarin and vitamin K. Vitamin K oxide
reductase is an enzyme that recycles oxidized vitamin K to its reduced
form after it has participated in the carboxylation of several blood
coagulation proteins. Warfarin blocks the activity of the enzyme
preventing activation of these proteins. As warfarin interrupts vitamin
K recycling and does not directly antagonize the action of vitamin K,
the pharmacologic action of warfarin is reversed by administration of
exogenous vitamin K1 (phytonadione)
Site d’action de la warfarine et de la vitamine K. L’enzyme vitamine
K epoxyde-reductase recycle la vitamine K oxydee, la ramenant a sa
forme reduite apres sa participation a la carboxylation de plusieurs
proteines utiles a la coagulation. La warfarine bloque l’activite de
l’enzyme, empechant l’activation de ces proteines. Puisque la
warfarine interrompt le recyclage de la vitamine K sans en
antagoniser directement l’action, son action pharmacologique peut
etre neutralisee par l’apport de vitamine K1 exogene (phytonadione)
Reversal of warfarin anticoagulation for urgent surgical procedures 635
123
heparin coordinated with the interruption in warfarin
therapy.5,6
Although a mildly elevated INR (\ 1.8) is not predictive
of an increased risk of bleeding with surgical procedures, a
lower target INR is recommended for certain procedures
where bleeding into a confined space could lead to
complications.7 For example, the American Society of
Regional Anesthesia and Pain Medicine recommends that
the INR must be normalized before initiation of a neuraxial
block and \ 1.5 for removal of an epidural catheter.8
Similar targets are suggested for warfarin-associated
intracranial hemorrhage.9 Nevertheless, warfarin may not
need to be interrupted for many minor dental,
dermatological, and ophthalmological procedures due to
the low risk of bleeding.10
Urgent reversal of warfarin
Vitamin K1 (phytonadione)
In situations where prompt reversal of warfarin
anticoagulation is necessary, waiting the usual five days
for the anticoagulant effect of warfarin to dissipate is not an
option. Administration of vitamin K1, a fat-soluble
substance found primarily in leafy green vegetables,
results in activation of existing clotting factors rather
than requiring the synthesis of new proteins, allowing for
its relatively rapid onset of action.2 Although a clinical
effect of vitamin K1 may be seen within two hours, the
maximum effect is generally not achieved until after
24-36 hr.2,11 The intravenous route has been shown to act
more quickly than oral administration, with reversal of
anticoagulation occurring within six to 12 hr vs 18-24 hr,
respectively.12
Oral administration of vitamin K1 is the preferred route
for patients with warfarin therapy of mild to moderate
intensity (elevated INR\ 3.0) without major bleeding and
for surgical procedures that can be delayed for 24-36 hr.4
For urgent surgical procedures that can be delayed for six
to 12 hr, the anticoagulant effect of warfarin can be
effectively overcome with vitamin K1 10 mg iv.13,14
Intravenous administration of vitamin K1 is reported to
cause anaphylaxis in three in every 100,000 patients and is
recommended to be given by slow infusion at a maximal
rate of 1 mg�min-114,15 It is unclear if this reaction is due
to the vehicle, a polyethoxylated castor oil, or the vitamin
itself. Vitamin K1 should not be given subcutaneously due
to the potential for an unpredictable and delayed response,
and intramuscular injection is not recommended due to the
risk of intramuscular hematoma in anticoagulated patients.2
Rapid reversal of the effects of warfarin is often required
in emergent situations involving significant bleeding or
when immediate surgery is deemed necessary and it is not
possible to wait for vitamin K1 to exert its effect. In these
circumstances, PCCs or FP may be used to rapidly reverse
warfarin-induced anticoagulation. The two choices should
not be considered interchangeable, however, as there are
unique risks, dosing requirements, and indications for the
use of each of these products.
Prothrombin complex concentrates
Prothrombin complex concentrates represent a highly
purified concentrate of coagulation factors prepared from
pooled normal plasma that has undergone virus reduction.
The concentration of clotting factors in PCCs is
approximately 25 times greater than that available in
plasma, allowing for it to be administered in small volumes
of fluid. A single dose of PCC is 40 mL (1,000 IU),
whereas an adult dose of FP is 10-15 mL�kg-1, translating
to 4 units of plasma with a total volume of
approximatley1,000 mL. All PCCs include factors II, IX,
and X; however, 4-factor PCCs also contain clinically
relevant levels of factor VII and result in a more reliable
correction of the INR when compared with 3-factor
concentrates.16 The duration of effect of PCCs is
approximately six hours due to the short half-life of
factor VII. Octaplex� and Beriplex�, the PCCs discussed
in this module, are the two 4-factor PCCs approved for use
in Canada.9 Both products are human plasma derivatives
that have undergone treatment for viral, bacterial, and
parasite inactivation and removal. The clinical effect of the
two products is similar, and there is no recommendation of
one product over the other for reversal of warfarin-induced
anticoagulation.9,16 Nevertheless, there are differences
between Octaplex and Beriplex regarding the formulation
and virus inactivation as well as the recommended infusion
rates (Table 1).
Indications for PCCs
The approved indications for PCCs in Canada include: 1)
rapid reversal of warfarin therapy or vitamin K deficiency
in patients exhibiting major bleeding manifestations, and 2)
rapid reversal of warfarin therapy or vitamin K deficiency
in patients requiring urgent surgical procedures within six
hours.9,17,18 There is insufficient evidence to recommended
their use in pediatric or pregnant patients, and they are not
indicated for surgical procedures that can be delayed for six
to 12 hr. The reversal of anticoagulation with PCCs is
temporary and decreases after six hours due to the short
half-life of factor VII. Therefore, it is recommended that
vitamin K1 10 mg iv be administered concurrently with
PCCs in order to activate existing clotting factors and
sustain the reversal effect. Vitamin K1 achieves a clinical
636 R. Curtis et al.
123
effect at six hours, which is when the PCC effect begins to
diminish.
Dose of PCCs
The dose of PCCs varies considerably both in clinical use
and in the published literature. This variability is partly due
to the target INR to be achieved as well as the attempt to
balance bleeding with thrombotic risks. In 2008, the
Canadian National Advisory Committee on Blood and
Blood Products recommended a standardized single dose of
1,000 IU (40 mL) regardless of INR or weight.19
Nevertheless, this was known to be a conservative dose
that was intended to minimize thrombotic complications
and ensure adequate national inventory. Revised guidelines
from this committee published in 2011 included INR-based
dosing, and the most recent recommendations from 2014
included dosing based on INR and body weight (Table 2).9
Of importance, the manufacturer’s recommendations aim
to normalize INR to \ 1.2 by fully correcting factor
levels;17,18 however, normal hemostasis does not require
factor levels to be fully corrected, and a range of target INR
values of 1.2-1.7 may be appropriate depending on the
clinical situation. The most recent guidelines from the
National Advisory Committee recommend dose-banding
using the patient’s INR and weight with a target INR of 1.5
and a maximum PCC dose of 3,000 IU (120 mL).9 The
INR should be checked 10-30 min after the infusion is
complete to ensure adequate INR correction has been
obtained. A subsequent dose of PCC may be necessary,
especially if a standard single dose was initially given.20
Prothrombin complex concentrates may be administered by
direct intravenous push, syringe pump, or minibag at the
maximum infusion rate of 8 mL�min-1 for Beriplex and
1-3 mL�min-1 for Octaplex.17,18
Contraindications
In addition to factors II, VII, IX, X, and anticoagulant
factors Protein C and S, both Octaplex and Beriplex
contain small amounts of heparin. Therefore, PCCs should
not be given to patients with heparin-induced
thrombocytopenia (HIT), albeit, there is a lack of clinical
evidence that the administration of PCCs leads to the
development of HIT.16 These products may increase the
risk of thromboembolism and are not indicated for patients
with disseminated intravascular coagulation or a recent
history of thrombosis or myocardial infarction. The
products should be used with caution in these
circumstances and only after a careful assessment of the
patient-specific risks and benefits.
In a pharmacovigilance study of Beriplex, the ratio of
thrombotic events to total infusions was 1:31,000.21
Moreover, the authors could not isolate these events to
the administration of the PCC, and noted that there were
pre-existing and concomitant conditions that likely played
a role in the thromboembolic events. A recent meta-
analysis found that thromboembolic complications
Table 1 Characteristics of prothrombin complex concentrates available in Canada17,18
Characteristic Beriplex� Octaplex�
Formulation Lyophilized Freeze Dried
Other Clinically Relevant Components Heparin
Human antithrombin III
Human albumin
Sodium citrate
Heparin
Sodium citrate
Viral Inactivation Process Pasteurization
Nanofiltration
Solvent/Detergent
Nanofiltration
Viral Transmission No reported cases Four early cases of seroconversion with
no clinical symptoms for parvovirus B19
Infusion Rate 8 mL�min-1 Initially 1 mL�min-1
2-3 mL�min-1
Not Recommended Surgery that is not urgent
Massive transfusion
Recent myocardial infarction
High risk for thrombosis
DIC
Coagulopathy from liver disease
Surgery that is not urgent
Massive transfusion
Recent myocardial infarction
High risk for thrombosis
DIC
Coagulopathy from liver disease
Contraindication Heparin-induced thrombocytopenia Heparin-induced thrombocytopenia
DIC = disseminated intravascular coagulation
Reversal of warfarin anticoagulation for urgent surgical procedures 637
123
occurred in 1.8% of patients treated with 4-factor PCCs,
but these adverse events could not be isolated to the use of
PCCs.22 These results suggest a low risk of
thromboembolic events with the use of PCCs.
The safety of PCCs has been investigated thoroughly,
especially in comparison with FP. Transfusion-associated
lung injury (TRALI) and transfusion-associated circulatory
overload (TACO) are important potential consequences
of plasma transfusion. Prothrombin complex concentrates
are not associated with these complications because of
the small fluid volume required and the removal of
the antibodies responsible for TRALI during the
manufacturing process.23 Furthermore, due to rigorous
measures for virus removal, PCCs likely harbour a lower
risk of disease transmission than FP. The manufacturing of
PCCs includes both viral inactivation (solvent/detergent for
Octaplex and pasteurization for Beriplex) as well as virus
removal by nanofiltration. The solvent/detergent method
used in the manufacturing of Octaplex has been shown to
be effective against enveloped viruses (e.g., human
immunodeficiency disorder, hepatitis B, hepatitis C) but
may have limited effectiveness against non-enveloped
viruses such as parvovirus B19. In a large review of the
safety of PCCs, the only reported virus transmissions were
four cases of parvovirus B19 seroconversion occurring
shortly after Octaplex was introduced for clinical use.22
Nevertheless, plasma collected for fractionation is
currently screened for parvovirus B19 by nucleic acid
testing, and there have been no further reports of
seroconversion. There have been no cases of virus
transmission linked to Beriplex, and the viral inactivation
with the pasteurization process used in its preparation is
effective against both enveloped and non-enveloped
viruses.21,22
In addition to investigating the safety profile, there have
been numerous studies exploring the efficacy of PCC use
vs FP. In a randomized controlled trial comparing 4-factor
PCC to FP in patients with an elevated INR of C 2.0
experiencing an acute major bleeding event, PCC treatment
was shown to be non-inferior to FP at achieving effective
hemostasis and was found to be superior over FP in rapid
INR reduction.24 One hour after the start of infusion, 69%
Table 2 Prothrombin complex concentrates - dose banding using weight and INR9
Weight (kg) PCC dose if INR >6 (40 units·kg-1)
PCC dose if INR 3-6 (30 units·kg-1)
PCC dose if INR 2-2.9 (20 units·kg-1)
35-37 1,500 IU (60 mL) 1,000 IU (40 mL) 500 IU (20 mL)
38-41 1,500 IU (60 mL) 1,000 IU (40 mL) 1,000 IU (40 mL)
42-43 1,500 IU (60 mL) 1,500 IU (60 mL) 1,000 IU (40 mL)
44-56 2,000 IU (80 mL) 1,500 IU (60 mL) 1,000 IU (40 mL)
57-58 2,500 IU (100 mL) 1,500 IU (60 mL) 1,000 IU (40 mL)
59-62 2,500 IU (100 mL) 2,000 IU (80 mL) 1,000 IU (40 mL)
63-68 2,500 IU (100 mL) 2,000 IU (80 mL) 1,500 IU (60 mL)
69-75 3,000 IU (120 mL) 2,000 IU (80 mL) 1,500 IU (60 mL)
76-87 3,000 IU (120 mL) 2,500 IU (100 mL) 1,500 IU (60 mL)
88-91 3,000 IU (120 mL) 2,500 IU (100 mL) 2,000 IU (80 mL)
92-112 3,000 IU (120 mL) 3,000 IU (120 mL) 2,000 IU (80 mL)
113-136 3,000 IU (120 mL) 3,000 IU (120 mL) 2,500 IU (100 mL)
≥137 3,000 IU (120 mL) 3,000 IU (120 mL) 3,000 IU (120 mL)
INR = international normalized ratio; PCC = prothrombin complex concentrate
Dose for target INR approximately 1.5
Note that doses are rounded to the nearest multiple of 500 units (20-mL vial)
638 R. Curtis et al.
123
(68/98) of patients in the PCC group had an INR of B 1.3
vs no patients in the FP arm. In addition, the PCC group
had fewer adverse events related to fluid overload than the
FP group, 4.9% (5/103) vs 12.8% (14/109), respectively.
Similarly, in a retrospective cohort study of FP vs Octaplex
for anticoagulation reversal in the emergency department,
the investigators found that the PCC resulted in faster
reversal of warfarin with fewer adverse events, including
heart failure and death, when compared with FP.25
Frozen plasma
Frozen plasma may be derived either from random donor
plasma frozen within 24 hr of collection or through
apheresis donors frozen eight hours after collection.26
The two products are clinically indistinguishable with
similar levels of coagulation factors and both are generally
referred to as FP. The current indications for use of FP are
for the treatment or prevention of clinically significant
bleeding due to a deficiency of one or more plasma
coagulation factors (e.g., massive transfusion, disseminated
intravascular coagulation) or for patients with diseases
requiring plasma exchange (e.g. hemolytic uremic
syndrome).26 Frozen plasma is indicated only for the
urgent reversal of warfarin therapy if PCCs are not
available or are contraindicated.7,20 Table 3 summarizes
the characteristics of PCCs and FP.
Similar to PCCs, the duration of effect of FP is limited
by the short half-life of factor VII (approximately six
hours). As a result, the effect of FP diminishes after six
hours, and vitamin K1 10 mg iv should be administered
concurrently to sustain the reversal of anticoagulation by
activation of existing clotting factors. Frozen plasma
should be given only if surgery is anticipated to begin
within six hours after administration.4 Although FP is used
in urgent situations, it should be noted that FP must be
thawed for up to 30 min before use, and it requires ABO
blood typing which results in an inherent delay in
treatment.26
As FP replaces necessary clotting factors, it has been
used historically to reverse warfarin therapy. Nevertheless,
there are a number of potential complications associated
with this indication for FP. Frozen plasma administration
requires large volumes because it contains such a low
concentration of coagulation factors. It is not necessary to
replace 100% of the clotting factors for adequate
hemostasis. The literature suggests a target of 30-40% of
factor levels, which corresponds to an adult dose of FP of
10-15 mL�kg-1.8,26 Nevertheless, the amount of FP
required to normalize the INR may be significantly
greater depending on the baseline and target INR.27 This
standard dosing regimen translates to 4 units of plasma
with a total volume of approximately 1,000 mL and with
no guarantee of adequate reversal. Holland et al. developed
a mathematical predictive model to predict the volume of
FP likely to achieve a target INR, assuming no significant
change in the synthesis or destruction of clotting factors.28
He calculated that 1,500 mL of FP would be required to
reduce the INR from 3.0 to 1.7 in an adult patient;
however, if the target INR were 1.3 (commonly used as the
target for neuraxial anesthesia), an additional 2,000 mL of
FP would be necessary. Nevertheless, it may not be
possible to achieve an INR of 1.3 even with very large
volumes of FP because the measured INR of FP itself can
be elevated. In a study examining the effect of FP
transfusion on mild elevations in INR, results showed
that only trivial decreases were achieved regardless of the
number of units of FP tranfused.29 The volume of FP
required to reach a target INR of B 1.3 is significantly
greater than would be necessary if the goal were a more
modest target of INR 1.5-1.7. This drastic difference in the
volume (2,000 mL) of FP required should be considered.
The potential volume overload caused by the use of FP
may manifest itself in serious complications such as
TACO. Plasma-induced TACO has been estimated to be
drastically underreported, and the prevalence may be
significantly higher than commonly thought.30 Even
without the potential adverse effects related to the
volumes of fluid required in FP, the time necessary to
prepare and complete the infusion safely may result in a
lengthy duration of treatment. Other risks related to FP
transfusion, such as TRALI, pathogen transmission, and
severe allergic reactions, should also be weighed as risks
when considering the use of FP.27,30
Table 3 Comparison of prothrombin complex concentrates and
frozen plasma4,9,26,34
Characteristic Prothrombin
complex concentrate
Frozen plasma
ABO grouping Not required Must be ABO
compatible
Viral inactivation Inactivated No inactivation
Coagulation
factor content
Standardized Variable
Preparation time 5 min 30-40 min
Volume – standard
dose
40 mL (1,000 IU) 1,000 mL
(15 mL�kg-1)
Administration time 5-15 min As clinically tolerated
Duration of Action 6 hr 6 hr
Risk of TRALI No Yes
Risk of TACO No Yes
Approximate Cost $720.00 /
1,000 IU PCC
$156.00 / 4 units FP
FP = frozen plasma; TACO = transfusion-associated circulatory
overload; TRALI = transfusion-associated lung injury
Reversal of warfarin anticoagulation for urgent surgical procedures 639
123
Despite published guidelines for FP transfusion, a recent
five-day audit of FP utilization in 76 hospitals in Ontario
found that, overall, only 29% of patients transfused with FP
received optimal therapy, including both the correct dose
and the appropriate indication for use.31 The most common
inappropriate uses for FP were for patients with an INR
\ 1.5 or when administered to patients for warfarin
reversal in the absence of bleeding. The most frequent
indications for FP were to correct INR before surgery or for
warfarin reversal. Furthermore, the most common dose
administered to patients was 2 units, which is half the
recommended adult dose. The audit uncovered the reality
that a significant portion of patients in Ontario receiving FP
were exposed to the risks of plasma while not receiving the
maximum benefit due to incorrect dosing.
Although FP is often used for emergent reversal of warfarin
therapy, it is not considered the optimal treatment.7,27
Available literature supports the use of PCCs as the superior
choice to FP for urgent reversal of warfarin anticoagulation,
recommending that FP be used only when no coagulation
factor concentrates are available or are contraindicated.26,32,33
The most recent recommendations from the Canadian Society
for Transfusion Medicine for ‘‘Choosing Wisely Canada’’, a
campaign designed to help physicians and patients engage in
conversations about unnecessary tests and treatments,
includes the recommendation not to transfuse plasma to
correct a mildly elevated INR\ 1.8 before procedures.7 They
note that a mildly elevated INR is not predictive of an
increased risk of bleeding, but more importantly, transfusion
of FP has not been shown to change the value significantly.
In circumstances where the target INR is lower (e.g., neuraxial
anesthesia), FP is unlikely to be effective. Although guidelines
clearly recommend PCCs for safe and effective reversal
of warfarin therapy in emergency cases, a lack of knowledge
and education has resulted in the continued inappropriate
use of FP.
Conclusion
The strategy for the urgent reversal of warfarin in
anticoagulated patients should be to use the method that
balances the most rapid correction with the lowest risk
profile. Table 4 summarizes the recommendations for
warfarin reversal. In circumstances where surgery can be
delayed for six to 12 hr, vitamin K1 10 mg iv is the
treatment of choice. For urgent surgical procedures that
cannot wait six hours, PCCs should be given with
consideration for dosing based on the patient’s INR and
weight. The INR should be checked within 30 min of
administration to ensure appropriate reversal. Guidelines
recommend PCCs over FP because of the reduced total
volume, decreased time of infusion, faster preparation,
more rapid INR correction, and improved safety profile.
Frozen plasma is not indicated for reversal of warfarin
anticoagulation unless PCCs are unavailable or
contraindicated. The duration of effect of PCCs and
plasma is based on the short half-life (six hours) of factor
VII, and vitamin K1 10 mg iv should be given concurrently
for sustained reversal of anticoagulation.
Clinical scenario
You are asked to perform a preoperative consultation on
Mrs. BA, a 68-yr-old female admitted with a bowel
obstruction. Conservative management has been
unsuccessful, and she will need an exploratory laparotomy
in the next 24 hr. She has a medical history of coronary
artery disease, atrial fibrillation, and chronic obstructive
pulmonary disease. She takes warfarin and her international
normalized ratio is 2.8. The remaining blood work and vital
signs are within normal range. She weighs 60 kg.
Instructions for completing the continuing professional
development (CPD) module:
1. Read the current article and the references indicated in
bold.
2. Go to: http://www.cas.ca/Members/CPD-Online and
select the current module (Reversal of warfarin anti-
coagulation for urgent surgical procedures).
3. Answer the multiple choice questions regarding the
case scenario.
4. Once you have entered all of your answers, you will
have access to experts’ explanations for all the possible
choices.
5. Participants may claim up to four hours of CPD for a
total of eight credits under Section 3 of the CPD
program of the Royal College of Physicians and
Surgeons of Canada.
Table 4 Summary of recommendations for reversal of warfarin
anticoagulation
Urgency of surgical
procedure
Recommendation for
reversal of warfarin
Emergent 0-6 hr PCC based on patient’s weight and INR
Vitamin K1 10 mg iv slow infusion
Urgent 6-12 hr Vitamin K1 10 mg iv slow infusion
Able to delay 24-36 hr Vitamin K1 10 mg orally
INR = international normalized ratio; PCC = prothrombin complex
concentrate
640 R. Curtis et al.
123
La neutralisation del’anticoagulation induite parla warfarine lorsd’interventionschirurgicales urgentes
Resume
Objectif Lorsqu’un patient recoit de la warfarine afin de
parvenir a une anticoagulation therapeutique, sa prise en
charge perioperatoire en cas de chirurgie urgente ou
tres urgente est un defi. L’anticoagulation doit etre
neutralisee avant la plupart des interventions
chirurgicales afin de prevenir les saignements
peroperatoires. L’objectif de ce module est de passer
en revue les options qui existent pour neutraliser de
facon urgente l’anticoagulation induite par la warfarine
ainsi que les indications de chaque agent. Le choix d’un
agent adapte est important afin de reduire les
complications inutiles du traitement et de parvenir a
une neutralisation optimale de l’anticoagulation.
Constatations principales Lorsqu’une chirurgie
urgente est necessaire pour un patient traite avec de la
warfarine, on recommande d’administrer de la vitamine
K1 par voie intraveineuse pour toute intervention qui peut
etre retardee de six a 12 h. La vitamine K1 entraıne
l’activation des facteurs de coagulation existants plutot
que de provoquer la synthese de nouvelles proteines, ce
qui explique son delai d’action relativement court. La
vitamine K1 par voie intraveineuse agit plus rapidement
que si elle est administree par voie orale, la
neutralisation de l’anticoagulation survenant dans les
six a 12 h plutot que dans les 18-24 h. Si on ne peut
retarder la chirurgie, il convient d’administrer des
concentres de complexe prothrombique (CCP), et la
vitamine K1 devrait etre simultanement perfusee par voie
intraveineuse pour garantir une neutralisation prolongee
de l’anticoagulation. En raison de la courte demi-vie du
facteur VII, la duree d’action des CCP et du plasma est de
six heures. Les CCP contiennent de faibles quantites
d’heparine et sont contre-indiques chez les patients
atteints de thrombocytopenie induite par l’heparine. Il
ne faut recourir au plasma que si les CCP ne sont pas
disponibles ou s’ils sont contre-indiques.
Conclusion La neutralisation de l’anticoagulation par la
warfarine peut etre realisee de facon securitaire et
opportune lorsque l’agent adapte est choisi et administre
de la bonne maniere.
Objectifs de ce module de developpement professionnel
continu (DPC):
Apres avoir lu ce module, le lecteur devrait etre en mesure
de:
1. Nommer les diverses facons possibles de neutraliser en
urgence l’anticoagulation par la warfarine.
2. Decrire le dosage, le delai et la duree d’action des
agents qui neutralisent l’anticoagulation par la
warfarine.
3. Enumerer les complications et les contre-indications
potentielles des agents qui neutralisent
l’anticoagulation par la warfarine.
4. Choisir le meilleur agent pour neutraliser d’urgence
l’anticoagulation induite par la warfarine en tenant
compte du moment opportun de l’operation et des
risques et avantages de chaque agent.
Malgre l’utilisation croissante de nouveaux agents
innovants, la warfarine demeure l’anticoagulant oral le
plus prescrit dans la pratique clinique. Une analyse recente
des tendances de prescription faisant suite a l’approbation
reglementaire de nouveaux agents a montre que la
warfarine etait toujours le principal anticoagulant oral
utilise, representant 75 % de tous les agents anticoagulants
oraux prescrits.1 La warfarine est indiquee pour reduire le
risque de complications thromboemboliques chez les
patients atteints de fibrillation auriculaire, ayant des
valves cardiaques mecaniques ou une thrombose veineuse
profonde, entre autres indications. Par consequent, et etant
donne le vieillissement de la population, on prevoit que
l’utilisation d’anticoagulants, y compris la warfarine,
augmentera considerablement.
Lorsqu’un patient recoit de la warfarine afin de parvenir
a une anticoagulation therapeutique, sa prise en charge
perioperatoire en cas de chirurgie urgente ou tres urgente
est un defi. Afin de prevenir d’importants saignements
peroperatoires, il faut neutraliser l’anticoagulation avant la
plupart des interventions chirurgicales. A l’inverse des
agents plus recents, l’effet anticoagulant de la warfarine est
facile a neutraliser. Le choix de l’agent utilise pour la
neutralisation doit se fonder sur le temps et les ressources a
disposition pour corriger l’anticoagulation, apres une
evaluation minutieuse des complications et effets
secondaires nefastes potentiels. La vitamine K1 par voie
intraveineuse, le plasma frais congele (PFC) et, plus
recemment, les concentres de complexe prothrombique
(CCP) constituent des options disponibles pour neutraliser
un traitement a la warfarine. Il est essentiel de bien
comprendre les indications, les directives posologiques, le
Reversal of warfarin anticoagulation for urgent surgical procedures 641
123
delai et la duree d’action ainsi que les effets secondaires
potentiels associes a ces agents si l’on souhaite neutraliser
l’anticoagulation induite par la warfarine de facon
securitaire et opportune.
La warfarine
La vitamine K est essentielle a l’activation des facteurs de
coagulation II, VII, IX et X, tout comme les proteines
anticoagulantes, soit la proteine C et la proteine S.2
L’enzyme vitamine K epoxyde-reductase recycle la
vitamine K oxydee, la ramenant a sa forme reduite apres sa
participation a la carboxylation de plusieurs proteines
impliquees dans la coagulation (figure). En tant
qu’antagoniste de la vitamine K administre par voie orale,
la warfarine inhibe la synthese des formes biologiquement
actives de ces facteurs de coagulation qui dependent de la
vitamine K. Il en resulte des molecules incompletes qui ne
sont pas actives dans la cascade de coagulation. Comme la
warfarine interrompt le recyclage de la vitamine K et
n’antagonise pas directement son action, l’action
pharmacologique de la warfarine est neutralisee en
administrant de la vitamine K1 exogene (phytonadione).
La warfarine beneficie d’une biodisponibilite elevee et
est rapidement absorbee apres une administration orale,
atteignant une concentration maximale dans les 90 min
suivant l’administration.3 Elle presente une demi-vie
d’elimination de 36 h et est presque entierement eliminee
par le metabolisme; seules des quantites negligeables sont
excretees dans l’urine. La relation dose-reponse de la
warfarine est influencee par des facteurs genetiques et
environnementaux, notamment par l’utilisation de
medicaments et des facteurs dietetiques. Le traitement a
la warfarine est complique par de nombreuses interactions
medicamenteuses potentielles qui affectent son absorption
et son elimination, ainsi que par des variations
posologiques specifiques a chaque patient; par
consequent, le dosage doit etre titre et surveille de facon
adaptee. L’effet anticoagulant de la warfarine est le resultat
d’une inhibition de la synthese de nouveaux facteurs de
coagulation et de la degradation naturelle de facteurs
existants. L’effet anticoagulant initial resulte de la
reduction du facteur VII, qui presente une courte
demi-vie de six heures. Cependant, une anticoagulation
complete necessite une reduction de tous les facteurs de
coagulation dependants de la vitamine K et peut prendre
plusieurs jours en raison de la demi-vie prolongee (60 h) du
facteur II.
L’intensite anticoagulante du traitement a la warfarine
est monitoree a l’aide du rapport international normalise
(RIN), une mesure standardisee fondee sur le rapport entre
le temps de prothrombine du patient et le temps de
prothrombine moyen normal.2,4 Pour la plupart des
indications, le RIN cible est de 2,5 (intervalle de 2,0-3,0),
un RIN de 3,0 (intervalle de 2,5-3,5) etant utilise comme
cible lors d’anticoagulation therapeutique pour les valves
cardiaques mecaniques.2 Le traitement a la warfarine
represente un defi clinique, etant donne qu’il existe un
petit intervalle therapeutique entre la prophylaxie ideale et
le traitement des troubles thromboemboliques, et le
potentiel d’hemorragie et de saignements graves.
La neutralisation du traitement a la warfarine peut
egalement etre complexe en raison d’une confusion quant
au meilleur agent a utiliser, ainsi qu’a la posologie et au
moment d’administration les mieux adaptes. Toutefois,
chez les patients pour qui il faut interrompre
temporairement le traitement a la warfarine avant une
chirurgie non urgente, on recommande de suspendre le
traitement a la warfarine cinq jours avant la chirurgie.5 Ce
delai est dicte par la demi-vie d’elimination de 36 h de
l’agent. Une anticoagulation de transition a l’aide d’heparine
de bas poids moleculaire sous-cutanee ou d’heparine
non fractionnee intraveineuse, en concomitance avec
l’interruption du traitement a la warfarine, pourrait
s’averer necessaire chez les patients courant un risque
eleve de complications thromboemboliques.5,6
Bien qu’un RIN legerement eleve (\ 1,8) ne predise pas
un risque accru de saignement lors des interventions
chirurgicales, un RIN cible plus bas est recommande pour
certaines interventions au cours desquelles des saignements
localises dans un espace restreint pourraient entraıner des
complications.7 Par exemple, l’American Society of
Regional Anesthesia and Pain Medicine recommande que
le RIN soit normalise avant l’installation d’un bloc
neuraxial et \ 1,5 pour le retrait d’un catheter peridural.8
Des cibles semblables sont suggerees pour les hemorragies
intracraniennes associees a la warfarine.9 Toutefois, en
raison du faible risque de saignement, il est possible
qu’il ne soit pas necessaire d’interrompre le traitement
a la warfarine pour plusieurs interventions dentaires,
dermatologiques et ophtalmologiques mineures.10
La neutralisation urgente de la warfarine
La vitamine K1 (phytonadione)
Dans les situations ou il est necessaire de neutraliser
rapidement l’anticoagulation par la warfarine, on ne
peut attendre cinq jours que l’effet anticoagulant de la
warfarine se dissipe. L’administration de vitamine K1, une
substance liposoluble qu’on trouve principalement dans les
legumes-feuilles, entraıne l’activation des facteurs de
coagulation existants plutot que de provoquer la synthese
de nouvelles proteines, ce qui explique son delai d’action
642 R. Curtis et al.
123
relativement court.2 Bien qu’un effet clinique de la
vitamine K1 puisse etre observe dans les deux heures
suivant son administration, l’effet maximal n’est en general
atteint qu’apres 24-36 h.2,11 Il a ete demontre que
l’administration par voie intraveineuse agissait plus
rapidement qu’une administration orale, la neutralisation
de l’anticoagulation survenant dans les six a 12 h, plutot
que 18-24 h par voie orale.12
L’administration orale de vitamine K1 est l’option
preferee afin de renverser l’anticoagulation a la warfarine
d’intensite legere a moderee (RIN eleve, mais\ 3,0) en
l’absence de saignement majeur et si l’interventions
chirurgicale peut etre retardees de 24-36 h.4 Dans le cas
d’interventions chirurgicales urgentes qui ne peuvent qu’etre
retardees de six a 12 h, l’effet anticoagulant de la warfarine
peut etre neutralise de facon efficace avec 10 mg iv de
vitamine K1.13,14 Il a ete rapporte que l’administration
intraveineuse de vitamine K1 provoquait une reaction
anaphylactique chez trois patients sur 100 000, et on
recommande donc de l’administrer lentement a un debit
maximal de 1 mg�min-1.14,15 Nous ne savons pas si une telle
reaction est attribuable a l’huile de ricin polyethoxylee
presente dans la formulation, ou a la vitamine meme. Il ne
faut pas administrer la vitamine K1 par voie sous-cutanee en
raison du risque de reponse imprevisible et retardee, et
l’injection intramusculaire n’est pas recommandee en raison
du risque local d’hematome chez les patients anticoagules.2
Il est souvent necessaire de neutraliser rapidement les
effets de la warfarine pour les situations urgentes dans
lesquelles il y a d’importants saignements, ou lorsqu’une
chirurgie immediate est jugee necessaire et qu’il n’est pas
possible d’attendre que la vitamine K1 agisse. Dans ces
circonstances, les CCP ou le PFC peuvent etre utilises pour
neutraliser rapidement l’anticoagulation induite par la
warfarine. Cependant, ces deux options ne doivent pas
etre percues comme interchangeables. En effet, chaque
produit comporte ses propres risques, exigences
posologiques et indications.
Les concentres de complexe prothrombique
Les CCP sont des concentres hautement purifies de facteurs
de coagulation prepares a base de plasma normal emanant
de plusieurs donneurs et ayant subi une procedure afin d’y
reduire la presence eventuelle de virus. La concentration de
facteurs de coagulation dans les CCP est environ 25 fois
plus elevee que dans le plasma; on peut donc les
administrer dans de petits volumes de liquide. Une dose
unique de CCP represente 40 mL (1000 IU) de liquide,
alors qu’une dose adulte de PFC, soit 10-15 mL�kg-1,
correspond a 4 unites de plasma pour un volume total de
1000 mL. Tous les CCP comprennent des facteurs II, IX et
X. Toutefois, il existe aussi des CCP contenant 4 facteurs
dans lesquels on retrouve des niveaux cliniquement
significatifs de facteur VII. Ces derniers entraınent une
correction plus fiable du RIN par rapport aux concentres a
3 facteurs.16 La duree d’action des CCP est d’environ six
heures en raison de la courte demi-vie du facteur VII.
L’Octaplex� et le Beriplex� sont les deux CCP a 4 facteurs
approuves au Canada et ce sont ces CCP dont il sera
question dans ce module.9 Ces deux produits sont des
derives de plasma humain qui ont subi un traitement
d’inactivation et de retrait viral, bacterien et parasitaire.
L’effet clinique de ces deux produits est semblable, et il
n’existe pas de recommandation privilegiant un produit ou
l’autre lorsqu’il est question de renverser l’anticoagulation
induite par la warfarine.9,16 Cependant, l’Octaplex� et le
Beriplex� different en matiere de formulation et
d’inactivation virale, ainsi qu’en ce qui a trait a leur
debit de perfusion (tableau 1).
Indications pour les CCP
Au Canada, voici les indications approuvees pour
l’utilisation de CCP: 1) neutralisation rapide du
traitement a la warfarine ou carence en vitamine K chez
les patients ayant des saignements majeurs, et 2)
neutralisation rapide du traitement a la warfarine ou
carence en vitamine K chez les patients necessitant une
intervention chirurgicale urgente dans les six heures.9,17,18
Il n’existe pas suffisamment de donnees probantes pour
recommander leur utilisation chez les populations
pediatriques ou les patientes enceintes, et ces produits ne
sont pas recommandes pour les interventions chirurgicales
qui peuvent etre retardees de six a 12 h. La neutralisation
de l’anticoagulation realisee avec les CCP est temporaire et
diminue apres six heures en raison de la courte demi-vie du
facteur VII. Par consequent, on recommande d’administrer
simultanement 10 mg iv de vitamine K1 avec les CCP afin
d’activer les facteurs de coagulation existants et de
prolonger la neutralisation. La vitamine K1 agit
cliniquement apres six heures, soit lorsque l’effet du CCP
commence a s’estomper.
Dosage des CCP
Les doses de CCP administrees sont variables, tant au plan
clinique que dans la litterature publiee. Cette variabilite est
en partie due au RIN cible a atteindre, ainsi qu’aux
tentatives d’equilibrer les risques de saignements et ceux
lies aux thromboses. En 2008, le Comite consultatif
national sur le sang et les produits sanguins canadien
recommandait une dose unique normalisee de 1000 IU
(40 mL), independamment du RIN ou du poids du
patient.19 Il s’agissait cependant la d’une dose
conservatrice et son objectif etait de minimiser les
Reversal of warfarin anticoagulation for urgent surgical procedures 643
123
complications thrombotiques tout en guarantissant le
maintien d’un inventaire national adequat. En 2011, le
comite publiait des directives revisees incluant une
posologie fondee sur le RIN, et les recommandations les
plus recentes de 2014 calculent la posologie en fonction du
RIN et du poids corporel (tableau 2).9 Il convient de
souligner que les recommandations du fabricant ont pour
but de normaliser le RIN a moins de 1,2 en corrigeant
pleinement les taux des facteurs.17,18 Cependant, une
hemostase normale ne necessite pas que les taux de
facteurs soient completement corriges, et un intervalle de
valeurs de RIN variant de 1,2 a 1,7 pourrait etre suffisant
selon la situation clinique. Les directives les plus recentes
du Comite consultatif national recommandent des doses
standardisees selon le RIN et le poids du patient avec un
RIN cible de 1,5 et une dose maximale de CCP de 3000 IU
(120 mL).9 Le RIN doit etre verifie 10-30 min apres la fin
de la perfusion afin de garantir qu’il a ete bien corrige. Une
dose subsequente de CCP pourrait alors parfois s’averer
necessaire.20 Les CCP peuvent etre administres
manuellement a la seringue ou a l’aide d’un perfuseur, a
un debit de perfusion maximal de 8 mL�min-1 pour le
Beriplex� et de 1-3 mL�min-1 pour l’Octaplex�.17,18
Contre-indications
Outre les facteurs II, VII, IX, X et les facteurs anticoagulants
de proteine C et S, l’Octaplex� et le Beriplex� contiennent
tous deux de petites quantites d’heparine. C’est pourquoi les
CCP ne devraient pas etre administres aux patients
presentant une thrombocytopenie induite par l’heparine
(TIH). Toutefois, il n’y a pas d’evidence claire que
l’administration de CCP entraıne le developpement d’une
TIH.16 Ces produits pourraient augmenter le risque
thromboembolique et ils ne sont pas indiques chez les
patients atteints de coagulation intravasculaire disseminee
ou ayant des antecedents recents de thrombose ou d’infarctus
du myocarde. Ils ne devraient etre utilises, dans de telles
situations, qu’apres une evaluation minutieuse des risques et
des avantages specifiques au patient.
Dans une etude de pharmacovigilance portant sur le
Beriplex�, le ratio complications thrombotiques vs nombre
total de perfusions etaient de 1 : 31 000.21 De plus, les
auteurs n’ont pas pu associer ces evenements
thromboemboliques uniquement a l’administration de
CCP, et ont note des conditions preexistantes et
concomitantes qui ont probablement joue un role dans
leur survenue. Une meta-analyse recente a conclu que les
complications thromboemboliques survenaient chez 1,8 %
des patients traites avec des CCP contenant les 4 facteurs,
mais elle n’a pu correler ces evenements nefastes a
l’utilisation des CCP.22 Ces resultats suggerent que
l’utilisation des CCP ne comporte qu’un faible risque de
complications d’ordre thromboembolique.
L’innocuite des CCP a ete etudiee en detail,
particulierement par rapport au PFC. Le syndrome
respiratoire aigu post-transfusionnel (TRALI) et la
surcharge circulatoire post-transfusionnelle (TACO) sont
d’importantes consequences potentielles de la transfusion
de plasma. Les CCP ne sont pas associes a ces
Tableau 1 Caracteristiques des concentres de complexe prothrombique disponibles au Canada17,18
Caracteristiques Beriplex� Octaplex�
Preparation Lyophilise Lyophilise
Autres composes pertinents d’un
point de vue clinique
Heparine
Antithrombine III humaine
Albumine humaine
Citrate de sodium
Heparine
Citrate de sodium
Procede d’inactivation virale Pasteurisation
Nanofiltration
Solvant-detergent
Nanofiltration
Transmission virale Aucun cas rapporte 4 cas de seroconversion du parvovirus
B19 sans symptome clinique
Debit de perfusion 8 mL�min-1 D’abord 1 mL�min-1
2-3 mL�min-1
Non recommande si La chirurgie n’est pas urgente
Transfusion massive
Infarctus du myocarde recent
Risque eleve de thrombose
CID
Coagulopathie liee a une maladie hepatique
La chirurgie n’est pas urgente
Transfusion massive
Infarctus du myocarde recent
Risque eleve de thrombose
CID
Coagulopathie liee a une maladie hepatique
Contre-indication Thrombocytopenie induite par l’heparine Thrombocytopenie induite par l’heparine
CID = coagulation intravasculaire disseminee
644 R. Curtis et al.
123
complications en raison du faible volume de liquide
necessaire ainsi que du retrait des anticorps responsables
du TRALI pendant le processus de fabrication.23 De plus,
grace aux mesures rigoureuses d’extraction virale, les CCP
comportent probablement un risque plus faible de
transmission infectieuse que le PFC. La fabrication des
CCP comprend l’inactivation virale (via un traitement de
solvant-detergent pour l’Octaplex� et de pasteurisation
pour le Beriplex�), ainsi qu’un procede d’elimination des
virus par nanofiltration. Il a ete demontre que la methode
de solvant-detergent utilisee dans la fabrication de
l’Octaplex� etait efficace contre les virus enveloppes (par
ex., virus de l’immunodeficience humaine, hepatite B,
hepatite C), mais qu’elle pouvait n’avoir qu’une efficacite
limitee contre les virus non enveloppes tels que le
parvovirus B19. Dans un rapport examinant l’innocuite
des CCP, les seules transmissions virales rapportees etaient
4 cas de seroconversion pour le parvovirus B19 survenus
peu apres l’introduction clinique de l’Octaplex�.22
Cependant, le plasma recolte pour le fractionnement est
maintenant soumis a des tests d’acide nucleique pour y
detecter la presence du parvovirus B19 et aucun autre cas
de seroconversion n’a ete rapporte. Aucun cas de
transmission virale associe au Beriplex� n’a ete rapporte,
et l’inactivation virale par pasteurisation utilisee pour sa
preparation est efficace contre les virus enveloppes ou
non.21,22
En plus des etudes s’interessant a leur innocuite, de
nombreux travaux explorant l’efficacite des CCP par
rapport au PFC ont ete realises. Dans une etude
randomisee controlee comparant CCP contenant 4
facteurs et PFC chez des patients avec un RIN eleve de
C 2,0 et presentant des saignements importants, il a ete
demontre que le traitement aux CCP n’etait pas inferieur au
PFC pour atteindre une hemostase efficace, et qu’il lui etait
cependant superieur pour reduire rapidement le RIN.24 Une
heure apres le debut de la perfusion, 69 % (68/98) des
patients du groupe CCP affichaient un RIN B 1,3, par
rapport a aucun patient du groupe plasma. En outre, le
groupe CCP a presente moins d’evenements nefastes lies a
une surcharge liquidienne, soit 4,9 % (5/103) vs 12,8 %
(14/109) dans le groupe PFC. Dans une etude de cohorte
Tableau 2 Concentres de complexe prothrombique – doses standardisees selon le poids et le RIN9
Poids (kg) Dose de CCP si RIN > 6 (40 unités·kg-1)
Dose de CCP si RIN 3-6 (30 unités·kg-1)
Dose de CCP si RIN 2-2,9 (20 unités·kg-1)
35-37 1500 IU (60 mL) 1000 IU (40 mL) 500 IU (20 mL)
38-41 1500 IU (60 mL) 1000 IU (40 mL) 1000 IU (40 mL)
42-43 1500 IU (60 mL) 1500 IU (60 mL) 1000 IU (40 mL)
44-56 2000 IU (80 mL) 1500 IU (60 mL) 1000 IU (40 mL)
57-58 2500 IU (100 mL) 1500 IU (60 mL) 1000 IU (40 mL)
59-62 2500 IU (100 mL) 2000 IU (80 mL) 1000 IU (40 mL)
63-68 2500 IU (100 mL) 2000 IU (80 mL) 1500 IU (60 mL)
69-75 3000 IU (120 mL) 2000 IU (80 mL) 1500 IU (60 mL)
76-87 3000 IU (120 mL) 2500 IU (100 mL) 1500 IU (60 mL)
88-91 3000 IU (120 mL) 2500 IU (100 mL) 2000 IU (80 mL)
92-112 3000 IU (120 mL) 3000 IU (120 mL) 2000 IU (80 mL)
113-136 3000 IU (120 mL) 3000 IU (120 mL) 2500 IU (100 mL)
≥137 3000 IU (120 mL) 3000 IU (120 mL) 3000 IU (120 mL)
RIN = rapport international normalise; CCP = concentres de complexe prothrombique
Dose pour un RIN cible d’environ 1,5
Remarque: les doses sont arrondies au multiple le plus proche de 500 unites (flacon de 20 mL)
Reversal of warfarin anticoagulation for urgent surgical procedures 645
123
retrospective menee chez les patients hospitalises en
urgentologie et comparant le PFC a l’Octaplex� les
chercheurs ont observe une neutralisation plus rapide de
la warfarine et moins d’effets nefastes, incluant
l’insuffisance cardiaque et le deces, dans le groupe CCP.25
Le plasma frais congele
Le PFC peut etre derive soit de plasma de donneurs
aleatoires congele dans les 24 h suivant la collecte, ou de
dons par apherese et congeles huit heures apres la
collecte.26 D’un point de vue clinique, les deux produits
sont impossibles a distinguer et affichent des taux
semblables de facteurs de coagulation. Des lors, on les
appellera de facon generale PFC. Les indications actuelles
pour l’utilisation de PFC sont le traitement ou la prevention
des saignements significatifs dus a une carence en
facteur(s) de coagulation (par ex., transfusion massive,
coagulation intravasculaire disseminee), ou le besoins de
proceder a des echanges plasmatique (par ex., syndrome
hemolytique et uremique).26 Le PFC n’est indique pour la
neutralisation urgente de la warfarine que si les CCP ne
sont pas disponibles ou s’ils sont contre-indiques.7,20 Le
tableau 3 resume les caracteristiques des CCP et du PFC.
Tout comme les CCP, la duree d’action du PFC est
limitee en raison de la courte demi-vie du facteur VII
(environ six heures). Son effet diminue donc apres six
heures, et il convient d’administrer simultanement au PFC
une dose de vitamine K1 (10 mg iv) afin de maintenir la
neutralisation de l’anticoagulation en activant les facteurs
de coagulation existants. Le PFC ne devrait etre administre
que pour une chirurgie qui soit debuter au cours des six
heures suivant son administration.4 Bien que le PFC soit
utilise dans les situations urgentes, il convient de souligner
que le PFC peut necessiter jusqu’a 30 min afin de le
decongeler et doit aussi faire l’objet d’un groupage ABO.26
Puisque le PFC remplace les facteurs de coagulation, il a
largement ete utilise pour neutraliser la warfarine par le
passe, une indication associees a plusieurs complications
potentielles. La concentration de facteurs de coagulation est
tres basse dans le plasma, c’est pourquoi l’administration de
PFC necessite de larges volumes. Il n’est pas necessaire de
remplacer 100 % des facteurs de coagulation pour atteindre
une hemostase adequate. La litterature suggere de viser
30-40 % des taux de facteurs, ce qui correspond a une dose
de 10-15 mL�kg-1chez l’adulte.8,26 Cependant, la quantite
de PFC requise pour normaliser le RIN pourrait etre
considerablement plus elevee en fonction du RIN de depart
et du resultat vise.27 Quatre unites de plasma, soit un
volume total de 1000 mL, sont donc generalement
necessaire pour respecter la posologie suggeree, le tout
sans garantie d’une neutralisation adequate. Holland et coll.
ont mis au point un modele mathematique afin d’estimer le
volume de PFC necessaire pour atteindre un RIN cible en
presumant qu’il n’y avait pas de changement important dans
la synthese ou la destruction des facteurs de coagulation.28
Selon ces calculs, 1500 mL de PFC seraient necessaires
pour ramener le RIN de 3,0 a 1,7 chez un patient adulte.
Toutefois, si le RIN cible est de 1,3 (une cible couramment
utilisee pour l’anesthesie neuraxiale), 2000 mL de PFC
seraient necessaires. Il pourrait neanmoins s’averer
impossible d’atteindre un RIN de 1,3 meme avec des
volumes plus importants de PFC, parce que le RIN mesure
dans le PFC peut lui-meme etre eleve. Dans une etude
examinant l’effet d’une transfusion de PFC sur de legeres
elevations du RIN, seules des reductions marginales ont ete
observees et ce, independamment du nombre d’unites de
PFC administrees.29 Le volume de PFC necessaire a
l’atteinte d’un RIN B 1,3 est considerablement plus eleve
que ce celui requis pour une cible plus modeste (1,5-1,7).
Cette difference drastique dans le volume de PFC
necesssaire (2000 mL) doit etre prise en compte.
Tableau 3 Comparaison des concentres de complexe prothrombique et du plasma frais congele4,9,26,34
Caracteristiques Complexe de concentre prothrombique Plasma frais congele
Groupage sanguin ABO Pas necessaire Doit etre compatible ABO
Inactivation virale Inactive Pas d’inactivation
Contenu en facteur de coagulation Normalise Variable
Temps de preparation 5 min 30-40 min
Volume – dose standard 40 mL (1000 IU) 1000 mL (15 mL�kg-1)
Temps d’administration 5-15 min Selon la tolerance clinique
Duree d’action 6 h 6 h
Risque de TRALI Non Oui
Risque de TACO Non Oui
Cout approximatif 720,00 $ / 1000 IU CCP 156,00 $ / 4 unites PFC
PFC = plasma frais congele; TACO = surcharge circulatoire post-transfusionnelle; TRALI = syndrome respiratoire aigu post-transfusionnel
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La surcharge volumique potentielle causee par
l’utilisation de PFC pourrait se manifester sous forme de
complication grave telle qu’une TACO. On estime que la
TACO induite par le plasma est sous-rapportee, et le taux
de prevalence pourrait etre significativement plus eleve que
ce que l’on pense.30 Meme sans les effets nefastes
potentiels lies aux volumes liquidiens necessaires pour le
PFC, le temps requis afin d’en completer l’administration
de maniere securitaire pourrait entraıner des delais
therapeutiques indesirables. D’autres risques lies a la
transfusion de PFC, tels le TRALI, la transmission de
pathogenes et les reactions allergiques graves devraient
egalement etre consideres lorsqu’on envisage l’utilisation
de PFC.27,30
Malgre les directives publiees en matiere de transfusion
du PFC, un recent audit de cinq jours portant sur
l’utilisation de PFC dans 76 hopitaux ontariens a rapporte
que globalement, seuls 29 % des patients transfuses avec
du PFC ont recu un traitement optimal, a la bonne dose et
pour une indication reconnue.31 Les utilisations inadaptees
les plus courantes du PFC etaient liees a des patients avec
un RIN\ 1,5, ou lorsqu’il etait administre a des patients
pour neutraliser la warfarine en l’absence de saignements.
Les indications les plus frequentes pour le PFC etaient la
correction du RIN avant une chirurgie ou la neutralisation
de la warfarine. En outre, la dose la plus frequemment
administree etait de deux unites, soit la moitie de la dose
adulte recommandee. Cet audit a revele qu’en realite, une
importante portion des patients ontariens recevant du PFC
etaient exposes aux risques du plasma, mais n’en retiraient
pas les avantages maximaux en raison d’un dosage errone.
Bien que le PFC soit souvent utilise pour neutraliser
immediatement un traitement a la warfarine, il n’est pas
considere comme le meilleur traitement.7,27 La litterature
appuie plutot l’utilisation des CCP comme un meilleur
choix pour la neutralisation urgente de l’anticoagulation
par la warfarine, ne recommandant le PFC que lorsque
les CCP ne sont pas disponibles ou en cas de
contre-indication.26,32,33 Les recommandations les plus
recentes de la Societe canadienne de medecine
transfusionnelle, publiees dans le cadre de « Choisir avec
soin », une campagne concue pour aider les medecins et les
patients a discuter des tests et traitements inutiles,
suggerent de ne pas transfuser de plasma pour corriger
un RIN legerement eleve\ 1,8 avant une intervention.7 La
campagne remarque d’un RIN legerement eleve n’est pas
predicteur d’un risque accru de saignement, mais surtout,
qu’il n’a pas ete demontre que la transfusion de PFC
modifiait de facon significative sa valeur. Dans les
situations ou le RIN cible est plus bas (par ex., pour
l’anesthesie neuraxiale), il est peu probable que le PFC soit
efficace. Bien que les directives recommandent clairement
les CCP pour neutraliser la warfarine de facon efficace et
securitaire dans les cas tres urgents, le manque de
connaissances et de formation a continue d’entraıner
l’utilisation continue et inadaptee du plasma.
Conclusion
La strategie a adopter pour la neutralisation urgente de la
warfarine chez les patients anticoagules devrait etre
d’utiliser la methode qui allie la correction la plus rapide
au profil de risque le plus bas. Le tableau 4 resume les
recommandations en matiere de neutralisation de la
warfarine. Dans les situations ou la chirurgie peut etre
retardee de six a 12 h, une dose de 10 mg iv de vitamine
K1 constitue le traitement de choix. Dans le cas
d’interventions chirurgicales urgentes qui ne peuvent
attendre six heures, il convient d’administrer des CCP, en
calculant la posologie en fonction du RIN et du poids du
patient. Il faut verifier le RIN dans les 30 min suivant
l’administration afin de garantir une neutralisation
adequate. Les directives recommandent les CCP plutot
que le PFC en raison du volume liquidien plus petit, des
temps reduits de perfusion et de preparation, d’une
correction plus rapide du RIN et d’un profil plus
securitaire. Le PFC n’est pas indique pour neutraliser
l’anticoagulation par la warfarine a moins que les CCP ne
soient pas disponibles ou soient contre-indiques. La duree
de l’effet des CCP et du plasma est tributaire de la courte
demi-vie (six heures) du facteur VII, et il faut donc
administrer 10 mg iv de vitamine K1 simultanement afin de
maintenir la neutralisation de l’anticoagulation.
Cas clinique
On vous demande de realiser une consultation
preoperatoire pour Mme BA, une femme de 68 ans
admise avec une occlusion intestinale. La prise en charge
Tableau 4 Resume des recommandations pour neutraliser
l’anticoagulation par la warfarine
Degre d’urgence de l’intervention
chirurgicale
Recommandation pour neutraliser
la warfarine
Tres urgent 0-6 h CCP selon le poids et le RIN du
patient
Vitamine K1 10 mg iv en
perfusion lente
Urgent 6-12 h Vitamine K1 10 mg iv en
perfusion lente
Possible de retarder de 24-36 h Vitamine K1 10 mg par voie orale
RIN = rapport international normalise; CCP = concentres de
complexe prothrombique
Reversal of warfarin anticoagulation for urgent surgical procedures 647
123
medicale n’a pas donne de bons resultats, et elle va devoir
subir une laparotomie exploratoire au cours des prochaines
24 h. Elle a des antecedents medicaux de maladie
coronarienne, de fibrillation auriculaire et de
broncho-pneumopathie chronique obstructive. Elle prend
de la warfarine et le rapport international normalise est de
2,8. Les autres examens sanguins et signes vitaux sont dans
la norme. Elle pese 60 kg.
Directives pour completer le module de developpement
professionnel continu (DPC):
1. Lisez cet article et les references en gras.
2. Allez a http://www.cas.ca/Membres/modules-de-DPC
et choisissez le module actuel: (La neutralisation
de l’anticoagulation induite par la warfarine lors
d’interventions chirurgicales urgentes).
3. Repondez aux questions a choix de reponses
concernant le cas clinique.
4. Une fois que vous avez saisi toutes vos reponses, vous
aurez acces aux explications d’experts pour tous les
choix possibles.
5. Les participants peuvent reclamer un maximum de
quatre heures de DPC pour un total de huit credits sous
la Section 3 du programme de DPC du College royal
des medecins et chirurgiens du Canada.
Conflicts of interest All authors deny any conflict of interests
related to this CPD module
Conflit d’interet Tous les auteurs refutent tout conflit d’interet lie a
ce module de DPC.
Funding sources No funding sources were used in the preparation
of this CPD module.
Sources de financement Aucune source de financement n’a ete
utilisee pour la preparation de ce module de DPC.
References
1. Xu Y, Holbrook AM, Simpson CS, Dowlatshahi D, Johnson AP.
Prescribing patterns of novel oral anticoagulants following
regulatory approval for atrial fibrillation in Ontario, Canada: a
population-based descriptive analysis. CMAJ Open 2013; 1:
E115-9.
2. Ageno W, Gallus AS, Wittkowsky A, et al.; American College ofChest Physicians. Oral anticoagulant therapy: AntithromboticTherapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: AmericanCollege of Chest Physicians Evidence-Based Clinical PracticeGuidelines. Chest 2012; 141(2 Suppl): e44S-88S.
3. Hirsh J, Dalen JE, Anderson DR, et al. Oral anticoagulants:
mechanism of action, clinical effectiveness, and optimal
therapeutic range. Chest 2001; 119(1 Suppl): 8S-21S.
4. Ansell J, Hirsh J, Hylek E, et al. Pharmacology and management
of the vitamin K antagonists: American College of Chest
Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th
Edition). Chest 2008; 133(6 Suppl): 160S-98S.
5. Douketis JD, Spyropoulos AC, Spencer FA, et al. Perioperative
management of antithrombotic therapy: Antithrombotic Therapy
and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest
Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest
2012; 141(2 Suppl): e326S-50S.
6. Spyropoulos AC, Douketis JD. How I treat anticoagulated
patients undergoing an elective procedure or surgery. Blood
2012; 120: 2954-62.
7. Canadian Society for Transfusion Medicine. Five Things Physicians
and Patients Should Question. Available from URL: http://
www.choosingwiselycanada.org/recommendations/transfusion-
medicine/ (accessed February 2015).
8. Horlocker TT, Wedel DJ, Rowlingson JC, et al. Regional
anesthesia in the patient receiving antithrombotic or
thrombolytic therapy: American Society of Regional Anesthesia
and Pain Medicine Evidence-Based Guidelines (Third Edition).
Reg Anesth Pain Med 2010; 35: 64-101.
9. National Advisory Committee on Blood and Blood Products.
Recommendations for the use of Prothrombin Complex
Concentrates in Canada. Available from URL: http://www.
nacblood.ca/resources/guidelines/PCC-Recommendations-Final-
2014-05-16.pdf (accessed February 2015).
10. Tran HA, Chunilal SD, Harper PL, et al. An update of consensus
guidelines for warfarin reversal. Med J Aust 2013; 198: 198-9.
11. Dentali F, Ageno W, Crowther M. Treatment of coumarin-
associated coagulopathy: a systematic review and proposed
treatment algorithms. J Thromb Haemost 2006; 4: 1853-63.
12. Watson HG, Baglin T, Laidlaw SL, Makris M, Preston FE. A
comparison of the efficacy and rate of response to oral and
intravenous vitamin K in reversal of over-anticoagulation with
warfarin. Br J Haematol 2001; 115: 145-9.
13. Keeling D, Baglin T, Tait C, et al.; British Committee for
Standards in Haematology. Guidelines on oral anticoagulation
with warfarin – fourth edition. Br J Haematol 2011; 154: 311-24.
14. Holbrook A, Schulman S, Witt DM, et al.; American College ofChest Physicians. Evidence-based management ofanticoagulant therapy: Antithrombotic Therapy andPrevention of Thrombosis, 9th ed: American College ofChest Physicians Evidence-Based Clinical PracticeGuidelines. Chest 2012; 141(2 Suppl): e152S-84S.
15. Fiore LD, Scola MA, Cantillon CE, Brophy MT. Anaphylactoid
reactions to vitamin K. J Thromb Thrombolysis 2001; 11: 175-83.
16. Rodgers GM. Prothrombin complex concentrates in emergency
bleeding disorders. Am J Hematol 2012; 87: 898-902.
17. Octaplex� Product Monograph. Available from URL: http://www.
octapharma.ca/fileadmin/user_upload/octapharma.ca/20120613_
PM_Octaplex_approved.pdf (accessed February 2015).
18. Beriplex� Product Monograph. Available from URL: http://
www.cslbehring.ca/canadian-products-monographs (accessed
February 2015).
19. National Advisory Committee on Blood and Blood Products.
Recommendations for use of Octaplex� in Canada. Available
from URL: http://www.nacblood.ca/resources/guidelines/
downloads/recommendations-for-use-of-octaplex.pdf (accessed
February 2015).
20. Van Aart L, Eijkhout HW, Kamphuis JS, et al. Individualized
dosing regimen for prothrombin complex concentrate more
effective than standard treatment in the reversal of oral
anticoagulant therapy: an open, prospective randomized
controlled trial. Thromb Res 2006; 118: 313-20.
21. Hanke AA, Joch C, Gorlinger K. Long-term safety and efficacy of
a pasteurized nanofiltrated prothrombin complex concentrate
648 R. Curtis et al.
123
(Beriplex P/N): a pharmacovigilance study. Br J Anaesth 2013;
110: 764-72.
22. Dentali F, Marchesi C, Pierfranceschi MG, et al. Safety of
prothrombin complex concentrates for rapid anticoagulation
reversal of vitamin K antagonists. A meta-analysis. Thromb
Haemost 2011; 106: 429-38.
23. Franchini M, Lippi G. Prothrombin complex concentrates: an
update. Blood Transfus 2010; 8: 149-54.
24. Sarode R, Milling TJ Jr, Refaai MA, et al. Efficacy and safety of a
4-factor prothrombin complex concentrate in patients on vitamin
K antagonists presenting with major bleeding: a randomized,
plasma-controlled, phase IIIb study. Circulation 2013; 128:
1234-43.
25. Hickey M, Gatien M, Taljaard M, Aujnarain A, Giulivi A, Perry
JJ. Outcomes of urgent warfarin reversal using fresh frozen
plasma versus prothrombin complex concentrate in the
emergency department. Circulation 2013; 128: 360-4.
26. Canadian Blood Services. Clinical Guide to Transfusion Medicine.
Available from URL: http://www.transfusionmedicine.ca/sites/
transfusionmedicine/files/articles/CGTTChapter2_MAR2013_
FINAL.pdf (accessed February 2015).
27. O’Shaughnessy DF, Atterbury C, Bolton Maggs P, et al.; British
Committee for Standards in Haematology Blood Transfusion
Task Force. Guidelines for the use of fresh-frozen plasma,
cryoprecipitate and cryosupernatant. Br J Haematol 2004; 126:
11-28.
28. Holland LL, Brooks JP. Toward rational fresh frozen plasma
transfusion: the effect of plasma transfusion on coagulation test
results. Am J Clin Pathol 2006; 126: 133-9.
29. Abdel-Wahab OI, Healy B, Dzik WH. Effect of fresh-frozen
plasma transfusion on prothrombin time and bleeding in patients
with mild coagulation abnormalities. Transfusion 2006; 46:
1279-85.
30. Narick C, Triulzi DJ, Yazer MH. Transfusion-associated
circulatory overload after plasma transfusion. Transfusion 2012;
52: 160-5.
31. Tinmouth A, Thompson T, Arnold DM, et al. Utilization of frozen
plasma in Ontario: a provincewide audit reveals a high rate of
inappropriate transfusions. Transfusion 2013; 53: 2222-9.
32. Lin Y, Callum J. Emergency reversal of warfarinanticoagulation. CMAJ 2010; 182: 2004.
33. Guyatt GH, Akl EA, Crowther M, Gutterman DD, Schuunemann
HJ; American College of Chest Physicians Antithrombotic
Therapy and Prevention of Thrombosis Panel. Executive
summary: Antithrombotic Therapy and Prevention of
Thrombosis: American College of Chest Physicians Evidence-
Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012; 141(2 Suppl):
7S-47S.
34. Callum JL, Lin Y, Pinkerton PH. Bloody Easy 3: Blood
Transfusions, Blood Alternatives and Transfusion Reactions, a
Guide to Transfusion Medicine, 3rd ed. Canada: Ontario Regional
Blood Coordination Network; 2011: 136. Available from URL:
http://www.transfusionmedicine.ca/resources/links/textbooks-
handbooks/bloody-easy-2-blood-transfusions-blood-alternatives-
and-transfus (accessed February 2015).
Reversal of warfarin anticoagulation for urgent surgical procedures 649
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