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Requisitos regulatórios para registros de medicamentos

Impactos nas embalagens

Rio de Janeiro, 09 de abril de 2018

Agenda

•Panorama – registro de medicamentos

•Requisitos de registro com impacto na embalagem

•Panorama – mudanças pós-registro em medicamentos

•Regras de pós-registro com impacto na embalagem

•Questionamentos específicos

Agenda

•Panorama – registro de medicamentos

•Requisitos de registro com impacto na embalagem

•Panorama – mudanças pós-registro em medicamentos

•Regras de pós-registro com impacto na embalagem

•Questionamentos específicos

Registro de medicamentos

Análise técnica da ANVISA baseada em regramentos específicos (RDC’s)

RDC 200/2017 (sintéticos)

RDC 55/2010 (biológicos)

RDC 24/2011 (específicos)

RDC 26/2014 (fitoterápicos)

Outras regras complementares

REGISTRO

GRMED

CRMEC

CETER

GESEF

GRMED (registro) / GEPRE (pós-registro)

Qualidade

CRMEC

Bula e rotulagem

CETER

Biodisponibilidade relativa

GESEF

Eficácia e Segurança

Registro de medicamentos sintéticos

REGISTRO

GRMED

CRMEC

CETER

GESEF

GPBIO

Eficácia, segurança e qualidade

CRMEC

Bula e rotulagem

CETER

Eventuais consultas (ex. estudos PK comparativos)

GESEF

Eventuais consultas sobre Eficácia e

Segurança

Registro de medicamentos biológicos

REGISTRO

GRMED

CRMEC

CETER

GESEF

GMESP

Eficácia, segurança e qualidade

CRMEC

Bula e rotulagem

CETER

Eventuais consultas (ex. estudos PK comparativos)

GESEF

Eventuais consultas sobre Eficácia e

Segurança

Registro de medicamentos específicos,

fitoterápicos, etc.

1 2 3 4 5 6 7Material de Embalagem

ExcipientesIFADocumentos e Certificados

Desenvolvimento da formulação

Processo de Fabricação

Controle de Qualidade

REQUISITOS TÉCNICOS

81 requisitos exigidos na submissão

8 9 10 11 12Bioisenção/ Biodisponibilidade

Equivalência Farmacêutica

EstabilidadeValidações Bula e Rotulagem

Bula e Rotulagem

Controle de Qualidade

Componentes da análise do registro

(sintéticos)

SINTÉTICOS | Componentes da Análise de Registro

Material de partida

Rota de síntese

Impurezas elementares,

orgânicas e produtos de

degradação.

Solventes residuais

Caracterização física

(polimorfismo,

enantiomerismo, diâmetro

de partícula, solubilidade,

etc...)

Controle de qualidade.

Impacto na bioisenção

Segurança na via de

administração ou no uso

inovador

Controle de qualidade

DOCUMENTOS E CERTIFICADOS IFA EXCIPIENTES1111 2222 3333

CBPF

Comprovação de registro no

país de origem

Declaração sobre EET para

excipientes de origem animal

SINTÉTICOS | Componentes da Análise de Registro

Composição qualitativa e

quantitativa.

Avaliação funcional dos

ingredientes.

Justificativa das

especificações

Sistema conservante

Desenvolvimento do método

de dissolução.

Compatibilidade

Perfil de degradação

Avaliação de cada operação

unitária e seus controles

vinculados.

Instruções de fabricação e

embalagem.

Certificados de análise para

insumos e produtos.

Validação de Processo.

MATERIAL DE EMBALAGEM DESENVOLVIMENTO DA

FORMULAÇÃOPROCESSO DE FABRICAÇÃO

4444 5555 6666

Correspondência com o

processo produtivo e estudos

de estabilidade

Controle de qualidade

Extraíveis e lixiviáveis

SINTÉTICOS | Componentes da Análise de Registro

Verificação das

transferências e validações

relacionadas

(adequabilidade de todos os

métodos analíticos

utilizados)

Estabilidade do IFA.

Estabilidade do Produto

Acabado.

Fotoestabilidade.

Estabilidade pós preparação

para uso.

Estabilidade em uso.

CONTROLE DE QUALIDADE VALIDAÇÕES ESTABILIDADE7777 8888 9999

Métodos analíticos utilizados

para IFAs, excipientes,

materiais de embalagem e

produtos acabados.

Atendimento aos requisitos

mínimos das farmacopeias

Atendimento às necessidades

dos processos vinculados

Segurança das especificações

(impurezas, faixas de

aceitação)

SINTÉTICOS | Componentes da Análise de Registro

Aprovação do desenho.

Avaliação da etapa clínica.

Avaliação da etapa analítica.

Avaliação da etapa

estatística.

Correspondência da bula

com o referência.

Dados próprios de

formulação, conservação,

locais de fabricação e

cuidados ao uso.

Layout do rótulo.

EQUIVALÊNCIA FARMACÊUTICA (genéricos e similares)

BIOISENÇÃO/ BIODISPONIBILDIADE (genéricos e similares) ou ESTUDOS CLÍNICOS

(medicamentos novos)

BULA E ROTULAGEM10101010 11111111 12121212

Habilitação do centro

Correspondência com o biolote

Metodologia de teste

(Farmacopeia x

Desenvolvimento Interno)

Comparação dos requisitos de

qualidade e administração

Perfil de dissolução

comparativo.

Agenda

•Panorama – registro de medicamentos

•Requisitos de registro com impacto na embalagem

•Panorama – mudanças pós-registro em medicamentos

•Regras de pós-registro com impacto na embalagem

•Questionamentos específicos

SINTÉTICOS | Componentes da Análise de Registro

Composição qualitativa e

quantitativa.

Avaliação funcional dos

ingredientes.

Justificativa das

especificações

Sistema conservante

Desenvolvimento do método

de dissolução.

Compatibilidade

Perfil de degradação

Avaliação de cada operação

unitária e seus controles

vinculados.

Instruções de fabricação e

embalagem.

Certificados de análise para

insumos e produtos.

Validação de Processo.

MATERIAL DE EMBALAGEM DESENVOLVIMENTO DA

FORMULAÇÃOPROCESSO DE FABRICAÇÃO

4444 5555 6666

Correspondência com o

processo produtivo e estudos

de estabilidade

Controle de qualidade

Extraíveis e lixiviáveis

Correspondência com estabilidade -

embalagens

•Especificações que constam no processo de produção devem ser iguais às do estudo de estabilidade•Atenção para:

• Gramatura;• Composição;• Tipo de plástico;• Presença de camadas diferentes.

Controle de qualidade - embalagens

•Material de embalagem: geralmente tem especificações definidas em compêndios oficiais (ex. Farmacopeia Brasileira)

•Todos os requisitos compendiais devem ser cumpridos

•Laudo de análise deve ser enviado no registro (neste momento não é aceito enviar análise reduzida)

Extraíveis e lixiviáveis

•Extraíveis: condições forçadas• Mapear quais os possíveis compostos• Desenvolvimento/validação do método de análise• Avaliação de risco

•Lixiviáveis: condições realistas• Obtenção dos resultados no estudo de estabilidade• Avaliação final sobre possível toxicidade e risco sanitário

Extraíveis e lixiviáveis - referências

•USP <1663> Assessment of Extractables Associated with Pharmaceutical Packaging/Delivery Systems and•USP <1664> Assessment of Drug Product Leachables Associated with Pharmaceutical Packaging/Delivery systems.

Extraíveis e lixiviáveis – avaliação de risco (USP

1664)

Grau de risco associado à via de

administração

Probabilidade de interação com a embalagem

Alta Média Baixa

Muito altoAerossois e sprays

inalatórios

Soluções e suspensões injetáveis; soluções

inalatórias

Pós para injeção ou inalação

AltoAdesivos transdérmicos,

pomadas, cremes tópicos

Soluções e suspensões oftálmicas; sprays e

aerossóis nasais-

Baixo

Soluções e suspensões tópicas, aerossóis tópicos e

linguais, soluções e suspensões orais

-Comprimidos e cápsulas

orais, pós tópicos, pós orais

Agenda

•Panorama – registro de medicamentos

•Requisitos de registro com impacto na embalagem

•Panorama – mudanças pós-registro em medicamentos

•Regras de pós-registro com impacto na embalagem

•Questionamentos específicos

Pós-registro de medicamentos

Análise técnica da ANVISA baseada em regramentos específicos (Resoluções da Diretoria Colegiada - RDC)

RDC 73/2016 (sintéticos)

RDC 49/2011 (biológicos)

RDC 76/2016 (específicos)

RDC 38/2014 (fitoterápicos)

Outras regras complementares

Implementação imediata

Mudanças de menor risco

Aplicação imediatamente após finalizar testes e protocolar na ANVISA

Aguarda análise

Mudanças de maior risco

Aplicação somente após aprovação da ANVISA

Pós-registro de medicamentos - classificação

Métodos de análiseMétodos de análisePrazo de validadePrazo de validade

Mudança de excipientes

Mudança de excipientes

Local de fabricaçãoLocal de

fabricaçãoExcipientesExcipientes

Processo de produção

Processo de produção

Etc...Etc...

CARACTERÍSTICAS AVERBADAS NO REGISTRO

Mudança pós-registro

Mudança pós-registro

Pós-registro de medicamentos – o que é?

Requisitos de registro para a parte que está sendo modificada

• Ex. Novo método de análise e sua validação;

• Ex. Novo dossier de produção

Testes comparativos (in vitro ou in vivo) para assegurar que eficácia e segurança são mantidas

• In vitro: perfil de dissolução comparativo

• In vivo: estudo de bioequivalência

Pós-registro de medicamentos – requisitos

Agenda

•Panorama – registro de medicamentos

•Requisitos de registro com impacto na embalagem

•Panorama – mudanças pós-registro em medicamentos

•Regras de pós-registro com impacto na embalagem

•Questionamentos específicos

Pós-registro de embalagem

7.a. Novo tipo de embalagem

• Aguarda análise

7.b. Menor de composição embalagem primária

• Impl. Imediata

• Diferente composição quali/quanti, com equivalência ou melhoria de capacidade protetora e interação com conteúdo

• Sem alterar tipo, forma/dimensões, quantidade/volume ou descrição da apresentação

• Não se aplica a medicamentos estéreis

7.c. Maior de composição da embalagem primária

• Aguarda análise

• Casos não previsos em 7.b.

Pós-registro de embalagem

7.d. Menor de forma e dimensões da embalagem primária

• Impl. Imediata

• Sem alterar tipo, composição, quantidade/volume ou descrição da apresentação

• Não se aplica a parte da embalagem que possa afetar administração, uso, segurança e estabilidade

• Não se aplica a produtos estéreis

7.e. Maior de forma e dimensões da embalagem primária

• Aguarda análise

• Casos não enquadrados em 7.d.

7.f. Parte da embalagem primária sem contato com medicamento

• Impl. Imediata

• Não se aplica a parte da embalagem que possa afetar administração, uso, segurança e estabilidade

Pós-registro de embalagem

7.g. Menor de embalagem secundária ou envoltório intermediário

• Impl. Imediata

• Sem alterar descrição da apresentação

• Não se aplica a embalagens funcionais

7.h. Maior de embalagem secundária ou envoltório intermediário

• Aguarda análise

• Casos não enquadrados em 7.g.

7.l. Controle de qualidade da embalagem

• Impl. Imediata

• Alteração de testes, limites e métodos de CQ de embalagem

• (Pelo fabricante do medicamento)

Pós-registro de embalagem – requisitos

técnicos

•Em princípio, aplicam-se os mesmos requisitos do registro para o que está sendo alterado;•Em alguns casos, é possível que:

• Sejam solicitados dados da embalagem em outras mudanças pós-registro;• Sejam feitos questionamentos independente de pós-registro (ex. lixiviáveis em

soluções nasais – não-conformidade de inspeção)

Agenda

•Panorama – registro de medicamentos

•Requisitos de registro com impacto na embalagem

•Panorama – mudanças pós-registro em medicamentos

•Regras de pós-registro com impacto na embalagem

•Questionamentos específicos

Questionamentos específicos

•Enquadramento de mudança do tipo de vidro:• Mudança 7.b. ou 7.c.• Se houver aumento na característica de proteção poderá ser 7.b.• Normal para âmbar não pode (mudança na descrição da apresentação)

• Mudança no fornecedor de vidro: • Se não houver mudança na especificação, não é pós-registro – se houver, mudança

7.l. (P&R RDC 73/2016, pergunta 3.11.199);• A empresa fabricante do medicamento deve observar a qualidade do material de

embalagem e incluir os controles necessários

Questionamentos específicos

•Enquadramento de mudança do tipo de vidro:• Mudança 7.b. ou 7.c.• Se houver aumento na característica de proteção poderá ser 7.b.• Normal para âmbar não pode (mudança na descrição da apresentação)• Observar que pode haver necessidade de protocolar 7.l como mudança paralela

• Mudança no fornecedor de vidro: • Se não houver mudança na especificação, não é pós-registro – se houver, mudança

7.l. (P&R RDC 73/2016, pergunta 3.11.199);• A empresa fabricante do medicamento deve observar a qualidade do material de

embalagem e incluir os controles necessários

Questionamentos específicos

• Observar ainda que o guia ICH Q3D (elemental impurities) está em fase de implementação no Brasil

• Diversos conceitos novos para impurezas elementares e moderniza os testes e avaliações a serem realizados

• Implementação: revisão do capítulo de Metais Pesados da Farmacopeia Brasileira (em andamento)

• Em alguns casos, o fabricante do medicamento opta por utilizar o Q3D (nesses casos, necessário fazer avaliação completa)

Obrigado

Raphael Sanches Pereira

Gerente de Avaliação de Tecnologia de Registro de Medicamentos Sintéticos

GRMED/GGMED/DIRE2/ANVISA

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