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Report aus der Industrie

Impressum

„Refraktäre generalisierte Myasthe�nia gravis: Welche Bedeutunghat das Komplementsystem?“Literaturarbeit

Bericht:AbdolA.Ameri,Weidenstetten

Redaktion:Dr. FriederikeHolthausen

Leitung Corporate Publishing:UlrikeHafner (verantwortlich)

Report aus der Industrie in„Der Nervenarzt“Band 88, Heft 9, September 2017

Mit freundlicher Unterstützung derAlexion Pharma Germany GmbH,München

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Refraktäre generalisierte Myasthenia gravis

Welche Bedeutung hat das Komplementsystem?Myasthenia gravis (MG) ist eine chronische Autoimmunerkrankung der neuromuskulären Erregungs-übertragung, die sich in Form einer schnellen Ermüdung der Muskeln bis hin zu einer schwerenlebensbedrohlichen Muskelschwäche äußern kann. In den meisten Fällen wird die Erkrankung durchAutoantikörper gegen den postsynaptischen nikotinergen Acetylcholinrezeptor (AChR) verursacht.Eine zentrale Rolle in der Pathogenese spielt eine Aktivierung des Komplementsystems. Die Anti-AChR-Autoantikörper aktivieren die Komplementkaskade und führen dadurch zu einer Zerstörung derneuromuskulären Endplatte.

Mit einer geschätzten Inzidenz vonca. 30/1 Mio./Jahr ist die Myasthe-nia gravis eine relativ häufigeneuromuskuläre Erkrankung [1, 2].Eine kleine Untergruppe dieserPatienten, 10–20%, sind thera-pierefraktär [3]. Diese Patientenhaben gehäuft myasthene Krisen[2, 4] und sind selbst bei guterintensivmedizinischer Versorgungmit einer hohen Mortalität von ca.5% assoziiert [5].

Pathogeneseder Myasthenia gravisBei der Myasthenia gravis füh-renAutoimmunprozesse zu einemVerlust von ACh-Rezeptoren an derneuromuskulären Endplatte. Da-durch kommt es zu einer Störungder neuromuskulären Erregungs-übertragung [6]. Etwa 85% derPatienten mit einer generalisiertenMyasthenia gravis haben Autoan-tikörper gegen den nikotinergenAChR in der postsynaptischenMembran der motorischen End-platte entwickelt [2, 5]. Ein relativgeringer Anteil der Patienten, biszu 35%, bilden Autoantikörpergegen die muskelspezifische Re-zeptor-Tyrosinkinase (MuSK) [2].

Die gegen den AChR gerich-teten Autoantikörper führen zueiner verminderten Anzahl ver-fügbarer AChR, abgeflachten sub-synaptischen Auffaltungen sowieeinem erweiterten synaptischenSpalt [6]. Drei verschiedene Me-chanismen werden als Ursachefür die Störung der neuromusku-lären Erregungsübertragung beiMyasthenia gravis verantwortlichgemacht [6]:4 funktionelle Blockade des AChR:

Der Antikörper kann an einemvonmehreren Epitopen des Re-

zeptorkomplexes binden undso das Andocken von Acetyl-cholin an seine Bindungsstelleverhindern;

4 beschleunigte Endozytose durchAntigenmodulation: Die Anti-AChR-Autoantikörper könneneine Kreuzvernetzung einesAChR herbeiführen; dies führtzu einer raschen Endozytoseund zum Abbau der Rezepto-ren. Die Folge ist eine Reduk-tion der AChR-Dichte auf dermotorischen Endplatte;

4 komplementvermittelte Schädi-gung der Endplatte: Die Anti-AChR-Antikörper gehören zurKlasse IgG1 und IgG3, dieKomplement aktivieren undzu einer Schädigung bis hinzu einer vollständigen Zerstö-rung der muskulären Endplatteführen.

Der komplementvermittelte Me-chanismus scheint für die Ab-nahme verfügbarer AChRunddieZerstörung der motorischen End-plattenarchitektur bei Myastheniagravis am wichtigsten zu sein [6].Der Verlust der AChR hat die für dieErkrankung charakteristische Er-schöpfung der neuromuskulärenÜbertragung bei intaktem Nervund Muskel zur Folge.

Auslösung derKomplementaktivierungMittlerweile gibt es eine gute wis-senschaftliche Evidenz dafür, dassdas Komplementsystem bei derAChR-Antikörper-positiven gene-ralisierten Myasthenia gravis eineSchlüsselrolle spielt – insbeson-dere bei der Zerstörung dermotorischen Endplatte [6].

Das Komplementsystem ist einTeil des angeborenen Immunsys-

tems und bildet eine unspezifischeAbwehr gegen Pathogene. Esbesteht aus mehr als 30 löslichenProteinen, die in einem komplex re-gulierten Signalweg zusammenar-beiten und kaskadenartig aktiviertwerden. Die Aufgaben des Komple-mentsystems umfassen die Opso-nierung von Erregern, die Lyse vonImmunkomplexen und die Auslö-sung von Entzündungsreaktionen.

Neben diesen positiven Effek-ten kann eine Komplementakti-vierung auch eine proteolytischeSignalkaskade in Gang setzen, diein dem gemeinsamen Endpro-dukt, dem terminalen Membran-angriffskomplex mündet (MAKC5b-9) [7–9].

Das zentrale Komplementpro-tein C3wird durch die C3-Konvertase

Abb. 1 Neuromuskuläre End�platte: a) gesund, b) Strukturver�lust durch Ablagerung von Auto�antikörpern und Komplement

b

a

nach Sahashi K et al., J Neuropatholo ExpNeurol 1980

Report aus der Industrie

Abb. 2 Myastenia gravis: Komplementbindung und -aktivierung an der neuromuskulären Endplatte

Nerv

Aktivierung derKomplementkaskadeführt zur Formation

des MAK

Muskel-membran

Zerstörung der Morphologieder Muskelmembran

ACh=Acetylcholin; AChR=Acetylcholinrezeptor; C1, C5b, C6, C7, C8, C9=Komplementfaktoren; IgG=Immunglobulin der Klasse G; MAK=Membranangriffskom-

plex; ME=motorische Endplatte; MG=Myasthenia gravis

MAK

C5bC6

C7Poly C9

C8

synaptischesVesikel

Acetylcholin

C1-KomplexIgG

AChR

nach [6]

in einen kürzeren und einen länge-ren Teil gespalten. Der längere Teil(C3b) setzt eine Reaktionskettein Gang, die zum Komplement-faktor C5 führt. Der Faktor C5ist für die Komplementaktivie-rung von besonderer Bedeutung.Durch die C5-Konvertase wird erin die Fragmente C5a und C5bgespalten.

Das Fragment C5b bildet zu-sammen mit anderen Komple-mentfaktoren, vor allem mit C9,den MembranangriffskomplexMAK, das Endprodukt der termina-len Komplementaktivierung [7–9].MAK ist eine transmembrane Po-re, durch die Wassermoleküle undIonen in die Zelle eindringenund zur Lyse der Zielzelle führenkönnen.

Komplementaktivierungbei AChR-Antikörper-positiverMyasthenieBei Patienten mit Myasthenia gra-vis wird das Komplementsystemdurch die AChR-Auto-AntikörperIgG1 und IgG3 über den klassi-schen Weg aktiviert und führtzur Bildung des MAK. Dieser la-gert sich an der motorischenEndplatte an und führt zu Mem-brandefekten [6]. Es kommt zueiner Abnahme der Auffältelungund zu einem Funktionsverlust.(Abb.1,Abb.2). Dieser Mecha-nismus wurde im Rattenmodellbei experimentell ausgelösterMyasthenia gravis nachgewiesen

[10]. Der Nachweis beim Men-schen erfolgte bereits in den1960er und 1970er Jahren [11, 12].

Therapie der generalisiertenMyasthenia gravisZu den Behandlungsmöglichkei-ten von Patientenmit einer schwe-ren generalisierten Myastheniagravis zählt neben Einsatz vonMedikamenten wie Cholineste-rase-Inhibitoren, Glukokortikoste-roiden und anderen Immunsup-pressiva (z. B. Azathioprin, Myco-phenolat Mofetil, CyclosporinA,Tacrolimus, Methotrexat, Cyclo-phosphamid) sowie intravenösenImmunglobulinen (IVIG) eine sym-ptomatische Intensivtherapie mitinvasiver oder nicht invasiverBeatmung. Nur wenige Medika-mente, die bei Myasthenia gravisangewendet werden, sind spe-zifisch für diese Indikationenzugelassen [5].

Darüber hinaus haben auchextrakorporale Verfahren wie diePlasmapherese oder Immunad-sorption einen festen Stellenwertim Management der schweren,generalisierten Myasthenie [2,5]. Bei ausgewählten Patientenkann auch eine Thymektomiein Erwägung gezogen werden[2, 5]. Moderne Therapien derAChR-Antikörper-positiven, gene-ralisierten Myasthenia gravis legenden Schwerpunkt auf eine Verrin-gerung der Antikörperproduktionoder -zirkulation [2, 13].

Therapie der refraktärenMyasthenia gravisObwohl mit den verfügbarenBehandlungsstrategien die meis-ten Patienten mit generalisierterMyasthenia gravis erfolgreich be-handelt werden können, bestehtbei 10–20% der Betroffenen einschwer zu kontrollierendes Krank-heitsbild [2]. Diese Subgruppe vonMyasthenie-Patienten gilt im All-gemeinen als therapierefraktär [2].Es gibt keine standardisierte Defi-nition für eine therapierefraktäreMyasthenie, abhängig von derTherapiehistorie und dem funktio-nellen Zustand haben sich folgen-den Kriterien durchgesetzt [2]:4 mäßige bis schwere Symptome

und/oder funktionelle Beein-trächtigung trotz adäquaterDosierung und Therapiedauer,

4 multiple konventionelle Thera-pien,

4 nicht tragbare unerwünschteReaktionen,

4 Begleiterkrankungen, die dieAnwendung konventionellerTherapien ausschließen,

4 wiederholte Notfallmaßnahmenmit kurzzeitiger Anwendungvon IVIG oder Plasmapherese.

Laut retrospektiver Daten erhö-hen mehrfach gescheiterte Ver-suche zur Krankheitskontrolle,weibliches Geschlecht und einevorausgegangene Thymektomiedas Risiko für einen refraktärenVerlauf [3]. Refraktäre Patientenerleiden im Verlauf eines Jahres

im Vergleich zu nicht refrak-tären häufiger eine myastheneKrise (21% versus 6%; p<0,001)und Exazerbationen (71% ver-sus 32%; p<0,001) und müssenhäufiger stationär behandelt wer-den (52% versus 24%; p<0,001)[14]. Für diese Subgruppe vonPatienten mit refraktärer AChR-Antikörper-positiven generalisier-ten Myasthenia gravis bestehtsomit ein hoher Bedarf an neu-en, effektiven Therapieoptionen,die anders als die konventio-nellen Therapien die pathophy-siologisch relevante Aktivierungdes Komplementsystems gezieltadressieren.

Literatur

1. McGorgan A et al., Neuroepidemiology2010, 34:171–183

2. Silvestri NJ, Wolfe GI, J Clin NeuromuscDis 2014, 15:167–178

3. Suh J et al., Yale J Biol Med 2013,86:255–260

4. Lacomis D et al., Neurocrit Care 2005,3:189–194

5. DGN-Leitlinie „Diagnostik undTherapie der Myasthenia gravis unddes Lambert-Eaton-Syndroms“AWMF-Registernummer: 030/087(https://www.dgn.org/leitlinien/3005-ll-68-ll-diagnostik-und-therapie-der-myasthenia-gravis-und-des-lambert-eaton-syndroms#Therapieschema)

6. Conti-Fine B et al., J Clin Invest 2011,116:2843–2854

7. Karsten C, Köhl J, Immunobiology 2012,217:1067–1079

8. Barbour T et al., Nephrol Dial Transplant2012, 27:2673–2685

9. Hirt-Minkowski P et al., Nephron ClinPract 2010, 114:c219–c235

10. Kusner L et al., Expert Rev Clin Immunol2008, 4:43–52

11. Nastuk WL et al., Proc Soc Exp Med,1960

12. Engel AG et al., Ann N Y Acad Sci, 197613. Mantegazza R et al., Neuropsychiatr Dis

Treat 2011, 7:151–16014. Engel-Nitz N et al., ICNMD, Toronto,

Kanada, 5.–9. Juli 2016, Poster