receptores acoplados a enzimas · · 2015-03-08proteÍnas transmembranales con un dominio...
Post on 24-Apr-2018
219 Views
Preview:
TRANSCRIPT
RECEPTORES ACOPLADOS
A ENZIMAS
FISIOLOGÍA MOLECULAR
UAM CUAJIMALPA
Prof. M en C MANUEL GUTIÉRREZ VILLÁN
RECEPTORES
ACOPLADOS A
ENZIMAS
PROTEÍNAS TRANSMEMBRANALES CON UN
DOMINIO EXTRACELULAR DE UNIÓN A
LIGANDO.
El dominio citoplásmico del receptor
El dominio de unión al ligando
1 sóla cadena polipeptídica
PROTEÍNAS TRANSMEMBRANALES CON UN
DOMINIO EXTRACELULAR DE UNIÓN A
LIGANDO.
El dominio citoplásmico del receptor
ENZIMA Formar un complejo con otra proteína
que actúa como enzima ó
RECEPTORES DE TIROSINA CINASA
RECEPTORES
CON ACTIVIDAD
DE TIROSINA
CINASA
TYROSIN KINASE RECEPTORS (RTKS)
Intervienen en funciones importantes como
PROLIFERACIÓN, DIFERENCIACIÓN,
SUPERVIVENCIA, entre otras.
Entre sus ligandos se encuentra:
NGF: Factor de Crecimiento Neuronal
PDGF: Factor de Crecimiento Derivado de Plaquetas
FGF: Factor de Crecimiento Fibroblástico
EGF: Factor de Crecimiento Epidérmico
HORMONAS
Insulina
Prolactina
Eritropoyetina
Hormona del crecimiento
RECEPTORES CON ACTIVIDAD DE TIROSINA CINASA
¿COMO FUNCIONA?
El receptor recibe un ligando
Se activa su dominio intracelular
con actividad enzimática
Activa una proteína asociada
con actividad enzimática
Son receptores monómeros cuando inactivos Se forman dímeros cuando contactan con su ligando
El ligando puede estar ya en forma de dímero
aunque!!!!
Son receptores monómeros cuando inactivos
Los dominios citoplásmicos se “autofosforilan” uno a otro
Se forman dímeros cuando contactan con su ligando
AUTOFOSFORILACIÓN
SE FOSFORILAN TIROSINAS ESPECÍFICAS EN LAS COLAS
CITOPLÁSMICAS DE LOS RECEPTORES
Son receptores monómeros cuando inactivos
Los dominios citoplásmicos se “autofosforilan” uno a otro
Se forman dímeros cuando contactan con su ligando
El dominio citoplásmico ya activo
puede fosforilar otras proteínas y activarlas
LAS TIROSINAS FOSFORILADAS SIRVEN
COMO SITIO DE UNIÓN A OTRAS PROTEÍNAS
LAS TIROSINAS FOSFORILADAS SIRVEN
COMO SITIO DE UNIÓN A OTRAS PROTEÍNAS
LAS TIROSINAS FOSFORILADAS SIRVEN
COMO SITIO DE UNIÓN A OTRAS PROTEÍNAS
LAS TIROSINAS FOSFORILADAS SIRVEN
COMO SITIO DE UNIÓN A OTRAS PROTEÍNAS
Estas proteínas pueden ser fosforiladas
y propagar la señal
O pueden servir como adaptadores para
la unión de otras proteínas al receptor
LAS TIROSINAS FOSFORILADAS SIRVEN
COMO SITIO DE UNIÓN A OTRAS PROTEÍNAS
Mientras las proteínas se mantengan en el complejo, activadas, siguen
transmitiendo la señal hacia varias rutas simultáneamente.
Para que las proteínas
se inactiven deben ser
desfosforiladas por
FOSFATASAS DE
TIROSINA.
En algunos casos, los
receptores son endocitados y
destruídos por digestión
lisosomal
RTKs también activan
Fosfolipasa C
Ras
y
CASCADA DE MAP
CINASAS
Cascada
de
MAP cinasas
(GTPasas monoméricas)
Similares a la subunidad a de las proteínas G
heterotriméricas
Ras – Proteína G pequeña
Identificada primero como un ONCOGENE
Regulador central de
PROLIFERACIÓN y DIFERENCIACIÓN
Su actividad desregulada provoca el
crecimiento descontrolado en el cáncer
Ras – Proteína G pequeña
RTKS ACTIVAN RAS
Proteína adaptadora Proteína activadora de Ras (GEF)
Frontiers in Bioscience 16, 1693-1713, January 1, 2011
Ejemplo de activación de Ras
Grb2:
Growth factor receptor-bound
protein 2 (Proteína adaptadora)
Sos:
Son of Sevenless (proteína GEF)
Ligandos:
EGFR, PDGFR, IRS-1, SHC and LNK
Lim W, et al (2015). Cell Signaling, GS
Ras está unido a
membrana a través
de una cola lipídica
Sos es citosólico y está
unido a Grb2
Lim W, et al (2015). Cell Signaling, GS
Cuando el receptor es activado, se
crean sitios de unión a Grb2
Grb2 y Sos son entonces reclutados a la
membrana, y activan a Ras
RAS ACTIVA LA CASCADA DE
MAP CINASAS
MAP = Mitogen-
activated protein
Las MAP cinasas
son cinasas de
Serina/Treonina.
Se fosforilan en
cascada, una a la
otra.
MITOGENOS: Proteínas
de señalización secretadas
que se unen a receptores
de superficie y estimulan
la División Celular
Se puede finalmente estimular
Proliferación
Celular, Sobrevivencia
Celular o Diferenciación
Cascada
de
MAP cinasas
Nombres genéricos
4 CASCADAS DE MAP CINASAS SE HAN
IDENTIFICADO
Se nombran de acuerdo a la
MAPK involucrada:
1. ERK1/2 (Extracellular signal-regulated kinase 1/2)
2. JNK (c-Jun N-Terminal Kinase)
3. p38
4. ERK5
Cada cascada con sus 3 MAP cinasas
Methods in Mol Biol. 661:3-38, 2010.
4 CASCADAS DE MAP CINASAS SE HAN
IDENTIFICADO
Cada cascada está regulada a través de
distintos componentes en
cada ruta.
El sistema completo de MAPK está
codificado
por cerca de 70 genes,
con sus respectivas isoformas de splicing
Methods in Mol Biol. 661:3-38, 2010.
4 CASCADAS DE MAP CINASAS SE HAN
IDENTIFICADO
VÍA PI-3-CINASA-
Akt
ENZIMA PI 3-CINASA
FOSFORILA FOSFOLÍPIDOS DE INOSITOL
EN LA MEMBRANA
ENZIMA PI 3-CINASA
Y ESTOS FOSFOLÍPIDOS SIRVEN COMO SITIO DE
UNIÓN A OTRAS PROTEÍNAS QUE RELOCALIZAN DEL
CITOSOL A LA MEMBRANA
PIP2 PIP3
ACTIVACIÓN DE Akt (PKB)
PDK1=Proteína Cinasa Dependiente de PIP3
PDK1 y Akt son reclutadas
a PIP3
PDK1 fosforila y activa Akt
Akt activada se disocia de
la membrana para fosforilar
sustratos en otro lugar
AKT TIENE MUCHAS FUNCIONES
DIFERENTES
PROMUEVE SUPERVIVENCIA CELULAR
FOSFORILANDO LA PROTEÍNA Bad
¿RECUERDAN AL RECEPTOR DE
INSULINA?
¿CÓMO SE LIBERAN LAS VESÍCULAS?
Actividad de tirosina cinasa
P P
¿CÓMO SE LIBERAN LAS VESÍCULAS?
El Receptor de Insulina
fosforila al “Sustrato del
Receptor de Insulina 1”
¿CÓMO SE LIBERAN LAS VESÍCULAS?
Recluta fosfatidil
Inositol 3 cinasa,
activándola
¿CÓMO SE LIBERAN LAS VESÍCULAS?
Catalizando la
formación de
PIP3 a partir de PIP2
¿CÓMO SE LIBERAN LAS VESÍCULAS?
3- phosphoinositide
dependent protein
kinase-1
¿CÓMO SE LIBERAN LAS VESÍCULAS?
Que fosforila Akt
¿CÓMO SE LIBERAN LAS VESÍCULAS?
EJERCICIO
ESCRIBE LO QUE SEPAS DE LOS
SIGUIENTES TÉRMINOS
1. GPCR
2. COMUNICACIÓN PARÁCRINA
3. COMUNICACIÓN YUXTÁCRINA
4. PROTEÍNAS EFECTORAS
5. PROTEÍNAS G HETEROTRIMÉRICAS
6. GEFs
7. GAPs
8. ADENILATO CICLASA
9. PKA
10. RUTA DE ACTIVACIÓN DE PKA
11. FOSFOLIPASA C
12. IP3 Y DAG
13. RTKs
14. DIMERIZACIÓN DE RTKs
15. AUTOFOSFORILACIÓN
16. RAS
17. SOS
18. CASCADA DE MAP CINASAS
19. MAPKKK
20. PI3 CINASA
21. AKT
EJERCICIO
ESCRIBE LO QUE SEPAS DE LOS
SIGUIENTES TÉRMINOS
BIBLIOGRAFIA RECOMENDADA
Los temas de GPCRs y TKRs pueden consultarlos
de manera muy clara en:
Alberts B, et al (2010). Essential Cell Biology.
Garland Science, USA. 3rd ed.
top related