proteína c reactiva

P.C.R.P.C.R.

Ernest Spitzer CanoErnest Spitzer Cano

R1 de Cardiología - HUMSR1 de Cardiología - HUMS

16-01-0916-01-09

Inflamación

Aterogénesis

Vulnerabilidad de la Placa(1990’s)

Marcadoresproteicos

Aterosclerosis en sujetos sanos

Recurrencia de EVA(Indicadores no

invasivos)

PCR

Mantovani et al. Pentraxins in Innate Immunity: From C-ReactiveProtein to the Long Pentraxin PTX3. J Clin Immunol (2008) 28:1–13.

Rader, DJ. Inflammatory markers of coronary risk. N Engl J Med 2000; 343:1179.

Poca especifidad,sin embargo…

Asociación significativa con prevalencia de EVA subyacente,recurrencia de EVA, incidencia de nuevos eventos de EVA

Pearson, TA, Mensah, GA, Alexander, RW, et al. Markers of inflammation and cardiovascular disease: application to clinical and public health practice: A statement for healthcare professionals from the Centers

for Disease Control and Prevention and the American Heart Association. Circulation 2003; 107:499.

Inflamación

Aterogénesis

Vulnerabilidad de la Placa(1990’s)

PCR

Marcador inflamatorio

Heribert Schunkert, M.D., and Nilesh J. Samani, M.D., F.Med.Sci. Elevated C-Reactive Protein in Atherosclerosis — Chicken or Egg?. N Engl J Med 2008; 359:1953-1955 .

?Participante directo en la progresión de la EVA

Podría promover un estado proinflamatorio/ proaterosclerótico

Marcador InflamatorioMarcador Inflamatorioy de Riesgo Cardiovasculary de Riesgo Cardiovascular

DefinicionesDefinicionesMétodo tradicional Umbral de 3-5 mg/L

Riesgo EVA 0.3-3.0 mg/L (PCR-as)

Bajo: <1 mg/L

Medio: 1-3 mg/L

Alto: >3 mg/L

EVA estable >3 mg/L – Mal pronóstico

SCA >10 mg/L – Mal pronóstico

Pearson, TA, Mensah, GA, Alexander, RW, et al. Markers of inflammation and cardiovascular disease: application to clinical and public health practice: A statement for healthcare professionals from the Centers

for Disease Control and Prevention and the American Heart Association. Circulation 2003; 107:499.

VariabilidadVariabilidad

Sujetos sanos

Clin Chem. 2001 Mar;47(3):444-50.

Variabilidad anual similar a la del Col-T

EVA estable

Arch Intern Med 2005 Jan 24;165(2):221-6.

40% cambiaron su categoría de riesgo de la 1a a la 2a muestra

Los cambios de la PCR fueron de 1.79 mg/L (95% IC, 1.60-2.00)y los de IL6 de 2.69 pg/mL (95% IC, 2.29-3.18), indicando

un posible “estado inflamatorio dinámico”

PCR como predictor de IMPCR como predictor de IM

Ridker, PM, Circulation 2001; 103:1813.

Colesterol, PCR y riesgo de IMColesterol, PCR y riesgo de IM

Ridker, PM, Glynn, RJ, Hennekens, CH, Circulation 1998; 97:2007.

FRCVFRCV

Sedentarismo

Dislipemia Diabetes tipo 2

Hipertensión

Tabaco

Edad

IMC

Sd. Metabólico Homocisteína

Lp(a)↑PCR

¿Es la PCR un indicador de riesgo independiente?

¿Es la PCR un indicador de riesgo independiente?

Ridker et al. C-Reactive Protein and the Prediction of Cardiovascular Events Among Those at IntermediateRisk: Moving an Inflammatory Hypothesis Toward Consensus. J Am Coll Cardiol. 2007 May 29;49(21):2129-38.

Evidencia: A favor…Evidencia: A favor…

Comparando el tercio superior e inferior de cifras de PCRas, se observaun RR 2 (IC 95% 1.6-2.5) para padecer eventos coronarios mayores

Danesh, J et al. BMJ 2000; 321:199. Meta-análisis de 11 estudios poblacionales.

Estudio CC con 2500 casos y 4000 controles con un seguimiento medio de 18a, OR ajustado fue de 1.45 para ECC. Casos = IM o Muerte por ECC. Sin embargo, OR menor que el encontrado para CT, Tab, TA.

>2 vs. <0.78 mg/L. Danesh, J et al.N Engl J Med 2004; 350:1387. Islandia.

Comparando el tercio superior e inferior de cifras de PCRas, se observaun RR 1.58 (95% CI 1.48-1.68) para padecer eventos coronarios mayores

Danesh, J et al.N Engl J Med 2004; 350:1387. Meta-análisis de 22 estudios prospectivos.

Evidencia: En contra…Evidencia: En contra…

En 15000 sujetos de la tercera encuesta NHANES, la presencia de PCRas alta (>3 mg/L) fue rara en ausencia de FRCV tradicionales: 4.4% en H y 10.3% en M.

Third National Health and Nutrition Examination Survey. Arch Intern Med 2005; 165:2063.

En el estudio ARIC, la PCRas no añadió información significativa a los FRCV tradicionales.

An assessment of incremental coronary risk prediction using C-reactive protein and other novel risk markers: the atherosclerosis risk in communities study. Arch Intern Med 2006; 166:1368.

Score de ReynoldsScore de Reynolds

Ridker et al. C-Reactive Protein and the Prediction of Cardiovascular Events Among Those at IntermediateRisk: Moving an Inflammatory Hypothesis Toward Consensus. J Am Coll Cardiol. 2007 May 29;49(21):2129-38.

¿Es la PCR un predictor de aterosclerosis subclínica?

No existe una relación estadísticamente significativa entre la PCRas ajustada a FRCV y el score de Agatston. 2726 sujetos.

Khera et al. Relationship between C-reactive protein and subclinical atherosclerosis:the Dallas Heart Study. Circulation 2006; 113:38.

Reilly et al. C-reactive protein and coronary artery calcification: The Study of InheritedRisk of Coronary Atherosclerosis (SIRCA). Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003; 23:1851.

Si la PCRas no está relacionada al tamaño de la placa, entonces su relación con la mortalidad CV debe reflejar la

morfología, composición o vulnerabilidad de la misma.

Grupos específicosGrupos específicos

Mujeres RR 1.45 (>3 vs. <1 mg/L)

Danesh et al. N Engl J Med 2004; 350:1387.

> 65a RR 1.45 (>3 vs. <1 mg/L)

Cushman et al. Circulation 2005; 112:25.

I. Renal > Mx CV con niveles > de PCR y SAA

Zimmermann et al. Kidney Int 1999; 55:648.

PCR en EC establePCR en EC estable

Episodio isquémicos transitorios

Riesgo de Eventos CV*

Lesiones por Angiografía o CT

Progresión de lesión aterosclerótica

Riesgo de ruptura de placa vuln.

PCR en placas vulnerablesPCR en placas vulnerables

>AI+IAM que en IAM sin AI previa

Sindromes coronarios agudos

Lesiones AG complejas en SCASEST

>SCASEST que en angina estable

Pronóstico en SCASESTPronóstico en SCASEST

Morrow et al. C-reactive protein is a potent predictor of mortality independently

and in combination with troponin T in acute coronary syndromes: A TIMI 11A substudy. J Am Coll Cardiol 1998; 31:1460.

Toma de muestra: Al ingreson = 437

Tiempo aEventos:14 días

Pronóstico en SCASESTPronóstico en SCASEST

Lindahl et al. Markers of myocardial damage and inflammation in relation to long-term mortality in unstable coronary artery disease. FRISC Study Group.

Fragmin during Instability in Coronary Artery Disease. N Engl JMed 2000; 343:1139.

Toma de muestra: Primeras 24h

n = 917

Tiempo a eventos:37 semanas

Pronóstico en SCASESTPronóstico en SCASEST

Biasucci et al. Elevated levels of C-reactive protein at discharge in patients with unstable angina predict recurrent instability. Circulation 1999 Feb 23;99(7):855-

60.

Toma de muestra: Al altan = 53

Tiempo a eventos:1 año

<2.5 2.6-8.6 >8.7 mg/L

Pronóstico en IAMPronóstico en IAM

En las primeras 6h de inicio:IAM o Mx en 30d o Mx a 3a

En 12-24h de inicio del IAM:> Mx 30d, > tamaño de infarto, >

ICC

Como marcador de riesgo de IAM posterior: después de 6 sem.

(resultados dudosos post ajustes)

Isquemia recurrente post-CABGIsquemia recurrente post-CABG

< 3 mg/L > 3 mg/L

Toma de muestra: Preoperatoria

n = 86

Angina E/I

CABGSeguimiento

3.6 años

Milazzo et al. Elevated levels of C-reactive protein before coronary artery bypassgrafting predict recurrence of ischemic events. Am J Cardiol 1999; 84:459.

25% 4%

Riesgo post-PCIRiesgo post-PCI

< 3 mg/L > 3 mg/L

Toma de muestra: Preprocedimiento

n = 121

Angina E/I

PTCA

Seguimiento:1 año

Buffon et al. Preprocedural serum levels of C-reactive protein predict early complications andlate restenosis after coronary angioplasty. J Am Coll Cardiol 1999 Nov 1;34(5):1512-21.

22% 0% Complicaciones intrahospitalarias

63% 27% Reestenosis clínica

Otras asociaciones con la PCROtras asociaciones con la PCR

Vasculopatía del TSP y falla del org.

ICC, ICC-D, Mx (HR 1.53)

ACxFA, fracaso en CV, recurrencia

Ater. carot, ACVs, mal pronóstico

HTA

Mecanismos FisiopatológicosMecanismos Fisiopatológicos

Se fija a fosfocolina…Se fija a fosfocolina…

……en celulas dañadas y patógenos.en celulas dañadas y patógenos.

PCR

Efectos procoagulantes…Efectos procoagulantes…

Blood. 1993 Jul 15;82(2):513-20.

Monocitos ensangre periférica.

Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004 May;24(5):975-81.

La act. procoagulante de la PCR se bloquea con Ac anti FT

Nature. 2008 Dec 18;456(7224):989-92.

SAP

PCR

FcGammaR-IIA

SAP

Representación de la unión de una pentraxina (SAP) con elreceptor de baja afinidad de inmunoglobulinas FcGammaR-IIA

Publicado el 11-11-08 en EEUU por Lu et al.

FcGammaR-IIA

SAP

Representación de la unión de una pentraxina (SAP) con elreceptor de baja afinidad de inmunoglobulinas FcGammaR-IIA

Publicado el 11-11-08 en EEUU por Lu et al. – Difracción de Rayos X

FcGammaR-IIASAP

Representación de la unión de una pentraxina (SAP) con elreceptor de baja afinidad de inmunoglobulinas FcGammaR-IIA

Publicado el 11-11-08 en EEUU por Lu et al. – Difracción de Rayos X

Interviniente en la Fisiopatología de Interviniente en la Fisiopatología de la Enfermedad Ateroscleróticala Enfermedad Aterosclerótica

A favor…A favor…

Native C-reactive protein increases whereas modified C-reactive protein reduces atherosclerosis in apolipoprotein E-knockout mice. Schwedler et al. Circulation 2005 Aug 16;112(7):1016-23.

Division of Nephrology, Department of Medicine, University of Wurzburg, Wurzburg, Germany.

Ratas ApoE (-/-) de 14 sem

2 mg/kg SC/sem de PCR nativa por 8 sem

Placa aórtica 4 veces mayor

Elevación de ICAM, VCAM y CD154

SF

A favor…A favor…

Targeting C-reactive protein for the treatment of cardiovascular disease.Pepys MB et al. Nature. 2006 Apr 27;440(7088):1217-21.

University College London, Rowland Hill Street, London, UK.

Modelo murino de IAM

PCRh IV iPCRh + PCRh IV

PCR incrementó la zona de necrosis

PCR se fija a células dañadas y activa el comlemento

1,6-bis(fosfocolina)-hexano

Cardioprotector

PCR y tamaño de infartoPCR y tamaño de infarto

Kitsis RN; Jialal I. Limiting myocardial damage during acute myocardialinfarction by inhibiting C-reactive protein. Engl J Med. 2006 Aug 3;355(5):513-5.

Pepys et al. Targeting C-reactive protein for the treatment ofcardiovascular disease. Nature. 2006 Apr 27;440(7088):1217-21.

A favor…A favor…

C-reactive protein and complement are important mediators of tissue damage in acute myocardial infarction. Griselli M et al. J Exp Med 1999 Dec 20;190(12):1733-40.Department of Histopathology, Hammersmith Hospital, London, United Kingdom.

Modelo murino de IAM

PCRh IV PCRh post Depleción del Complemento

PCRh incrementó la zona de necrosis en un 40%

PCR se fija a células dañadas y activa el comlemento

(Factor del Veneno de Cobra – C3b)

En contra…En contra…

PCRh purificada ↑ ON en cel. Vasc.

PCR purificada No es capaz de activar al endotelio

PCR En cultivo de Mo/MDM, no ↑ FT, pero sí ↑ MCP1

Circulation 2005 Mar 29;111(12):1530-6.

Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005 Jun;25(6):1225-30.

En Mo en sangre perif., sí ↑ FT (efecto indirecto)

Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004 May;24(5):975-81.

TratamientoTratamiento

PCR y fármacosPCR y fármacos

Abciximab previene ↑PCR post PCI

El AAS no reduce la PCR en s. sanos

B-Bloqueantes (análisis post hoc)

A >PCR, >beneficio de AAS

PCR y GlitazonasPCR y Glitazonas

n = 125Pcts con ECV sin DM

PCRas 1-10 mg/L

Seguimiento:12 semanas

Hanefeld et al. Anti-inflammatory effects of pioglitazone and/or simvastatin in highcardiovascular risk patients with elevated high sensitivity C-reactive protein:

the PIOSTAT Study. J Am Coll Cardiol. 2007 Jan 23;49(3):290-7

PCR y TRHPCR y TRH

n = 365, Mujeres post-menopáusicas

Seguimiento:36 meses

Cushman et al. Effect of postmenopausal hormones on inflammation-sensitive proteins:the Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) Study. Circulation 1999; 100:717.

PCR y EstatinasPCR y Estatinas

Disminuye expresiónde IL-6 y TNFalfa

Disminuye la transcripción del gen CRP

PCR y EstatinasPCR y Estatinas

↓ PCR en 13 a 50%

↓PCR en SCA y en P. primaria

No existe ventajas entre estatinas

↓PCR a partir de la segunda semana

AFCAPS/TexCAPS 2001 (P. primaria): Lovastatina redujo la PCR en casi 15%Redujeron los eventos coronarios en ptes con PCR alta y CT/HDL normal.

Fase Z del Estudio A a la Z 2004 (Post-SCA): Simvastatina a dosis altas(80mg/d), reduce los niveles de PCR y se asocia a < eventos CV

La Mx a los 2a es significativamente mayor en PCR > 3 mg/L

Estudio PROVE IT-TIMI 22 2005: n = 4162, SCA. Atorvastatina 80mg/d vs Pravastatina 40mg/d. <3% de los cambios en PCR se adjudicaron al cambio en LDL-C A <PCR, mayor riesgo de IAM o muerte cardiaca

Estudios REVERSAL 2005: 502 pcts con enfermedad coronaria angiográficaMidieron la progresión de aterosclerosis con IVUS

La progresión se correlacionó con: LDL-C, PCR, ApoB100

PCR y EstatinasPCR y Estatinas

PCR y EstatinasPCR y Estatinas

Ridker et al. C-Reactive Protein and the Prediction of Cardiovascular Events Among Those at IntermediateRisk: Moving an Inflammatory Hypothesis Toward Consensus. J Am Coll Cardiol. 2007 May 29;49(21):2129-38.

JUPITERJUPITER

↓LDL-C 50% ↓ PCR 37%

n = 17802

Sujetos sanos: LDL-C<130, PCRas>2

Rosuvastatina 20 mg/d

Seguimiento:1.9 años

Ridker et al. Justification for the Use of Statins in Prevention: an Intervention Trial EvaluatingRosuvastatin (JUPITER). Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with

elevated C-reactive protein. N Engl J Med. 2008 Nov 20;359(21):2195-207.

Placebo

EVA: 0.77 por cada 100 EVA: 1.36 por cada 100

Ridker et al. Justification for the Use of Statins in Prevention: an Intervention Trial EvaluatingRosuvastatin (JUPITER). Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with

elevated C-reactive protein. N Engl J Med. 2008 Nov 20;359(21):2195-207.

JUPITERJUPITER

ConclusionesConclusiones

Prevención Primaria:Prevención Primaria:

La PCRas es el marcador inflamatorio más útil en la La PCRas es el marcador inflamatorio más útil en la práctica clínica: se deben obtener dos muestras práctica clínica: se deben obtener dos muestras separadas dos semanas y utilizar el valor menor*.separadas dos semanas y utilizar el valor menor*.

Recomiendo utilizar el Score de Reynolds, ya que al Recomiendo utilizar el Score de Reynolds, ya que al incluir a la PCRas, permite definir con más precisión incluir a la PCRas, permite definir con más precisión a los pacientes de alto riesgo e iniciar tratamiento.a los pacientes de alto riesgo e iniciar tratamiento.

Recomiendo iniciar tratamiento con estatinas en Recomiendo iniciar tratamiento con estatinas en pacientes sin ECV con 1) diabetes, 2) LDL-C >160 pacientes sin ECV con 1) diabetes, 2) LDL-C >160 mg/dl o 3) PCRas > 2mg/Lmg/dl o 3) PCRas > 2mg/L

ConclusionesConclusiones

Prevención Secundaria:Prevención Secundaria:

La PCRas es un marcador independiente de La PCRas es un marcador independiente de pronóstico en pacientes con ECV, sin embargo, no pronóstico en pacientes con ECV, sin embargo, no existe evidencia que permita recomendar terapias existe evidencia que permita recomendar terapias específicas para el evento agudo o la prevención específicas para el evento agudo o la prevención secundaria en base a sus valores.secundaria en base a sus valores.

ConclusionesConclusiones

Toma de muestras:Toma de muestras: Para estratificación de riesgo a corto plazo en el Para estratificación de riesgo a corto plazo en el

paciente agudo: cuanto antes, mejorpaciente agudo: cuanto antes, mejor Para estratificación de riesgo a largo plazo: 6 Para estratificación de riesgo a largo plazo: 6

semanas posteriores al evento. semanas posteriores al evento.

Futuro:Futuro: La aplicación de tratamientos para contrarestar los La aplicación de tratamientos para contrarestar los

efectos fisiopatológicos de la PCR en los SCA, efectos fisiopatológicos de la PCR en los SCA, resulta un campo fascinante, que podría iniciar una resulta un campo fascinante, que podría iniciar una nueva era en la cardioprotección.nueva era en la cardioprotección.

SecuenciaSecuencia