project work scienziati in azienda: i biosimilari
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Biosimilari verso il mercato: nuova realtà da gestire tra
pregiudizi e consensi
Market Access: definire le condizioni necessarie ad un utilizzo informato e a un adeguato
accesso dei pazienti ai biosimilari
Project Work
“Scienziati in Azienda” XV edizione
12/12/2014
Sabato Andrea D’Avanzo
Riccardo Miglietta
Clio Noto
Rossella Sorbo
FarmacoTradizionale di sintesi
Ripetibili in lab differenti
Sintesi da substrati commercialmente disponibili
Si basa sulle proprietà canoniche della chimica organica
Biotecnologico Produzione da organismo vivente
Dipende dai tools usati (vettori, linea procariotica o eucariotica)
Tools non sono disponibili commercialmente
Ceppi batterici, lievito o cell. mammifero opportunamente modificate per opera di ingegneria genetica
The Product is the ProcessLa complessità di questi processi fa sì che la molecola finale sia un prodotto totalmentedipendente da ciascuna delle tappe di produzione; piccoli cambiamenti possono comportarealterazioni clinicamente significative nel prodotto finale in termini di sicurezza ed efficacia.
I progressi nel campo della biologia molecolare hanno portato alla produzione di alcunifarmaci di tale categoria molto noti, come l’insulina ricombinante, l’ormone della crescitaumano e l’eritropoietina.
400
Farmaci biotechattualmente in commercio
Prodotti terapeutici biotech in Trial Clinici
Immunogenicità: capacità di indurre una reazione immunitaria nell’organismo
La somministrazione di proteine ricombinanti esogene all’organismopossono comportare lo sviluppo di anticorpi che alterano in modoclinicamente rilevante le già di per sé complesse reazioni farmacocinetichee farmacodinamiche dei biotech. Questi anticorpi possono, non soloneutralizzare l’effetto biologico della proteina ricombinante e provocare unpossibile insuccesso terapeutico, ma anche scatenare una reazioneincrociata di neutralizzazione delle proteine endogene, con il conseguenterischio di eventi avversi.
ADA – Anti Drug Antibody : ANTICORPI ANTI FARMACO
SCADENZA DEL BREVETTO
Farmaci GENERICI/BIOEQUIVALENTI
Farmaci BIOTECH
Farmaci BIOSIMILARI
Farmaci TRADIZIONALI
La produzione del Biosimilare:
• Un biosimilare non è una copia medesima del prodotto di riferimento a causa delle complesse tecniche di produzione.
• Richiede un nuovo organismo per la produzione • Un nuovo processo produttivo • Nuovi metodi analitici
“Comparability Exercise”
Il concetto di bioequivalenza non è applicabile
Per sostenere il concetto di “biosimilarità”occorre condurre un confronto tra prodotto di riferimento e prodotto biosimilare
La difficoltà in cui s’imbatte il produttore di biosimilari è la mancatadisponibilità dei dati dell’originatore, e della materia prima, inquanto può analizzare solo il prodotto finito, e su questa base devecostruire la sua “comparability”.
Serie di procedure di confronto graduale “stepwise” che inizia con gli studi di qualità e prosegue con la valutazione degli studi non clinici e clinici comparativi per la valutazione dell’efficacia e della sicurezza, includendo lo studio dell’immunogenicità.
L’obiettivo primario dell’esercizio di comparabilità è la dimostrazione della similarità “similarity throughout” attraverso studi disegnati in modo tale da individuare le eventuali differenze di qualità tra il biosimilare e il prodotto di riferimento, e assicurare che queste non si traducano in differenze cliniche rilevanti, in termini di sicurezza ed efficacia, tra i due prodotti.
SWITCH
BIO
IMILAR
OR
GINATOR
• Aifa e Ema concordano nel raccomandarecautela nell’effettuare lo “switch” traoriginator e biosimilare.
• Solo il medico è in grado di valutare talepossibilità sulla base della singola situazioneclinica e dell’informazioni disponibili sulfarmaco biosimilare.
• L’Aifa considera che i biosimilari non solocostituiscono un’opzione terapeutica adisposizione dei curanti, ma sono dapreferire, qualora costituiscano un vantaggioeconomico, in particolare per il trattamentodei soggetti “naive”.
Prospettive future
SINTESI CHIMICA & GENERICI
ORIGINATOR BIOSIMILARI
• I farmaci biologici rappresentano una risorsa terapeutica essenziale per il trattamento di
una varietà di malattie gravi e debilitanti per molte delle quali non erano in passato
disponibili opzioni terapeutiche efficaci.
• Questi medicinali sono gravati da costi
particolarmente onerosi per il SSN, per il quale la corretta
allocazione delle risorse terapeutiche ed economiche
rappresenta una sfida costante.
• I biosimilari possono svolgere un ruolo nodale offrendo l'opportunità di
garantire l'accesso ai farmaci biologici per tutti i pazienti
che ne necessitano e contribuendo, nel
contempo, alla sostenibilità finanziaria dei sistemi
sanitari.
ASPETTI NORMATIVI
UNIONE EUROPEA
Direttiva 2001/83/CE e successive modifiche (Direttiva 2003/63/CE e Direttiva 2004/27/CE) art.10(4), introduce il concetto di:
“medicinale biologico simile o biosimilare”
Recepito nella NORMATIVA ITALIANA tramite il decreto legislativo n.219/2006 all’articolo 10 punto 7:
“ Quando un medicinale biologico simile a un medicinale biologico di riferimento non soddisfa le condizioni della definizione di medicinale generico a causa, in particolare, di differenze attinenti alle materie prime o di differenze nei processi di produzione del medicinale biologico e del medicinale biologico di riferimento, il richiedente è tenuto a fornire i risultati delle appropriate prove precliniche o delle sperimentazioni cliniche relative a dette condizioni.”
ULTERIORI DEFINIZIONI
EMA (European Medicines Agency)
documento Questions and Answers on biosimilar medicines
“Per medicinale biosimilare si intende un medicinale sviluppato in modo darisultare simile a un medicinale biologico che è già stato autorizzato (il così detto“medicinale di riferimento”). I medicinali biosimilari, dunque, differiscono daifarmaci generici che hanno strutture chimiche più semplici e che sono consideratiidentici ai loro medicinali di riferimento. Il principio attivo di un biosimilare equello del suo medicinale di riferimento sono di fatto la stessa sostanza biologica,tuttavia possano essere presenti differenze minori dovute alla loro naturacomplessa e alle tecniche di produzione. Come il medicinale di riferimento, ilbiosimilare presenta un certo grado di variabilità naturale. Un biosimilare vieneapprovato quando è stato dimostrato che tale variabilità naturale ed eventualidifferenze rispetto al medicinale di riferimento non influiscono sulla sicurezza osull’efficacia.”
LINEE GUIDA EMA
Generali :che definiscono il concetto di biosimilare e stabiliscono i requisiti generali per l’autorizzazione.
Sulla qualità dei biosimilari
Su studi preclinici e clinici
Prodotto-specifiche
Nuova revisione in vigore dal 30/04/2015 :
Introduce la possibilità per gli sviluppatori di farmaci di utilizzare un comparatore autorizzato al di fuori dell'Area Economica Europea (EEA) nel
corso della sperimentazione clinica per lo sviluppo di un farmaco biosimilare, in modo tale da facilitarne lo sviluppo globale ed evitare inutili
ripetizioni di studi clinici.
AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO (AIC)
• L’AIC dei farmaci biosimilari viene rilasciata dall’Ema mediante Procedura Centralizzata
• il Comitato per i prodotti medicinali per uso umano (CHMP) redige la Relazione pubblica europea di valutazione (EPAR), pubblicata sul sito web dell’EMA, che comprende la motivazione del parere favorevole al rilascio dell'autorizzazione e una sezione relativa ai requisiti per la presentazione (etichettatura, confezionamento, etc)
• Attribuzione di un numero di AIC comunitario
• Iscrizione nel registro comunitario dei medicinali (Community Register of Medicinal Products, consultabile on-line sul sito web della Commissione Europea)
“Common Technical Document” (CTD)
• Modulo 1- Informazioni amministrative: completo
• Modulo 2- Riassunti dei moduli successivi: completo
• Modulo 3- Qualità del prodotto:
completo incluso l’ esercizio di comparabilità
• Modulo 4- Relazioni non cliniche:
risultati delle prove precliniche incluso l’esercizio di comparabilità
• Modulo 5- Relazioni sugli studi clinici:
risultati delle sperimentazioni cliniche incluso l’esercizio di comparabilità
STUDI AGGIUNTIVI RICHIESTI PER I BIOSIMILARI
• Studi comparativi di farmacocinetica (PK) e farmacodinamica (PD) con il prodotto di riferimento (comprendendo ad esempio il profilo delle impurezze; PK: assorbimento, clearance ed emivita; PD: markerclinicamente rilevanti, studi di correlazione PK/PD, studi di relazione dose-risposta);
• Trial comparativi sull’efficacia clinica, insieme a valutazioni sull’immunogenicità: studi di equivalenza con margini di equivalenza pre-specificati e clinicamente giustificati;
• Un Pharmacovigilance Plan
POSITION PAPER
• Documenti che riflettono la posizione ufficiale dell’ Agenzia Italiana del Farmaco su argomenti di particolare rilievo nell’ambito delle missioni a essa attribuite
• Sui BIOSIMILARI: riassume le caratteristiche generali dei biologici diriferimento e dei biosimilari e illustra le direttive per l’autorizzazione allavendita e per la prescrizione di questi farmaci
• E’ in totale sintonia con il documento Europeo
• ESCLUDE LA SOSTITUIBILITA’ AUTOMATICA DEI BIOSIMILARI che pertantonon vengono inclusi nelle liste di trasparenza, affidando la scelta deltrattamento con un biologico o biosimilare solo al medico specialista
28/05/2013
FARMACOVIGILANZABIOSIMILARI
• Risk Management Plan (RMP) da presentare obbligatoriamente insieme alla domanda di richiesta AIC, valutato dal Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC)
• Specifica lista per prodotti sottoposti a monitoraggio addizionale (Direttiva europea 2010/84/EU)
• Segnalazione delle Reazioni Avverse (ADR) provvista di denominazione approvata del medicinale e numero di lotto
• Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) redatti periodicamente dalle aziende titolari
• Studi post-autorizzativi sulla sicurezza e sull’efficacia ( PASS e PAES)
CONSAPEVOLEZZA DEI MEDICI (I)
SONDAGGIO 2014 ASBM (Alliance for Safe Biologic Medicines):
470 MEDICI PRESCRITTORI
FRANCIA
GERMANIA
SPAGNA
REGNO UNITO
ITALIA (n=96)
CONSAPEVOLEZZA DEI PAZIENTI (I)
INDAGINE 2014 ONLUS «Cittadinanza Attiva»:
619 aderenti al CnAMC(Coordinamento nazionale delle Associazioni dei Malati Cronici)
Malattia di Crohn e colite ulcerosa
Malattie renali
Ipertensione
Malattie autoimmunitarie
Malattie reumatologiche
Malattie oncologiche
Psoriasi
CONSAPEVOLEZZA DEI PAZIENTI (III)
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300
CONOSCE LA DIFFERENZA NON CONOSCE ILBIOSIMILARE
IL BIOSIMILARE E' ILGENERICO
DIFFERENZA TRA BIOLOGICO E BIOSIMILARE
Intervista ad un Brand Manager nel campo dei Biosimilari (I)
1. Su cosa punta il marketing dei biosimilari?
AFFIDABILITA’
• TECNOLOGIE INNOVATIVE
• ALTA QUALITA’
• STRUTTURE E FIGURE SPECIALIZZATE
SERVIZI «AGGIUNTIVI»
• Supporto infermieristico
• Call center• Collaborazione
con Associazioni di pazienti
Intervista ad un Brand Manager nel campo dei Biosimilari (II)
2. Quali sono gli ostacoli maggiori che incontra un Brand Manager che si occupa di biosimilari?
CONOSCENZE PARZIALI ED
INCERTEZZA DEI MEDICI
Basse numeriche degli studi clinici
• Safety(Immunogenicità)
• Sostituzione ed intercambiabilità
Intervista ad un Brand Manager nel campo dei Biosimilari (III)
3. Ad oggi, quale Paese detiene il primato sul mercato dei biosimilari?
GERMANIA
• SISTEMA DI PREZZI DI RIFERIMENTO
• SPECIFICHE AGEVOLAZIONI REGIONALI
• ELEVATA AFFIDABILITA’ FARMACI BIOSIMILARI
Pricing & Remboursement dei Biosimilari
DECRETO BALDUZZI“Criteri di individuazione degli scaglioni per la
negoziazione automatica dei generici e dei biosimilari”.
• Gare per la fornitura dei farmaci per la Sanità pubblica:
a. LOTTO QUADROb. LOTTO UNICO
• Inserimento dei farmaci nei prontuari Regionali:a. PIANO DI MARKET ACCESS:• Info dettagliate su composizione della commissione PTOR e periodicità
riunioni• Mappatura stakeholder• KOL
Politiche Regionali in materia di biosimilari (2)
• SOSTITUIBILITA’ AUTOMATICA
• EQUIVALENZA TERAPEUTICA
• PRESCRIZIONE NEI PAZIENTI NAIVE
• POSSIBILITA’ DI PRESCRIVERE UN ALTRO PRODOTTO NEI NAIVE CON RELAZIONE MOTIVATA
• CONTINUITA’ TERAPEUTICA
• MONITORAGGIO
• OBIETTIVO PER I DIRETTORI GENERALI
ETEROGENEITA’ DEI PRONTUARI LOCALI
PTAVToscana,
Friuli Venezia Giulia
PTOLombardia
PTR/PTOCampania
PTAVEmilia-Romagna, Marche e Veneto
E IN FUTURO??
• INFORMAZIONE• PROMUOVERE E MANTENERE LA CONCORRENZA NEL MERCATO FARMACEUTICO• PROMUOVERE L’INNOVAZIONE• RACCOGLIERE E PUBBLICARE DATI CLINICI• REALIZZARE PROCEDURE D’ACQUISTO
TRASPARENTI E CONDIVISE TRA PAYER/MEDICI/PAZIENTI
• PERSEGUIRE PROCESSI DECISIONALI CHIARI ED EFFICIENTI
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