prof. univ. dr. carmen panaitescu 2013
Post on 23-Feb-2016
40 Views
Preview:
DESCRIPTION
TRANSCRIPT
Prof. Univ. Dr. Carmen Panaitescu2013
Rolul sistemului imun. Reacția de hipersensibilitate de tip I
CURSUL 2
allergy
Obiective
I. Rolul sistemului imun (background)
II. Reacția de hipersensibilitate de tip I
III. Expresia clinică a reacției de hipersensibilitate tip I
L. C.
3
• Sistemul imun = totalitatea organelor, celulelor, produşilor celulari şi a proceselor biologice care asigură protecţia împotriva infecţiilor şi a tumorilor
• Componente: imunitatea nespecifică (înnăscută) şi imunitatea specifică (adaptativă)
I. Rolul sistemului imun (background)
Abbas, Immunology, 2009
4
1. Apărarea împotriva agenţilor patogeni:
2. Distincția între antigene (Ag) self și non-self:– Self = structuri proprii organismului– Non-self = elemente străine organismului, inclusiv celule
infectate de agenți patogeni sau tumorale3. Depistarea şi distrugerea celulelor tumorale4. Rejetul grefei şi răspunsul grefă contra gazdă (GVHD)
1. Funcțiile sistemului imun
Bacterii VirusuriParaziți Fungi
Distincția între • agenții patogeni Răspuns imun • agenții inofensivi Toleranță
Abbas, Immunology, 2009
5
• Prima linie de apărare a organismelor eucariote
• Cuprinde celule şi mecanisme care apără gazda de agenții patogeni în mod nespecific Nu diferenţează între patogeni
• Componente:– Bariere anatomice: pielea şi
mucoasele– Bariere fizice: t°C, pH– Sistem complement– Enzime: lectine, lizozim– Celule fagocitare– Interferon (IFN)
2. Imunitatea nespecifică
• Roluri:1. Inflamaţia = efectul acţiunii
conjugate a componentelor2. Activarea imunităţii specifice3. Identificarea şi eliminarea Ag
non-self
6
• Doar la vertebrate• Recunoaşte specific agenţii patogeni Răspuns imun specific
primar și secundar → la fiecare nouă întâlnire cu acelaşi patogen se produce un răspuns imun mai intens și mai rapid
• Mecanisme:1. Imunitatea umorală:– Faţă de agenţi extracelulari– Efectori: anticorpii (Ac) - produşi
de limfocitele B (LB)2. Imunitatea celulară:– Faţă de agenţi intracelulari– Efectori: limfocite T citotoxice CD8
(LTc)
3. Imunitatea specifică (adaptativă)
În ambele cazuri este necesar ajutorul limfo-citelor T helper CD4 (LTh), care recunosc antigenele (Ag) prezentate de către celulele prezentatoare de antigen (CPA)
Abbas, Immunology, 2009
7
3. Imunitatea specifică (adaptativă)
www.niaid.nih.gov
Activarea LTh după prezentarea Ag
Imunitatecelulară
Imunitateumorală Ag extracelulare
Proliferare + diferențiere LB activate
LB memorie
Plasmocite Sinteză Ac specifici Legare Ac-AgLTh2
LB activat
Activarea Macrofagelor
Macrofage activate
LTh1
Distrugerea celulelor infectate cu Ag intracelulare
Celulele infectate cu Ag intracelulare exprimă la suprafață fragmente antigenice
LTc activatCD8
Proliferare + diferențiere LTc activate
LTh (CD4) activat
8
3. Imunitatea specifică (adaptativă)
9
Activarea LTh (CD4)
LTh activat
Monokine
HLA clasa II
Receptorul LT
Celula prezentatoare de antigen
CD4
Antigen peptidic
Antigenul este procesat
LTh in repaus
HLA clasa II
Limfokine
Recptorul LTh recunoaste antigenul procesat + HLA clasa II
Macrofag
Antigenul procesat este expus impreuna cu HLA clasa II
Antigen
LTh
National Cancer Institute, USA
10
Activarea LTc (CD8)
Antigen procesat si HLA clasa I
Limfokine
HLA clasa I
HLA clasa II
Antigenul procesat este expus impreuna cu HLA clasa II
Antigen
Receptorul LTh in repaus recunoaste antigenul procesat + HLA clasa II
Macrofag
Monokine
LTc
Celu
la in
fect
ata
HLA clasa I
Antigen peptidic Receptorul LT
CD8
LTh in repaus
LTc
LTc se activeazaAntigen (virus)
Antigen procesat (proteine virale)
Celula moare
Celula infectata
LTc activata
LTh activat
Antigenul este procesat
National Cancer Institute, USA
11
Activarea LB (CD3)
12
• IgD: pe suprafaţa LB naïve; au rol de receptor de antigen pe suprafața LB
• IgM: pe suprafaţa LB naïve; au rol în faza precoce a răspunsului imun umoral (înaintea IgG)
• IgG (1, 2, 3, 4): în cantitate mare în circulaţie; au rol major în răspunsul imun umoral
• IgE: cele mai importante în alergii + rol în apărarea antiparazitară
• IgA: în mucoase (intestin, tract respirator, tract urogenital) precum și în secreţii (saliva, lacrimi, lapte) previn colonizarea locală cu patogeni
3.5. Imunoglobulinele
IgD, IgG, IgE
IgA
IgM
• IgE<0,001% din totalul Ig serice = 0,1-0,4 μg/ml
• Timp de înjumătățire = 3 zile• IgE se leagă de suprafața
mastocitelor prin interacțiunea cu receptorii FcεRI ai acestora → degranulare mastocitară → reacție de hipersensibilitate de tip imediat
• dacă se leagă de receptorii FcεRII de pe monocite și macrofage, mediază reacțiile citotoxice față de paraziți
• concentrația serică în boli alergice și parazitare
3.6. Imunoglobulinele E - IgE
13
14
• FcεRI:– Receptor de înaltă afinitate– Structură tetramerică– Lanţul FcεRIα se leagă de porţiunea Fc a lanţului greu al
IgE– Cele două lanţuri FcεRIγ reprezintă proteine de
semnalizare (împreună cu protein tirozin kinaze)– Lanţul FcεRIβ face legătura între aceste porţiuni– Crosslinkarea imunoglobulinelor E fixate pe suprafaţa
celulelor efectoare fosforilarea tirozinei degranularea mastocitelor, sinteza şi secreţia de mediatori lipidici şi de citokine
4. Receptorii IgE
Kuby, Immunology, 2006
15
• FcεRII (CD23):– Receptor de joasă afinitate– Rol în reglarea intensităţii răspunsului alergic– Pe suprafaţa: limfocitelor B, a macrofagelor activate, a
eozinofilelor, a celulelor dendritice foliculare, şi a trombocitelor
4. Receptorii IgE
Kuby, Immunology, 2006
16
• Răspunsul imun primar– Apare la primul contact cu Ag– Constă în generarea de:
a) Celule efectoare specifice:→LB (plasmocite) capabile
să producă Ac specifici față de Ag
→LTc activate, capabile să distrugă celulele care exprimă Ag
b) LB sau LTc de memorie– Perioadă de latență pâna la
apariția reacției: (→14 zile)– Intensitatea răspunsului:
Răspunsul imun umoral primar vs secundar
5. Răspunsul imun primar și secundar
Răspuns primar anti-A
Răspuns primar anti-B
Răspuns secundaranti-A
SăptămâniN
ivel
ser
ic A
c
17
• Răspunsul imun secundar– Apare la un nou contact cu Ag– Constă în activarea LB sau LTc
de memorie activarea rapidă și intensă a celulelor efectoare specifice: → LB (plasmocite) produc
cantități mari de Ac specifici→ LTc specifice, capabile să
distrugă rapid celulele care exprimă Ag
– Perioadă de latență pâna la apariția reacției:
– Intensitatea răspunsului:
Răspunsul imun umoral primar vs secundar
Răspuns primar anti-A
Răspuns primar anti-B
Răspuns secundaranti-A
SăptămâniN
ivel
ser
ic A
c
5. Răspunsul imun primar și secundar
18
6. Proprietăţile imunităţii specifice
Imunitatea nespecifică Imunitatea specificăRăspunsul este independent de Ag Răspunsul este dependent de Ag
Există un răspuns imediat maximal Există perioadă de latență între contactul cu Ag şi răspunsul maximal
Nu este Ag-specific Este Ag-specific
Expunerea repetată nu duce la formarea imunităţii de memorie
Expunerea repetată duce la formarea imunităţii de memorie
• Specificitate• Diversitate: Repertoriu bogat de limfocite mature şi Ac –
specifici (pentru 107 Ag diferite)• Memorie• Distinge self-ul de non-self• Capacitate de a recruta alte mecanisme de aparare
19
• Intrauterin:– Primele săptămâni: mezoderm
intraembrionar şi extraembrionar (în sacul vitelin)
– La făt: ficat– Începând cu S20: hematopoieză
exclusiv medulară• Extrauterin:
– Organe limfoide primare: măduva hematopoietică, timusul
– Organe limfoide secundare: splina, ganglionii limfatici, MALT (mucose-associated lymphoid tissue), SALT (skin-ALT)
7. Organele sistemului imunitar
Roecken, Color Atlas of Allergic Diseases
20
• MALT este expus la o mare varietate de Ag, unele dintre ele patogene, iar altele implicate în alergii
• Tipuri: BALT (bronşic), NALT (nazal), GALT (gastro-intestinal)
8. Ţesutul limfoid asociat mucoaselor - MALT
Kiyono 2004, Nature Reviews Immunology
Obiective
I. Rolul sistemului imun
II. Reacția de hipersensibilitate de tip I
III. Expresia clinică a reacției de hipersensibilitate tip I
L. C.
22
• Reacțiile de hipersensibilitate = răspuns imun exagerat şi/sau inadecvat pe care îl generează sistemul imunitar, la contactul cu diferite Ag
• Apar doar după ce organismul-gazdă a fost sensibilizat în prealabil, în urma unui prim contact cu antigenul
• Rezultatul acţiunii imunităţii specifice umorale sau mediate celular
• Clasificare în funcţie de:– Mecanismul imunologic implicat– Moleculele şi celulele participante– Momentul apariţiei simptomelor
II. Reacţia de hipersensibilitate de tip I
23
Clasificare Gell-Coombs - tipuri de HS (anii 60)
Philip George Houthem Gell,
1914 - 2001
Robert Royston Amos(Robin) Coombs,
1921 - 2006
• Reacții mediate de imunitatea umorală:1. Hipersensibilitatea de tip I (imediată) sau
anafilactică– mediată prin Ac de tip IgE2. Hipersensibilitatea de tip II sau citotoxică– datorată prezentării anormale de Ag pe
membranele celulelor neprezentatoare de Ag– mediată prin Ac de tip IgM și IgG, care distrug
celulele țintă3. Hipersensibilitatea de tip III sau prin
complexe imune– caracterizată prin hiperproducție de complexe
imune Ag-Ac circulante (CIC) sau tisulare
• Reacții mediate de imunitatea celulară:4. Hipersensibilitatea de tip IV sau întârziată– mediată prin limfocite T cu producere de leziuni
tisulare importante
24
Clasificarea Gell-Coombs
Reacția de hipersensibilitate de tip I
25
• Debut rapid – câteva minute de la contactul cu alergenul (inhalator, alimentar, medicamentos)
• Apare la persoane cu predispoziţie genetică - teren atopic • Necesită cel puțin un contact sensibilizant anterior cu alergenul
→ răspuns imun primar• Contactele ulterioare cu alergenul sensibilizant → răspuns
imun secundar - desfășurat în două etape:– faza precoce– faza tardivă
• Mediată prin Ac de tip IgE sintetizați în exces• Celulele efectoare: mastocitele, bazofilele, eozinofilele• Implicată în patogenia rinitei alergice, astmului bronșic,
dermatitei atopice, șocului anafilactic
26
Crosslinkarea IgE
IgE specifice produse difuzează în întregul organism, venind în contact cu mastocite sau cu bazofile
IgE se leagă de FcεRI membranari, fără efect imediat
Mastocitele sunt „sensibilizate” pentru o nouă întâlnire cu alergenul
Primul contact cu alergenul
Al doilea contact cu alergenul
Alergenul se leagă de două sau mai multe IgE de pe suprafaţa mastocitelor = crosslinkare
Degranularea mastocitelor
27
Răspunsul alergic - schema generală
Singh 2008, Trends in Plant Science(a) (b) (c)
1. Alergenul traversează bariera epitelială preluare+procesare a fragmentelor alergenice de către celulele dendritice (CD)
2. Activarea LTh naive prin recunoașterea complexului Ag-MHC clasa II de pe suprafața CD LTh2 activate
3. LTh2 activate sinteza IL4/IL13
1. Răspunsul alergic primar: (a) prezentarea Ag
28
Adaptat după Galli S.J., Nature 454, 445-454 (2008)
4. LTh2 stimulează LB cu orientarea izotipului spre sinteza IgE5. IgE difuzează local la nivelul tisular IgE se leagă de
receptorii specifici de înaltă afinitate pentru IgE (FcεRI) de pe mastocite → Sensibilizarea mastocitelor, pentru a răspunde la o nouă expunere la alergen
1. Răspunsul alergic primar: (b) sinteza IgE + sensibilizarea mastocite
29
Adaptat după Galli S.J., Nature 454, 445-454 (2008)
2. Răspunsul alergic secundar (c): faza precoce
30
• Debut: la 10 min după reexpunerea la alergene• Nivel maxim: la 30 min• Durează 1-3 h
Adaptat după Galli S.J., Nature 454, 445-454 (2008)
2. Răspunsul alergic secundar (c): faza precoce
31
• Alergenele străbat bariera epitelială
• Legarea alergenelor de complexele IgE-FcεRI pe suprafața membranei mastocitelor (mc)
↓• Determină activare +
degranulare mastocite ↓Eliberare de mediatori preformați și de novo ↓
Adaptat după Galli S.J., Nature 454, 445-454 (2008)
• Efecte: contracție mușchi neted, vasodilatație, crește permeabi-litatea vasculare, hipotensiune, secreție de mucus, prurit
• Debut: la câteva ore de la contactul cu alergenul (2-8 ore)• Amplifică răspunsul inflamator precoce
3. Răspunsul alergic secundar (c): faza tardivă
32
Adaptat după Galli S.J., Nature 454, 445-454 (2008)
• Cauza: acțiunea factorilor chemotactici și a mediato-rilor inflamatori: IL-4, IL-5, IL-13, TNF-α
• Efect: infiltrat inflamator cu LTh2, eozinofile, neutrofile, bazofile și monocite → perpetuarea răspunsului inflamator și producerea de leziuni tisulare
• elastaza neutrofilică → degradare colagen tip III
• proteina bazică eozinofi-lică→lezare celule epiteliale
3. Răspunsul alergic secundar (c): faza tardivă
33
Adaptat după Galli S.J., Nature 454, 445-454 (2008)
34
Răspunsul imediat şi răspunsul tardiv (c)
Histamina – vasodilataţiePGD2 – bronhoconstricţieLTC4 – secreţie de mucus
Răspuns imediat
Răspuns tardiv
IL-4, TNF-α LTC4 – adeziune endotelială
PAF, IL-5, ECF – migrare leucocitară
IL-4, IL-5 – activare leucocitară
infiltrat inflamator celular
Kuby, Immunology, 2006
35
• În răspunsul imediat, după eliberarea mediatorilor preformaţi, mastocitele trec printr-un proces de refacere a mediatorilor pentru un nou răspuns, care poate dura mai multe zile sau săptămâni este necesar un sistem de rezervă = răspunsul tardiv:– Apare la 6-8 ore de la contactul cu alergenul– Amplifică răspunsul inflamator imediat– La nivel cutanat: reacţia imediată de tip wheal and flare
(intensitate maximă la 15 min de la contactul cu alergenul, dispare în ~60 de minute) se transformă după 6-8 ore în reacţie de tip tardiv: infiltrat inflamator celular (Ne, L, Eo) atras de diferite IL (IL-1, IL-4, IL-6)
– La nivel nazal: infiltrat celular constituit din Ne, Eo, Mo, depuneri de fibrină
Răspunsul imediat şi răspunsul tardiv (c)
36
Consecinţele răspunsului alergic la nivel bronşic
Kuby, Immunology, 2006
• Se dezvoltă prin expunere repetitivă/persistentă la alergene
• Se caracterizează prin:‒ acumularea tisulară de
eozinofile, bazofile, neutrofile, monocite, LTh2
‒ creșterea numărului de mastocite în țesuturi → expresie crescută de FcεRI, care leagă IgE
‒ Interacțiuni complexe între celulele recrutate, rezidente și structurale
4. Inflamația alergică cronică
37
Adaptat după Galli S.J., Nature 454, 445-454 (2008)
• Inflamația alergică cronică → lezare epiteli-ală, exacerbată de expu-nerea la patogeni și fac-tori de mediu → Activare răspunsului reparator:1.îngroșarea peretelui căilor
respiratorii 2.depunerii de proteine în
matricea extracelulară (fibronectină, colagen I,III,V)
3.hiperplazia celulelor mucoase → producției de mucus
38
4. Inflamația alergică cronică
Adaptat după Galli S.J., Nature 454, 445-454 (2008)
39
Implicarea mastocitelor în răspunsul alergic tardiv
Kuby, Immunology, 2006
40
Implicarea macrofagelor în răspunsul tardiv
Kuby, Immunology, 2006
41
• Secretă mediatori care produc liză celulară• În astm se găsesc numeroase Eo activate în sânge, spută,
lichidul de lavaj bronhoalveolar, biopsiile de mucoasă bronşică
• Prezenţa Eo e direct proporţională cu HRB şi severitatea bolii
Implicarea eozinofilelor în răspunsul tardiv
Kuby, Immunology, 2006
42
• Lezarea epiteliului: celulele columnare se detaşează de cele bazale prin clivarea desmozomilor şi a joncţiunilor strânse
• Îngroşarea aparentă a membranei bazale prin depozitarea de colagen în lamina reticularis (submembranar)
• Hiperplazia şi activarea miofibroblaştilor • Dilatarea şi hiperpermeabilizarea vaselor• Obstrucţia mucoasă a căilor aeriene: mucus, proteine
plasmatice, celule epiteliale, celule inflamatorii
Consecinţele inflamației alergice cronice
1. Mediatori primari Mediatori preformați• Histamina• Serotonina• Factori chemotactici pentru
eozinofile (ECF-A) și neutrofile (NCF-A)
Mediatori derivați din matricea granulelor
• Proteaze• Hidrolaze• Proteoglicani• Peroxidaze• Factori inflamatori ai anafilaxiei
5. Mediatorii mastocitari ai reacției alergice
43
Adaptat după http://medicinembbs.blogspot.com/2011/02/hypersensitivity-reactions.html
44
2. Mediatori secundari Mediatori sintetizați de novo• Leucotriene(LTB4, C4, D4, E4)• Prostaglandine (PGD2)• Tromboxani• PAF• Metaboliți toxici ai oxigenului• Bradikinină Citokine• Interleukine: IL-3, IL-4, IL-5,
IL-6, IL-11• Proinflamatoare și activatoare:
TNF-α, IL-1β, endotelina-1
Adaptat după http://medicinembbs.blogspot.com/2011/02/hypersensitivity-reactions.html
5. Mediatorii mastocitari ai reacției alergice
45
• Efecte asupra:– Vaselor– Musculaturii netede– Celulelor: eozinofile, neutrofile, monocite, limfocite T,
trombocite
Mediatorii mastocitari
• Histamina• Proteaze• Heparină
• Factorul chemotactic pentru eozinofile (ECF-A)
• Factorul chemotactic pentru neutrofile (NCF-A)
• Leucotriene• Prostaglandine
• Bradikinină• Citokine
Primari (preformaţi) Secundari (de novo)
46
Efectele histaminei
Receptorii H1 Receptorii H2 Receptorii H3 Receptorii H4PieleMusculatură netedăEndoteliuSNC
Celule parietale gastriceMusculatura vascularăSNCUterInimăMastocite şi bazofile
SNCSNP (mai puţin)
Măduva hematogenă
BronhoconstricţieContracţie intestinalăCreşterea permeabilităţii vasculareVasoconstricţie pulmonarăCreşterea secreţiei de mucozităţi nazale
Dilatarea musculaturii respiratoriiProducere crescută de mucus pe căile respiratoriiStimularea secreţiei gastriceActivarea limfocitelor TsInhibarea degranulării bazofilelor şi a mastocitelor cutanate
Inhibarea sintezei histaminei la nivelul SNC
Chemotaxie
47
• Mediatori secundari• Metabolizarea acidului arahidonic → acţiune târzie
Leucotrienele şi prostaglandinele
• Răspuns de tip wheal and flare• Activare endotelială
• Edem dermic• Scăderea debitelor cardiace
• Bronhoconstricţie• Creşterea producţiei de mucus• Remodelarea căilor respiratorii
• Inducerea hiperreactivităţii bronşice
• Vasodilataţie• Constricţie pulmonară• Constricţie intestinală
• Flushing şi hipotensiune in mastocitoză
• Inhibarea agregării plachetare in vitro
Leucotrienele Prostaglandinele
48
• Efecte locale• Reglare a diferenţierii mastocitelor• Alte acţiuni:
Citokinele
IL-1IL-6
TNF-α
IL-3IL-5
GM-CSF
Proinflamatorii Sinteza IgE
IL-4IL-13
Stimularea creşterii, longevităţii,
localizării, activării eozinofilelor
Remodelarea căilor respiratorii
IL-9
Obiective
I. Rolul sistemului imun
II. Reacția de hipersensibilitate de tip I
III. Expresia clinică a reacției de hipersensibilitate tip I
L. C.
• Rinita alergică‒ alergenii inhalatorii eliberarea histaminei şi a altor
mediatori din mastocitele sensibilizate ale mucoasei nazale şi conjunctivale vasodilataţie locală, permeabilității capilare exudat conjuctival şi nazal apos, strănut, tuse
‒ unele particule din aer (clor, detergenţi), care în mod normal sunt tolerate, pot agrava simptomele prin iritaţia produsă
• Astmul bronşic alergic– faza precoce: în primele minute după contactul cu alergenul eliberare de histamină, leucotriene, prostaglandine bronhoconstricţie, edemul mucoasei, secreţia de mucus
– faza tardivă: după mai multe ore eliberare de citokine continuă inflamaţia bronşică
III. Expresia clinică a reacției de hipersensibilitate tip I
50
• Alergiile alimentare‒ reacţie la alergene ingerate cu mecanism imunologic diferit
de intoleranţele alimentare, reacţiile farmacologice sau reacţiile toxice
‒ degranularea mastocitelor din tractul gastrointestinal contracţia musculaturii netede intestinale, vasodilataţie vărsături, crampe abdominale şi diaree
‒ creşterea permeabilității mucoasei pătrundere alergene în torentul circulator crize de astm, rinoree, urticarie
• Dermatita atopică‒ boală inflamatorie cutanată asociată, de obicei, cu atopia‒ factori determinanți: substanţe iritante, alergeni alimentari şi
de mediu eritem, prurit‒ dezechilibru al sistemului imunitar → producţia de LTh2
51
IV. Expresia clinică a reacției de hipersensibilitate tip I
• Șocul anafilactic‒ reacţie sistemică severă, cu potenţial letal foarte ridicat‒ se dezvoltă la câteva minute după contactul cu un alergen
ingerat, inhalat sau injectat‒ eliberarea mediatorilor mastocitari determină:
vasodilataţie sistemică cu hipotensiune severă edem al mucoasei bronşice cu bronhoconstricţie şi
dispnee severă edem al căilor respiratorii superioare (faringe, laringe,
trahee) permeabilității capilarelor periferice extravazarea
plasmei, hipovolemie, hemoconcentraţie ţesuturi hipoxice, acidotice
52
IV. Expresia clinică a reacției de hipersensibilitate tip I
53
1. Alergiile:– Răspuns nedorit al sistemului imunitar, față de Ag nepatogene– Hipersensibilitate imun-mediată de tip I– Activarea excesivă a mastocitelor şi a bazofilelor de către IgE
duce la eliberarea mediatorilor din acestea, care produc un răspuns inflamator de tip alergic în care sunt implicate diferite citokine, celule, şi mecanisme
2. Răspuns alergic imediat:– Apare în primele minute după contactul cu alergenul– Declanşat de către mastocite, prin eliberarea mediatorilor
preformaţi (cel mai important mediator – histamina)3. Răspuns alergic tardiv:
– Apare la mai multe ore de la contactul cu alergenul– Apare prin acţiunea mediatorilor de novo şi a celulelor
proinflamatorii inflamație locală
Take home messages
54
top related