principios de diagnóstico y terapéutica ensayos clínicos · •ecografía y ecografía doppler...

Diapositivas proyectadas en clases

Bioingeniería - UNERCátedra de Fisiopatología

Prof. Dr. Armando PacherDr. Roberto Lombardo

2007

Principios de diagnóstico y terapéutica

Ensayos clínicos

No hay enfermedadessino enfermos

Gran variabilidad biológica

No hay enfermedades, sinoENFERMOS

Enfoque general:

•Prevención primaria

•Diagnóstico

•Terapéutica

•Prevención secundaria

Factores de riesgo y prevención primaria - Informe 2002 de la OMS-WHO

Factores de riesgo y prevención primaria - Informe 2002 de la OMS-WHO

• Los diez primeros factores de riesgo representan la etiología del 40% de los 56 millones de muertes anuales en todo el mundo (y sonmodificables con medidas gubernamentales y personales).

• 170.000.000 de niños en países pobres tienen peso insuficiente.

• 1.000.000.000 de adultos, especialmente en naciones ricas (USA yEuropa) están excedidos de peso.

• 1.700.000 personas fallecen cada año por mala calidad del agua, insalubridad e higiene (1/3 Africa, 1/3 Asia sudoriental, 1/3 Medio Oriente, Caribe y América Latina, el 90% niños).

• Modificándolos: + 4-10 años de espectativa de vida. *

Enfoque del enfermo:

Diagnóstico

Pronóstico

Tratamiento

Control evolutivo *

No hay enfermedades, sinoENFERMOS

Etapas del Diagnóstico• Interrogatorio (anamnesis)

• Examen físico

• Exámenes complementarios

• Integración de los datos obtenidos (diagnóstico):

•diagnóstico etiológico

•diagnóstico anatómico

•diagnóstico funcional

•diagnósticos diferenciales*

Anamnesis: etapas

• Principal molestia

• Antecedentes personales

• Antecedentes familiares

• Antecedentes de la enfermedad actual

• Integración de los datos *

Examen físico

• Inspección

• Palpación

• Percusión

• Auscultación *

Examen físico

• Integración de los datos (sumados a los de la anamnesis),

• hipótesis diagnósticas:

• cálculo de probabilidades *

Elaboración dediagnósticos

diagnóstico etiológico

diagnóstico anatómico

diagnóstico funcional

diagnósticos diferenciales

necesidad de exámenescomplementarios *

normal enfermo

normal neumopatía neuropatía

angiopatíaetc.

diabetes

etc.

1ra prosibilidad2da posibilidad3ra posibilidad

Exámenes complementarios

• Métodos no invasivos

• Métodos invasivos

Características generales

Elección del (de los) método(s)

Relaciones costo/beneficio y riesgo/beneficio

Evaluación de test diagnósticos

• Test sensible: test potente para detección de anormalidades.

• Test específico: test que no incluye normales entre los resultados anormales.

Necesidad de definir criterios de normalidad y anormalidad

Evaluación de test diagnósticos

• Verdadero positivo (VP): resultado anormal enpresencia de anormalidad

• Falso positivo (FP): resultado anormal enausencia de anormalidad

• Verdadero negativo (VN): resultado negativo enausencia de anormalidad

• Falso negativo (FN): resultado negativo enpresencia de anormalidad

Relaciones riesgo/beneficio y costo/beneficio

Exámenes complementarios• Exámenes de laboratorio• Radiología simple, contrastada• Fondo de ojo• Electrocardiograma simple, Holter, telemetría• Endoscopías• Electroencefalograma simple, con maniobras• Ecografía y Ecografía Doppler• TAC• Medicina Nuclear• RNM• Termografía• Hemodinamia• Biología molecular• Etc., etc., etc.... *

Integración de los datos obtenidos

• Diagnósticos

etiológico

anatómico

funcional

Terapéutica

Terapéutica Etiológica

Curativa

Sintomática Paliativa

Métodos terapéuticosHigiénico - dietéticos

Farmacológicos

Instrumentales

Quirúrgicos:

• cirugía• implantes

Células madre

Genética molecular

Psicológicos *

Métodos farmacológicos

• Droga: agente físico o químico activo sobre seres vivos.

• Placebo: agente físico o químico inactivo sobre seres vivos.

Terapéutica con drogas

• Orígenes:

vegetal

animal

mineral

semisintético

sintético

Terapéutica con drogas

Efectos

Terapéuticos

Colaterales

Deseables

No deseables

Tolerables

No tolerables

Terapéutica con drogas: mecanismos de acción

• agonistas de receptores

• antagonistas competitivos de receptores

• inhibidores enzimáticos

• inhibidores de síntesis proteica

• inhibidores de mitosis

• modificadores de estructura y/o función de canales iónicos

• modificación de secuencias genéticas

• etc., etc., etc. *

Terapéutica con drogas• Vías de administración:

• oralintramuscular intravenosasublingualrectalintraarterialintraarticularsubcutáneapercutáneainhalatoriaconjuntivalvaginalintratecal, etc.

Terapéutica con drogas

• Farmacocinética: lo que el organismo le hace a ladroga.

• Farmacodinámica: lo que la droga le hace alorganismo

Terapéutica con drogas: Variación individual

cumplimiento

metabolismo del 1er pasaje

biodisponibilidad

velocidad de absorción y eliminación

relación concentración/efecto

variables de la patología

efecto placebo

Terapéutica con drogas: interacciones medicamentosas

• Modificaciones de:

concentración

respuesta

• Efectos:

favorables

desfavorables

Terapéutica con drogas: interacciones medicamentosas

• aumento de actividad anticoagulante• depresión miocárdica• aumento de actividad hipoglucemiante• hipertensión arterial• hipotensión ortostática• arritmias• depresión miocárdica• disminución de acción antibacteriana• miolisis• etc.. .

Interacciones medicamentosas

• mibefradil:• bloqueante de canales lentos de calcio, produce relajación de

músculo liso • terapéutica de hipertensión arterial.

• estatinas:• inhibidores de HMO reductasa, disminuyen síntesis de

colesterol. • en dosis altas producen miolisis.

• mibefradil:• inhibe citocromos que degradan a las estatinas: las estatinas

aumentan marcadamente su propia biodisponibilidad• severa miolisis cuando se asocian:

• las recibieron pacientes hipertensos y dislipidémicos. *

• toxicidad

• teratogenicidad (talidomida)

• mutagenicidad

• carcinogenicidad

• otras. *

Terapéutica con drogas: intoxicaciones

Terapéutica: evaluaciones

Evaluación de:terapéuticasprocedimientosdispositivosetc. *

Terapéutica: evaluaciones

Medicina basada en la evidencia - EBM

Investigación clínica

No hay enfermedadessino enfermos

Gran variabilidad biológica

Evolución de la terapéutica

• Milenios de medicina mágica

• Siglos de prácticas empíricas

• Décadas de conductas basadas en la experiencia

• Años de medicina basada en la evidencia

Criterios empíricos: sesgo en el consultorio

• Consulta en períodos agudos, donde la mejoría puede ser espontánea aún con placebo.

• Frecuentemente, los que no responden o no cumplen el tratamiento, no regresan:

• en la sala de espera sólo están los que andan bien o sobreviven.

• Memoria traicionera, recordando más lo reciente y lo positivo.

Adaptado de Doval H.; Tajer C.: Evidencias en Cardiología, GEDIC, Bs. As., 2000

Criterios terapéuticos

• Fisiopatológico

• Clínico

Criterio fisiopatológicoDoval H.; Tajer C.: Evidencias en Cardiología, GEDIC, Bs. As., 2000

• “Un docente de Cardiología dice a sus alumnos que la nifedipina reduce la mortalidad del infarto agudo y les pregunta acerca de la interpretación fisiopatológica.

• Los alumnos responden que es lógico:

• la nifedipina baja la presión arterial (disminuye el consumo de oxígeno) y

• es un vasodilatador coronario proximal y distal que puede tener efecto sobre la vasoconstricción aguda (antagoniza el espasmo coronario).”

Criterio fisiopatológicoDoval H.; Tajer C.: Evidencias en Cardiología, GEDIC, Bs. As., 2000

• “El docente aclara que ha cometido un error, pidiendo disculpas. En realidad, dice, la nifedipina aumenta la mortalidad del infarto agudo.

• Los alumnos aún más rápido responden que es totalmente lógico, dado que

• al bajar la presión arterial se genera hipoperfusión anterógrada coronaria y caída del flujo colateral, y,

• por su efecto vasodilatador coronario, si no libera la oclusión puede inducir robo por vasodilatación distal.

• En resumen: no existe forma de predecir la respuesta a ninguna intervención en patologías complejas sobre la base de un aspecto fisiopatológico aislado.”

Investigación clínica

• Protocolos de investigación (ensayos clínicos):

retrospectivos o prospectivosobjetivos definidosrecaudos éticosmaterial:

diseño de la muestramétodos de:

medicióninterpretación

prueba piloto *

Protocolos de investigación clínica

• Diseño de la muestra:

• deben compartir similares características personales y clínicas

• formación de grupos en forma aleatoria(randomización) *

Protocolos de investigación clínica

• Tipos de protocolo:

• no controlados:

• Sólo un grupo, sin grupo control

• controlados:

• grupo estudio

• grupo control *

Protocolos de investigación clínica

• Tipos de protocolos controlados:

simple ciego:

los pacientes no saben si ingieren droga o placebo

doble ciego:

ni el paciente ni el que lo evalúa saben si ingieren droga o placebo *

Protocolos de investigación clínica

• Métodos de medición e interpretación:

medición cualitativa, cuantitativa o mixta

variaciones:

interobservador

intraobservador *

Protocolos de investigación clínica

• Significación estadística biológica:

valor de p (probabilidad)

p < 0,05 (5%, 1 en 20)

• Si p > 0,05: ambas muestras pertenecen a la misma población(no se observaron diferencias significativas)

• Si p < 0,05: ambas muestras pertenecen a diferentes poblaciones (se observaron diferencias significativas).

• Cuanto menor sea el valor de p, más significativas son las diferencias. *

Medicina Basada en la Evidencia

• David Sackett: “La Medicina Basada en la Evidencia es la capacidad para acceder a la evidencia científica creciente, evaluar críticamente su validez y utilidad, e incorporarla dentro de nuestra práctica clínica”.

• Evaluación de ensayos aislados

• Metaanálisis

• Clasificación de la solidez de la evidencia

Adaptado de Doval H.; Tajer C.: Evidencias en Cardiología, GEDIC, Bs. As., 2000

Clasificación de la solidez de la evidencia

• A: datos de estudios clínicos randomizados grandes

• B: apoyada por estudios clínicos bien diseñados

• C: apoyada por una síntesis de pequeños reportes observacionales

• D: Apoyada por el consenso y normas de aplicación prácticasin documentación empírica.

Adaptado de Doval H.; Tajer C.: Evidencias en Cardiología, GEDIC, Bs. As., 2000 gedicsh@infovia.com.ar

Investigación clínicaEstudio de nuevas drogas y procedimientos

• Fase 0:• en animales.

• Fase 1:• en voluntarios normales.

• Fase 2:• en pacientes en número reducido, en períodos cortos.

• Fase 3:• en pacientes, períodos de ± 1 año.

• Fase 4:• en grandes series de pacientes durante períodos prolongados.

Etapa de comercialización. *

Interacciones y fases de investigación clínicamibefradil y estatinas

• Fase III: 1993• Fase IV: 1998• Alerta FDA: enero de 1998• Retirada del mercado: junio de 1998

• Sept 2004: se retiró de la venta rofecoxib, antiinflamatorio sin acción agresora a la mucosa gástrica, en Fase IV desde 1999, con ventas en 2003 de €2.000 millones:• cuadruplica el riesgo cardiovascular (Stroke, IAM) *

Síntesis final: David L. Sackett, 1997

• "Si Ud. quiere practicar la medicina basada en la evidencia, lo logrará combinando dos actitudes:

• transformarse en el mejor recolector de datos de la historia clínica y el examen físico que pueda hacer,

• súmele luego transformarse en el más correcto indicador yaplicador de estudios diagnósticos y terapéuticos que pueda lograr

• y consolídelo en su evolución hacia ser un médico clínico efectivo, eficiente, cuidadoso y compasivo". *