principes mathématiques de l’adaptation de posologie
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Principes Mathématiques de l’Adaptation de Posologie
Vincent JullienPharmacologie CliniqueHôpital Cochin-Saint-Vincent-de-PaulVincent.jullien@svp.aphp.fr
Pourquoi adapter la posologie d’un médicament?
• Parce qu’il existe souvent une relation entre la concentration plasmatique d’une molécule et son efficacité et/ou sa toxicité
Adapter la posologie = Optimiser le ratio Efficacité/Toxicité
Quand adapter la posologie d’un médicament?
1. Il existe une relation concentration effet
Quand adapter la posologie d’un médicament?
2. La marge thérapeutique est faible
Quand Adapter la posologie d’un médicament?
0 5 10 15 20 25 30
0.01
0.02
0.05
0.10
0.20
0.50
1.00
Time, h
Teno
fovi
r O
bser
ved
Con
cent
ratio
ns, m
g/L
3. forte variabilité interindividuelle des paramètres PK
Quand Adapter la posologie d’un médicament?
4. La variabilité intra-individuelle des paramètres PK est faible La ⇒concentration observée chez un individu varie peu d’un jour à l’autre pour une même dose donnée
Quand Adapter la posologie d’un médicament
5. La dose recommandée ne permet pas d’obtenir des concentrations efficaces (ou alors bien tolérées) chez tous les patients
Comment adapter la posologie d’un médicament pour un patient donné?
• Nécessite l’estimation des paramètres PK chez ce patient
• En pratique courante on ne dispose que de 1 ou 2 mesures de la concentration plasmatique (Cmin et Cmax)
Utilisation des modèles PK « simplifiés » ne prenant pas en compte tous les paramètres
• Si la simplification des modèles conduit à des résultats trop éloignés de la réalité utilisation des méthodes Bayesiennes
Modèle monocompartimentalDose Unique : τ ≥ 6 t1/2
IV Bolus
• C(t) = C0.e-ke.t
• CL = ke.Vd
•Vd = Dose/C0
• t1/2 = ln2/ke
•AUC = C0/ke = Dose/CL
Vd
ke
Dose
En pratique : 2 concentrations mesurées, C1 à t1 et C2 à t2
T1 = 4h T2 = 18h
C0
C1
C2
Calculs
• C2 = C1.e-ke.(t2-t1) ke =
• C0 = C1.e+ke.t1 = C2.e+ke.t2
• Vd = Dose/C0
lnC1 – lnC2
t2-t1
Perfusion continue
Vd
ke
R0 (mg/h)
QdQ
dtinf = R0 – ke.Q
C(t) = (1-e-ke.tinf)R0
ke.Vd
C(t) = (1-e-ke.tinf)R0
CL
Concentration en cours de perfusion :
Perfusion Continue : importance de t1/2
• C(t) = (1-e-ke.tinf)
• Si tinf = t1/2 C(t) = R0/CL (1-e-ln2) =0,5
• Si tinf = 2t1/2 C(t) = R0/CL (1-e-2ln2) = 0,75
• Si tinf > 6t1/2 C(t) = = Css
R0CL
R0CL
R0CL
R0CL
ExempleR0 = 60 mg/h
ke = 0,139 h-1
Vd = 40 L
t1/2 = 5h
1t1/2 2t1/23t1/2
C1t1/2
4t1/2 5t1/2 6t1/2
C2t1/2
C3t1/2
C4t1/2C5t1/2
C6t1/2
C1t1/2 = 5,4 mg/L
C2t1/2 = 8,1 mg/L
C3t1/2 = 9,5 mg/L
C4t1/2 = 10,1 mg/L
C5t1/2 = 10,5 mg/L
C6t1/2 = 10,6 mg/L = Css
Concentration après l’arrêt de la perfusion
1. Tinf < 6 t1/2
Cmax = Css.(1-e-ke.tinf)
Ct =Cmax. e-ke(t-tinf)
ttinf
Concentration après l’arrêt de la perfusion
2. Tinf > 6 t1/2
Cmax = Css
Ct = Css.e-ke(t-tinf)
ttinf
Calculs
Quelque soit tinf, Cmax et Ct mesurés :
• ke =
• Css =
• Cmax = .(1-e-ke.tinf) Vd =
lnCmax - lnCtt-tinf
⇒ t1/2 = ln2/ke
Cmax1-e-ke.tinf
⇒ CL = R0/Css
R0.(1-e-ke.tinf)ke.Cmax
R0
ke.Vd
Adaptation de Posologie en perfusion continue
• Perfusion débutée au débit R1
• Mesure de la concentration plasmatique à t > 6 t1/2 ⇒ Css1 ( = R1/CL)• Si valeur cible = Css2• Le Débit nécessaire R2 = R1.(Css2/Css1)
n’est valable que si la PK est linéaire = CL indépendante de la dose
Notion de dose de charge
Si t1/2 élevée + pathologie grave, le temps nécessaire pour arriver à Css cible peut être trop long ⇒ Nécessité d’administrer une dose de charge (Dc) pour arriver immédiatement à Css sans attendre 6 t1/2
Dc = Vd x Css = R0/ke
Dose de charge (2)
Css
Cinétique de la dose de charge = Css.e-ke.t
Cinétique de la perfusion : Css.(1-e-ke.t)
Cinétique résultante = Css.(1-e-ke.t) + Css.e-ke.t = Css
Voie Orale
Vd
ke
F, ka
Q
dQdt =F. ka.D – ke.Q
C(t) = F.D.ka
Vd.(ka-ke)(e-ke.t – e-ka.t)
CL/F = ke.Vd/F
Voie orale : paramètres apparentsLa biodisponibilité F étant inconnue chez un sujet
donné, on ne peut estimer chez ce sujet que des paramètres apparents
• CLpo = CLiv/F = clairance apparente
• Vdpo = Vdiv/F = volume apparent
• CLpo > CLiv et Vdpo > Vdiv si F < 1
En théorie, 3 paramètres PK à estimer : ka, ke, Vd
Impossible à partir de 2 prélèvements sanguins nécessite une simplification du modèle
On suppose ka >> ke approximation au modèle 1 CPT voie IV :
Problème de la voie orale
ouV
e-ketF.DC(t) = V/Fe-ketDC(t) =
En Pratique2 concentrations plasmatiques mesurées à des temps ≥ Tmax (se référer aux données disponibles : VIDAL, publications…)
t2t1#Tmax
c1
c2
c0
Calculs
ke = lnC1 – lnC2
t2-t1
C0 = C1.e+ke.t1 = C2.e+ke.t2
Vd/F = Dose/C0
Vérifier la condition d’application de l’hypothèse de départ (ka>>ke) C1 # C0. Si non vérifiée, la méthode Bayesienne est préférable.
Exemple
ka = 2h-1
ka = 0,8h-1
ka = 0.35h-1
Les autres paramètres sont identiques:
ke = 0,173h-1
Vd = 175 L
Calculska
(h-1)Tmax
(h)Cmaxdosée
(mg/L)
C24hdosée
(mg/L)
Ke calculée
(h-1)
C0
calculée(mg/L)
Vd calculé
(L)
BiaisSur ke
(%)
2 1,3 1,93 0,0418 0,169 2,4 176 -2
0.80 2,4 1,59 0,0487 0,161 2,3 183 -7
0,35 4 1,22 0,0744 0,140 2,1 198 -20
Plus ka est faible, plus le biais sur les paramètres estimés est grand
Modèle BicompartimentalDose Unique
Voie IVbolus
k12
k21
ke
Dose
V1 V2
Q1 Q2
V1: volume du compartiment central
V2: volume du compartiment périphérique
k12: microconstante de transfert depuis le compartiment 1 vers le 2
k21: microconstante de transfert depuis le compartiment 2 vers le 1
ke: constante de vitesse d’élimination
Concentration dans le compartiment central
C(t) = C1 e-λ1t + C2 e-λ2t
C1 = C2 =
λ1 = 0,5.[k12+k21+ke + {(k12+k+k10)2 – 4.k21.ke}1/2]
λ2 = 0,5.[k12+k21+ke - {(k12+k+k10)2 – 4.k21.ke}1/2]
D.(k21-λ1)
V1.(λ2-λ1)
D.(k21-λ2)
V1.(λ1-λ2)
Cinétique bicompartimentale
AUC = C1
λ1+ C2
λ2
f1 = f2 = C1/λ1AUC
C2/λ2AUC
f1 : fraction de la dose éliminée au cours de la phase de distribution
f2 : fraction de la dose éliminée au cours de la phase d ’élimination
Conceptualisation du modèle à 2 compartiments
• Peut se considérer comme la somme des cinétiques de deux molécules (1 et 2) de même CL mais t1/2 différentes
• Molécule 1 : C1(t) = C1.e-λ1t et vd1 = CL/λ1• Molécule 2 : C2(t) = C2.e-λ2t et vd2 = CL/λ2• Les doses respectives sont f1.D et f2.D
⇒ C(t) = f1.D.e-λ1t
CL/λ1+
f2.D.e-λ2t
CL/λ2
En pratique• Modèle trop complexe pour une estimation rigoureuse de ces
paramètres à partir de 2 prélèvement sanguins (il faudrait en fait au moins 2 prélèvements pour chacune des phases) Méthodes Bayesiennes
• Simplification possible dans 2 cas :
f1 >> f2 # modèle à 1 compartiment C(t) = C1.e-λ1t
f2 >> f1 # modèle à 1 compartiment C(t) = C2.e-λ2t
Exemple de simplification : la gentamicine
0 6 1 2 1 8 2 4T (h )
0 . 0 1
0 . 1
1
1 0
C(m
g/L)
D a ta s e t 1
D ataset 1
UndetectableOutl ier
Pour 1 dose de 100 mg :
C(t) = 7,1.e-0,42.t + 0,05.e-0,015.tf1 =
7,1/0,42
7,1/0,42 + 0,05/0,015
f1 = 0,83t1/2 = 1,6h
t1/2 = 46h
Simplification du modèle
C(t) = 7,1.e-0,42.t
Questions
• Quelle dose de gentamicine pour obtenir un Cmax = 20 mg/L?
• Avec cette dose quelles seront les concentrations à 12 et 24h?
• On souhaite réadminister une dose dès que C = 2 mg/L. Combien de temps se sera-t-il écoulé depuis la première administration?
Calculs avec le modèle simplifié
• 2 concentrations plasmatiques mesurées à 1h et 6h lors de la première administration (D = 100 mg).
• C1h = 4,7 mg/L ; C6h = 0,62 mg/L• ⇒ ke = (ln4,7 – ln0,62)/(6-1) = 0,405• ⇒ C0 = C6h.e+ke.6 = C1h.e+ke.1 = 7,0 mg/L
• ⇒ Vd = Dose/C0 = 100/7,05 = 14 L
• ⇒ Pour obtenir C’0 = 20 mg/L, il faut une dose D’
D’ = VdxC’0 = 20x14 = 280 mg
Calculs avec le modèle simplifié
• C’0 = 20 mg/L
• C12h = C’0.e-ke.12 = 20xe-0,405x12 = 0,16 mg/L
• C24h = C’0.e-ke.24 = 20xe-0,405x24 = 0.0012 mg/L
• Cx = C’0.e-ke.tx t⇒ X = (lnC’0 – lnCx)/ke = (ln20 – ln2)/0,405• tx = 5,7 h
Calculs avec le modèle bicompartimental• Impossibilité de déterminer les paramètres du modèle bicompartimental
à partir de 2 concentrations plasmatiques utilisation des paramètres ⇒publiés
• Vc = Dose/(C1 + C2) = 100/(7,1+0,05) =14L• D’ = Vc.C’0 = 14x20 = 280 mg• C12h = 0,24 mg/L• C24h = 0,1 mg/L• tx = 5,6h• Les écarts de calculs entre le modèle complet et le modèle simplifié ont
une répercussion clinique négligeable ⇒ l’approximation par le modèle monocompartimental est satisfaisante pour la prise en charge du patient
Perfusion Continue
• Le temps pour arriver à l’état d’équilibre depend de f1 et f2
Si f1 >> f2 6 t⇒ 1/2λ1
Si f2 >> f1 ⇒ 6 t1/2λ2
Perfusion continue
• C = Css.[f1.(1-e-λ1tinf) + f2.(1-e-λ2tinf)]• Si f1 pas assez différent de f2 ⇒ impossibilité
d’extrapoler Css à partir d’un prélèvement réalisé avant l’état d’équilibre
• Si tinf > 6t1/2λ2 ou tinf > 6t1/2λ1 quand f1>>f2⇒ C = Css = R0/CL ⇒ Même principe d’adaptation de R0 que pour
le modèle monocompartimental
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