prévention et gestion de l’aplasie medullaire : quand ... · → ou ↑ concentration...
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Pr Claire FALANDRY
Unité d’Oncogériatrie, Service de Gériatrie
Centre Hospitalier Lyon Sud
Laboratoire de Biologie Moléculaire de la Cellule
PrPréévention et gestion de lvention et gestion de l’’aplasie medullaire :aplasie medullaire :
Quand prescrire les facteurs de croissance ?Quand prescrire les facteurs de croissance ?
Photo CHLS
Sommaire
• Le vieillissement a-t-il un impact sur les lignées sanguines ?
• Les conséquences de la neutropénie
• Implications en terme thérapeutique : place des G-CSF
• Les conséquences de l’anémie
• Implication en terme thérapeutique : modalités de prise en charge de l’anémie
Sommaire
• Le vieillissement a-t-il un impact sur les lignées sanguines ?
• Les conséquences de la neutropénie
• Implications en terme thérapeutique : place des G-CSF
• Les conséquences de l’anémie
• Implication en terme thérapeutique : modalités de prise en charge de l’anémie
Des caractéristiques communes dans les
différents types de cellules souches
• Capacités de divisions symétriques et
asymétriques
– Réponse aux stress
– Régénération
Morrison, Nature 2012
A stem cell theory of aging and cancer
• Les cellules souches sont régulées a cours du
vieillissement :
– Par des mécanismes intrinsèques (Cell autonomous)
– Par des mécanismes extrinsèques (Cell nonautonomous) :
rôle particulier du microenvironnement (niche)
Ju et al. Nature Medicine, 2007
•
• Chez la souris âgée, les cellules souches ont une diminution de leur capacité d’autorenouvellement, d’adressage médullaire et présentent une dérive vers la différenciation myéloïde. Ce phénomène est dépendant de p16INK4a
Janzen et al. Nature, 2006.
« myeloid
skewing »
Conséquences du vieillissement
sur la lignée blanche
Dees et al. Cancer Invest, 2000.
PP < 0.01< 0.01
0
50
100
150
200
250
300
350
Cycle 1 Cycle 4
<<65 years n = 3265 years n = 32
≥≥65 years, n = 1165 years, n = 11
ANCANC
(/mm(/mm33))
260260
179179
270270
9494
PP = 0.28= 0.28
Nadir des Nadir des neutrophilesneutrophiles après ACaprès AC
Un épuisement médullaire révélé par la
chimiothérapie
•
• Baseline and early lymphopenia predict for the risk of febrile neutropenia after chemotherapy.
Ray-Coquard, BrJCancer 2003
Conséquences du vieillissement
sur la lignée rouge
Price E, Blood Cells Mol Dis 2008
→ ou ↑ concentration plasmatique d’Epo
→ ou ↓ Cellules progéniteurs BFU-E et CFU-E
↓ Captation du fer
↓ Cellularité médullaire
Vieillissement et érythropoïèse
L’anémie selon l’OMS
Définition : elle ne dépend pas de l’âge
•Hommes : Hb < 13 g/dL
•Femmes : Hb < 12 g/dL
Prévalence :
•~ 10% chez les plus de 65 ans
•~ 20% chez les plus de 80 ans
•~ 50% chez les résidents d’institution
Sommaire
• Le vieillissement a-t-il un impact sur les lignées sanguines ?
• Les conséquences de la neutropénie
• Implications en terme thérapeutique : place des G-CSF
• Les conséquences de l’anémie
• Implication en terme thérapeutique : modalités de prise en charge de l’anémie
Conséquences de la neutropénie
• Neutropénie fébrile
– Risque de mortalité : 9,5%
– Durée moyenne d’hospitalisation : 11,5 jours
– Risque infectieux corrélé à la durée de la neutropénie
Kuderer, Cancer 2006
Crawford, J. Cancer 2004
Sommaire
• Le vieillissement a-t-il un impact sur les lignées sanguines ?
• Les conséquences de la neutropénie
• Implications en terme thérapeutique : place des G-CSF
• Les conséquences de l’anémie
• Implication en terme thérapeutique : modalités de prise en charge de l’anémie
Quels facteurs de croissance ?
• GM-CSF recombinant :
- SARGROMOSTIM LEUKINE®
(r-HuGM-CSF)
• G-CSF recombinants :
- LENOGRASTIM GRANOCYTE ®
(r-metHuG-CSF)
- FILGRASTIM NEUPOGEN ®
(r-metHuG-CSF) RATIOGRASTIM ®
- PEGFILGRASTIM NEULASTA ®
Phases précliniques
• G-CSF :
– Prolifération et différenciation des progéniteurs des
neutrophiles
– Augmentation de leur capacité de phagocytose, de
cytolyse dépendante des anticorps, de libération d’ions
superoxydes
• GM-CSF :
– Prolifération et différenciation des progéniteurs des
neutrophiles, des monocytes/macrophages, des
cellules dendritiques
• Action in vitro et in vivo sur les autres lignées
Indications
• G-CSF
– Réduction de la durée des neutropénies et de l’incidence des neutropénies fébriles chez les patients traités par une chimiothérapie cytotoxique pour une pathologie maligne (à l’exception des leucémies myéloïdes chroniques et des syndromes myélodysplasiques).
– réduction de la durée des neutropénies chez les patients recevant une thérapie myélosuppressive suivie de greffe de moelle et présentant un risque accru de
neutropénie sévère prolongée.
– mobilisation de cellules souches progénitrices (CSP) dans le sang circulant.
– neutropénies sévères congénitale, cyclique ou idiopathique avec un taux de
polynucléaires neutrophiles # 0,5 x 109/l et des antécédents d'infections sévères ou récurrentes
– traitement des neutropénies persistantes (taux de polynucléaires neutrophiles inférieur ou égal à 1 x
109/l) chez les patients infectés par le VIH
Méta-analyses
• 148 essais (16838 pts 8474 G-CSF, 8365 sans)– Mortalité précoce : NS
– Décès par infection: NS
– Infections documentées (paraclinique)
38,9% vs 43,1%, RR 0,85 [0,79-0,92]
- infections documentées (bactériologie)
23,5% vs 28,6%, RR 0,86 [0,77-0,96]
- épisodes de neutropénies fébriles
25,3% vs 44,2%, RR 0,71 [0,63-0,80]
- 17 essais (3493 pts)- Mortalité par infections,
RR 0.55 [0.33-0.90], p=0.018
- Mortalité précoce
RR 0.60 [0.43 to 0.83], p=0.002
- Neutropénies fébriles
RR 0.54 [0.43-0.67], p=0.001
Sung, Ann Intern Med 2007
Kuderer, J Clin Oncol 2007
Effets indésirables (1)
• Certains :– Douleurs osseuses (20% vs 10%)
– Fièvre
– Douleurs au point de ponction
• Hypothétiques– «(in) 531 SCN patients with an average follow-up of 4.0 years (...),
the risk of developing MDS and AML appears to be confined to the subset of patients with congenital neutropenia. (...) the cumulative risk of developing leukemia or MDS by the end of the 8th year of NEUPOGEN® treatment in a patient with congenital neutropenia was 16.5 % (95% C.I. = 9.8%, 23.3%); this represents an annual rate of
approximately 2%. It is also unknown if the rate of conversion in patients
who have not received NEUPOGEN® is different from that of patients whohave received NEUPOGEN® .
– Mais...
Effets indésirables (2)
• Hypothétiques
– Anémie
– Thrombopénie
– Leucocytose
Papaldo, JCO 2006
Wolff, JCO 2006
Modalités d’administration (1)
• Initialement– J2-J15
– ASCO 2006 : 24 à 72H après la chimiothérapie, jusqu’à un taux de GB > 2-3 G/l
– Comparaison de 5 schémas d’administration
• 480 µg/j ou 300 µg/j J8 à J14
• 480 µg/j ou 300 µg/j J8, J10, J12, J14
• 300 µg/j J8 et J14
• Conclusion : schéma à 300 µg/j J8 et J14 faisable, moins de douleurs osseuses, moins de fièvre
• Critiques: EC (120mg/m², 600mg/m²) : 7% de NF, étude sous-dimensionnée
Papaldo, JCO 2005
Observatoires 1999 et 2006-2007
Date of first injection
1999 2006-2007
All(n=817)
All(n=923)
Lenograstim
(n=354)Filgrastim
(n=182)Pegfilgrastim
(n=387)
136 (16.6%)
124 (13.4%)
54 (15.3%)
32 (17.6%)
37 (9.6%)
273 (33.4%)
606 (65.7%)
198 (55.9%)
77 (42.3%)
332 (85.8%)
Before / during
chemotherapy
From J+1 to J+3
J+4 and after 408 (49.9%)
193 (20.9%)
102 (28.8%)
73 (40.1%)
18 (4.7%)
• 1999 : 811 pts, 2006-2007 : 990 pts
Falandry, Eur J Cancer 2010
Modalités d’administration (2)
• Place des facteurs de croissance avant / en cours de
chimiothérapie
– GM-CSF priming diminuerait la myélosuppression
– G-CSF priming : aggrave la myélosuppression
Analyse de pratiques
• USA :
Variable selon le type d’assurance, de pratique médicale
• France
Age ++
Place des thérapeutiques ciblées
• Bevacizumab
– Poumon – ECOG
– Carbo-Taxol-Bevacizumab (434) vs Carbo-Taxol (444)
– Neutropénies grade 4 : 25,5% vs 16%
• Cetuximab– Poumon – FLEX
– Cisplatine-Navelbine-Cetuximab vs Cisplatine-Navelbine
– NF : 22% vs 15%
Rosell, Ann Oncol 2008
Sandler, NEJM 2006
Sommaire
• Le vieillissement a-t-il un impact sur les lignées sanguines ?
• Les conséquences de la neutropénie
• Implications en terme thérapeutique : place des G-CSF
• Les conséquences de l’anémie
• Implication en terme thérapeutique : modalités de prise en charge de l’anémie
En cancérologie
• Impact pronostique de l’anémie
– Corrélation inverse entre Hb et PS
– Augmentation du risque relatif de décès
Etude ECAS
1,19 [1,10-1,29]
1,75 [1,37-2,23]
1,47 [1,21-1,78]
1,67 [1,30-2,13]
1, [1,40-4,47]
1,65 [1,54-1,77]
15
10
6
3
26
60
Bronchique
VAS
Prostate
Lymphome
Autres
Tous
Risque relatif
ajusté
Nombre d’étudesType de cancer
Caro, Cancer 2001
L’anémie, un enjeu majeur
Anémie
Faiblesse
musculaire
↓ Mobilité
Dénutrition
AltérationcognitiveDépression
Dépendanceentrée en institution
Mortalité
Sommaire
• Le vieillissement a-t-il un impact sur les lignées sanguines ?
• Les conséquences de la neutropénie
• Implications en terme thérapeutique : place des G-CSF
• Les conséquences de l’anémie
• Implication en terme thérapeutique : modalités de prise en charge de l’anémie
Une origine multifactorielle, surtout chez le
sujet âgé…
Carences :
• Martiale• Folates
• B12
Maladies chroniques
Inflammation
Insuffisance rénale
Dénutritionprotéino-
énergétique
Mais des interrogations
• Effet délétère sur la survie ?
– Chimiothérapie : 46 études (12034 pts), 19 études avec
suivi à long terme (8071 pts)
• 4 études avec impact défavorable sur la survie
– Pas de traitement oncologique : 9 études
• 2 études avec impact défavorable sur la survie
– Radiothérapie : 4 études
• 2 études avec impact défavorable sur la survie
En pratique…
• Concernant la neutropénie et les G-CSF :– Des certitudes
• Diminution de la fréquence et de la durée des NF
• Pas d’avantage en survie
– Des questions et des controverses
• Myélotoxicité immédiate
• ... Et à long terme
• Schémas d’administration
• Concernant l’anémie et les ESA– Augmentation de la fréquence de l’anémie avec l’âge
– Nécessité d’une correction des carences +++
– Epo : application stricte des recommandations
– Des questions et des controverses…
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