plurimetabolic syndrome: association of diabetes, dyslipidemia, and arterial hypertension

Plurimetabolic syndrome: association of diabetes, dyslipidemia, and

arterial hypertension

LIPIDCLUB & Therapeutic Apheresis 2010Roma, 7 maggio 2010

FRANCESCO ANGELICOI Clinica Medica

Università La Sapienza, Roma

Origini

1940: J. Vague “obesità diabetogena”

1966: Camus “trisindrome metabolica”

1983: viene indagato per la prima volta il “cluster” di fattori di rischio che identificavano la sindrome metabolica

1988: Reaven introduce il concetto di sindrome X (ipertensione; intoll. gluc.; alterazione metabolismo lipidico; insulino-resistenza)

1988-1998: altri sinonimi (BIG 4, Deadly Quartet, Plurimetabolic Syndrome, sindrome da resistenza insulinica, ecc.)

1998: WHO decide di utilizzare il termine di Sindrome Metabolica

2001: ATP III (Adult Panel Protocol III) definisce la SM come target secondario nella riduzione del rischio cardiovascolare, oltre la riduzione del colesterolo-LDL

2005: Definizione dell’International Federation of Diabetes e dell’American Diabetes Association

Presenza di:

Alterata regolazione glicemica o diabete mellito di tipo 2

Resistenza insulinica

Ipertensione arteriosa (PA ≥ 140/90 mm/Hg

Ipertrigliceridemia (≥ 150 mg/dL) e/o ridotto Colesterolo HDL (<35 mg/dL, Maschi; < 39 mg/dL, Femmine)

Obesità centrale (Rapporto Vita/Fianchi >0.90, Maschi; >0.85, Femmine) e/o Indice di Massa Corporea (BMI) >30

DEFINIZIONE di SINDROME METABOLICA secondo l’O.M.S. (1999)

3 o più dei seguenti disordini:

Obesità centrale (Circonferenza Vita ≥ 102 cm, Maschi; ≥ 88, Femmine)

Alterata Regolazione Glicemica (Glicemia a digiuno ≥ 110 mg/dl)

Pressione arteriosa elevata (PA ≥ 130/85 mm/Hg)

Ipertrigliceridemia (≥ 150 mg/dL)

Ridotto Colesterolo HDL (< 40 mg/dL, Maschi; < 50, Femmine)

DEFINIZIONE (operativa) di SINDROME METABOLICA secondo

il National Cholesterol Education Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood

Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III – ATPIII), 2002

Presenza di:

Obesità centrale (Circonferenza Vita ≥ 94 cm, Maschi; ≥ 80 cm, Femmine)

+ 2 o più dei seguenti disordini:

Alterata Regolazione Glicemica (Glicemia a digiuno ≥ 100

Pressione arteriosa elevata (PA ≥ 130/85 mm/Hg)

Ipertrigliceridemia (≥ 150 mg/dL)

Ridotto Colesterolo HDL (< 40 mg/dL, Maschi; < 50, Femmine)

DEFINIZIONE (operativa) di SINDROME METABOLICA secondo la International

Federation of Diabetes e l’American Diabetes Association, 2005

LA SINDROME METABOLICA

• Obesità addominale• Dislipidemia aterogena• Ipertensione• Insulinoresistenza +/- int. glucidica• Stato proinfiammatorio• Stato trombofilico

The Metabolic Syndrome: Genes & Environment Interacting

MetabolicMetabolicSyndromeSyndrome

Adult life• Sedentary lifestyle

• Dietary factors

Genes

Early Life• Low birth weight

• Poor nutrition

CARDIOVASCULACARDIOVASCULAR DISEASER DISEASE

DIABETESDIABETES

La sindrome metabolica

Obesità visceraleIpertensione

IperinsulinemiaDiabete

IpertrigliceridemiaLDL piccole dense

Basse HDLTrombofilia

Resistenza insulinica

Aterosclerosi

Disfunzione endoteliale

Metabolic Syndrome as a Predictor of CHD and Diabetes in WOSCOPS (5974 men)

WOSCOPS=West of Scotland Coronary Prevention Study.WOSCOPS=West of Scotland Coronary Prevention Study.Sattar N et al. Sattar N et al. Circulation.Circulation. 2003;108:414-419. 2003;108:414-419. 26.2% had metabolic syndrome;

14

12

10

6

01

% W

ith E

vent

0 32 64Years

1 32 65

12

6

4

2

00

Years

4

2

5 4

% W

ith E

vent 8

10

RR RR

24.40

7.26

4.50

2.36

1.00

3.65

3.19

2.25

1.79

1.00

4/53

2

1

0

No. of factors:

CHD Death/Nonfatal MI Onset of New DM

La sindrome metabolica

Può essere sospettata clinicamente in:

- individui con obesità addominale- con storia familiare di diabete tipo 2- con alterazioni glicidiche- con ipertensione e dislipidemia- in donne con ovario policistico

- con steatoepatite non-alcolica

Identificazione dei soggetti con elevato rischio cardiometabolico

La misura della circonferenza della vita deve diventare una procedura di routine indispensabile per la valutazione del rischio cardiovascolare e metabolico.

La misura della circonferenza della vita deve far parte di ogni esame medico standard.

Distribuzione del grasso viscerale

normale Sindrome metabolica

Perchè l’obesità addominale è pericolosa?

Obesità addominale è spesso associata con altri fattori di rischio ed è

un fattore di rischio cardiometabolico indipendente

Adipociti sono un organo endocrino metabolicamente attivo e non un semplice deposito di grassi

Abdominal obesity and increased risk of cardiovascular events

Dagenais GR et al, 2005

Adj

uste

d re

lativ

e ris

k

1 1 1

1.17 1.16 1.14

1.29 1.271.35

0.8

1

1.2

1.4

CVD death MI All-cause deaths

Tertile 1Tertile 2Tertile 3

Men Women<95

95–103>103

<8787–98

>98

Waistcircumference (cm):

The HOPE study

Adjusted for BMI, age, smoking, sex, CVD disease, DM, HDL-cholesterol, total-C; CVD: cardiovascular disease; MI: myocardial infarction; BMI: body mass index; DM: diabetes mellitus; HDL: high-density lipoprotein cholesterol

Abdominal obesity is linked to an increased risk of coronary heart disease

Waist circumference has been shown to be independently associated with increased age-adjusted risk of CHD, even after

adjusting for BMI and other cardiovascular risk factors

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0

<69.8 69.8<74.2 74.2<79.2 79.2<86.3 86.3<139.7

1.27

2.06 2.31 2.44p for trend = 0.007

Rel

ativ

e ris

k

Quintiles of waist circumference (cm)

Rexrode KM et al, 1998

CHD: coronary heart disease; BMI: body mass index

Abdominal obesity increases the risk of developing type 2 diabetes

<71 71–75.9 76–81 81.1–86 86.1–91 91.1–96.3 >96.3

24

20

16

12

8

4

0

Rel

ativ

e ris

k

Waist circumference (cm)

Carey VJ et al, 1997

Effetti cardiometabolici avversi degli adipociti

Adiposetissue

↑ IL-6

↓ Adiponectina

↑ Leptina

↑ TNFα

↑ Adiposina

↑ PAI-1

↑ Resistina

↑ FFA↑ Insulina

↑ Angiotensinogeno

↑ Lipoprotein lipasi

↑ Lattato

Infiammazione

DiabeteTipo 2

Ipertensione

Dislipidemiaaterogena

TrombosiAterosclerosi

Lyon 2003; Trayhurn et al 2004; Eckel et al 2005

FFA: free fatty acidsCETP: cholesteryl estertransfer protein

Adipositàintra

addominale

Circolazioneportale

Outputepatico diglucosio

resistenzainsulinica

Circolazione sistemica

TG-richVLDL-C

LDLpiccole edenseLipolisi

BassoHDL-C

CETP,lipolisi

Utilizzazione del glucosio

Resistenza insulinica

FFA

Lam et al 2003; Carr et al 2004; Eckel et al 2005

Ruolo dell’adiposità intra-addominale e degli adipociti sulla resistenza insulinica

Insulin Resistance: Associated Conditions

Rischio cardiometabolico globale

• Rischio globale di sviluppare il diabete tipo 2 e le malattie cardiovascolari.

• E’ associato ai fattori di rischio tradizionali e a quelli emergenti legati alla presenza dell’obesità intra-addominale

DAL RISCHIO CARDIOVASCOLARE GLOBALE AL RISCHIO CARDIOMETABOLICO

FumoIpertensione

DiabeteColesterolo

Obesità viscerale

Resistenza insulinica

? ? ?

?? ?

+

FATTORI TRADIZIONALI FATTORI EMERGENTI

SINDROME METABOLICA

?

? ?

?

RISCHIO CARDIO-METABOLICO

GLOBALE

FATTORI DI RISCHIO

Età

Sesso maschile

LDL ↑

Ipertensione

Fumo

Diabete

SINDROME METABOLICA

Obesità viscerale

TG ↑

HDL ↓

IFG

LDL piccole/dense

Infiammazione

Trombosi

Insulino resistanza

Pressione arteriosa ↑

+ =

La Dislipidemia Metabolica

• Una dislipidemia molto aterogenica in soggetti obesi e sedentari con “normali” livelli di colesterolo LDL.

• La sindrome metabolica può rappresentare una via alternativa verso l’arteriosclerosi, nella quale la malattia può svilupparsi in assenza di una condizione di ipercolesterolemia.

La Dislipidemia metabolica

Le tre componenti maggiori sono: L’aumento delle lipoproteine ricche in trigliceridi

a digiuno e nella fase postprandiale La diminuzione del colesterolo HDL L’aumento delle lipoproteine LDL piccole e

dense

La Dislipidemia Metabolica

Una quarta alterazione accompagna frequentemente la triade lipidica. Essa è l’aumento dell’apolipoproteina B.

L’Apo B è la principale apoproteina delle LDL e delle lipoproteine ricche in trigliceridi (VLDL e IDL).

L’Apo B è il singolo migliore indicatore della presenza di una dislipidemia aterogena.

Relazioni fra insulino resistenza e dislipidemia

AdipocitiAdipociti FegatFegatoo

InsulinaInsulina

IRIR XX

FFAFFA

Relazioni fra insulino resistenza e dislipidemia

AdipocitiAdipociti FegatoFegato

InsulinInsulin

IRIR XX

TGTG ApoApo BB VLDLVLDL

VLDLVLDL

FFAFFA

Relazioni fra insulino resistenza e dislipidemia

AdipocitiAdipociti FegatFegatoo

ReneReneInsulinaInsulina

IRIR XX((CETPCETP))

CECE

TGTG Apo BApo B VLDLVLDL

VLDLVLDL HDLHDL

TGTGApo A-1Apo A-1

FFAFFA

Relazioni fra insulino resistenza e dislipidemia

AdipocitiAdipociti FegatoFegato

ReneReneInsulinaInsulina

IRIR XX((CETPCETP))

CECE

TGTG Apo BApo B VLDLVLDL

((CETPCETP))

VLDLVLDL HDLHDL

((lipoprotein or hepatic lipaselipoprotein or hepatic lipase))

SDSDLDLLDLLDLLDL

TGTGApo A-1Apo A-1

TGTGCECE

FFAFFA

AumentatiAumentati

La dislipidemia nella sindrome metabolica

DiminuitiDiminuiti Trigliceridi VLDL LDL piccole e

dense Apo B

HDL-C Apo A-I

Rischio cardiovascolare residuo nei pazientitrattati con statine

The MRC/BHF Heart Protection Study

Heart Protection Study Collaborative Group (2002)

Placebo Statina

Anni di follow-up

% P

azie

nti

0 1 2 3 4 5 6

10

20

30

0

Riduzione del rischio =24%(p<0.0001) Il 19.8% dei pazienti

Trattati con statine hanno avuto un Evento cardiovascolareMaggiore in 5 anni.

ATP III Guidelines

Benefit Beyond LDL-Lowering: The Metabolic Syndrome as a Secondary Target of Therapy

Obiettivi per il controllo del rischio cardiometabolico globale:

• Colesterolo LDL

• Adiposità viscerale e complicanze metaboliche correlate (sindrome metabolica)

Obiettivi clinici per i prossimi decenni

RISCHIO CARDIOMETABOLICO GLOBALE

Fattori di rischio classici Nuovi fattori di rischio

Futuri obiettivi clinici

Sindrome metabolica

Obesitàviscerale

HDL-C

TG

TNF IL-6

PAI-1

Glu

Insulin

T2DM Fumo LDL-C BP

METABOLIC SYNDROMEVariables NO

n=59 YESn=53

p

Males (%) 71.2 69.8 ns

Age (yrs) 49.1±11.2 52.2±10.0 ns

Body mass index (kg/m2) 28.4±4.5 33.5±5.1 0.000

Waist circumference (cm) 100.5±12.5 111.4±11.4 0.000

Plasma glucose (mg/dl) 91.6±15.0 110.8±18.6 0.000

Insulin (μU/mL) 12.8±10.1 18.4±15.9 0.030

HOMA-IR 3.2±3.3 5.3±5.5 0.016

Total-cholesterol (mg/dL) 207.5±42.8 213.7±36.0 ns

HDL-cholesterol (mg/dL) 49.9±11.4 47.6±10.0 ns

LDL-cholesterol (mg/dL) 134.2±33.8 138.9±31.4 ns

Triglycerides (mg/dL) 117.1±96.4 133.2±65.3 ns

SBP (mm/Hg) 123.7±15.0 141.3±16.5 0.000

DBP (mm(Hg) 77.3±9.7 88.7±9.5 0.000

FMD % 8.0±4.5 5.3±2.2 0.000

IMT 0.68±0.43 0.95±0.16 0.000

Body weight reduction ≥ 5%N=23

Variables baseline 6 months Δ %

Body weight, (kg) 96.05±18.3 89.5±17.6*** -6.8

Body mass index (kg/m2) 32.2±5.1 30.7±4.6*** -4,6

Waist circumference (cm) 109.9±10.9 104.6±11.3*** -4.8

Plasma glucose (mg/dl) 116.3±23.3 99.2±9.7** -14.7

Hemoglobin A1c (%) 6.0±0.7 5.6±0.5*** -6.6

HOMA-IR 5.5±4.0 4.0±2.6** -27.2

Total-cholesterol (mg/dL) 217.0±39.8 186.3±33.8*** -14.1

HDL-cholesterol (mg/dL) 49.4±12.8 49.0±11.9 +0.80

LDL-cholesterol (mg/dL) 141.8±37.4 114.4±30.6*** -19.3

Triglycerides (mg/dL) 126.3±65.5 114.1±44.3 -9.6

SBP (mm/Hg) 141.9±18.4 130±8.2** -8.3

DBP (mm(Hg) 88.4±10.2 80.0±6.5*** -9.5

Body weight reduction ≥ 5%N=23

Variables baseline 6 months Δ %

Hs-PCR (mg/dl) 5.4±3.5 5.2±3.1 -3.7Serum NOx (uM/ml) 8.3±8.0 18.0±13.2** +116.8Urinary 8-isoprostanes

(pmol/mL creatinine) 144.1±55.3 87.8±53.6** -39.0

GP-91(Phox) 42.2±22.7 32.8±24.6* -22.2Adiponectine 4.3±1.0 9.7±1.9*** +125.5FMD % 5.22±1.74 6.51±1.40*** +24.7

Alcune critiche al concetto di sindrome metabolica

• La sindrome metabolica non è una malattia bensì un cluster di alterazioni/fattori di rischio

• I criteri diagnostici sono vaghi e i valori soglia discutibili• La presenza dell’insulino-resistenza non è costante• Il rischio cardiovascolare è variabile e dipendente dalla presenza dei

singoli fattori di rischio• Il rischio associato alla “sindrome” non sembra essere maggiore di

quello delle sue singole componenti• Occorre trattare tutti i fattori di rischio indipendentemente dalla

presenza dei criteri per la diagnosi di sindrome metabolica

Sindrome metabolica

• Cosa è?• Quanto è importante?• Quanto è frequente?• Cosa bisogna fare?

Alcune critiche al concetto di sindrome metabolica

Adiponectina:Adiponectina:

Proprietà anti-aterogene: Espressione delle molecole di adesione Adesione dei monociti alle cellule endoteliali Uptake delle LDL ossidate Formazione di foam cell Proliferazione e migrazione di cellule muscolari lisce

Proprietà anti-diabetiche: Sensibilità all’insulina Uptake muscolare di glucosio e ossidazione dei FFA Produzione epatica di glucosio Trigliceridi intracellulari

RISCHIO CARDIO-VASCOLARE

GLOBALE

FATTORI DI RISCHIO CLASSICI

Età

Sesso maschile

LDL ↑

Ipertensione

Fumo

Diabete

=

CARTE DEL RISCHIO

Età

Sesso

Colesterolo totale

Pressione arteriosa

Fumo

VALUTAZIONE DEL RISCHIO CARDIOVASCOLARE GLOBALE