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Post on 22-Apr-2015
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Perguntas malaria / Take home message
Qual forma infecta naturalmente o hospedeiro intermediário e por qual via? esporozoita
Como o parasita (merozoita) consegue sair da célula hepática infectada sem ser fagocitado por células Kupffer (macrófagos)?Formação de merossomos (vesiculas de membrana da célula hepática com merozoitas dentro)Por que não podemos ver formas maduras do parasita sanguíneo em sangue de pessoas infectadas com P. falciparum ?Porque eles estão citoaderidas em vasos profundosPor que é necessário tomar primaquina ou tafenoquina quando infectado com P. vivax ?Para matar os hipnozoitas para não ter recaidaO que é necessário para desencadear uma epidemia de malaria?Anopheles, fonte de gametócitos (ex.:assintomáticos), pessoas não imunes
O que é uma Zoonose, e o que seria então uma antroponose?Zoonose é infecção do homem como hospedeiro quando o principal hospedeiro seria um outro animal. Antroponose é uma infecção que ocorre predominantemente entre seres humanosQual é a forma infecciosa de Entamoeba histolítica?CistoQual seria uma forma diagnóstica de Entamoeba histolítica?Cisto com 4 nucleos (microscopista!) ou trofozoita com hemácia ingeridaEm qual pequeno detalhe importante no ciclo de vida se distinguem Isospora belli e Cryptosporidium parvum? Cryptosporidium infecta qq célula epitelial e possui cisto que autoinfecta no intestinoEm qual forma sobrevive Trichomonas vaginalis fora docorpo humano? E Giardia? T.v. não sobrevive e Giardia em forma de cisto
Perguntas Amebas etc / Take home message
Tripanossomíase americana
ou
Doença de Chagas
(Trypanosoma cruzi )
Histórico
Carlos Justiniano Ribeiro Chagas
Carlos Justiniano Ribeiro Chagas
Oswaldo CruzOswaldo Cruz
Instituto Soroterápico Federal, 1900
Instituto Soroterápico Federal, 1900
Estrada de Ferro Central do Brasil
Estrada de Ferro Central do Brasil
Carlos Chagas atendendo pacientes
Carlos Chagas atendendo pacientes
Hospital em LassanceHospital em Lassance
Formas do parasita e o inseto vetor encontradospor Chagas, denominado “Schizotrypanum cruzi“
Epimastigota
Panstrongylus megistus
Tripomastigota
Filogenia do gêneroTrypanosoma
Filo Sarcomastigophora, subfilo MastigophoraClasse ZoomastigophoraOrdem KinetoplastidaFamília TrypanosomatidaeGênero Trypanosoma
Trypanosomas de mamíferos
Secção Stercoraria SalivariaDesenvolvimento vetor tubo digestivo tubo digestivo e glândula salivária Transmissão contaminativa inoculativapelo vetor fezes salivasubgênero Schizotrypanum - T. cruzi Trypanozoon - T. brucei Herpetosoma - T. rangeli Dutonella - T. vivax Megatrypanum - T. theileri Nannomonas - T.congolense Picnomonas - T. suis
Detalhes notáveis de T. cruzi
Kinetoplastídeo
Acidocalcissomo
Superfície da célula: Mucinas
Genoma do parasita: 6 “distinct type units (DTUs)“, ~50 MB, em 35 pares de cromossomos, “pseudodiploidia“Genoma sequenciado em 2005, altamente rico em sequências repetitivas.Tritryp.org
Ciclo de vida
Dipetalogaster Dipetalogaster maximus: maximus:
repasto sanguíneorepasto sanguíneo
1. Passo: a infecção
Rhodnius prolixus
Sinal de Romaña
Aguda - Sintomática - Sinais de entrada
Sinal de RomañaSinal de Romaña
– espécies hematófagas:– Reduviidae - Triatominae
(barbeiros)– hemimetábolos
– Diferente dos pernilongos: todos os estágios e ambos os sexos são hematófagos
Vetores de T. cruzi : Hemíptera
Triatoma infestans Panstrongylus megistus Rhodnius prolixus Triatoma dimidiata
Triatoma pallidipennis Triatoma sordida Triatoma brasiliensis
Triatomíneos mais importantes na transmissão da doença de Chagas
Discriminação morfológica de Triatomíneos
hematófago
predador
fitófago
2. Passo: A invasão de células (inicialmente macrófagos)
Fatores importantes:Parasita:• gp82, fosforilação de p175, Ca2+ via IP3
• pH baixo• hemolisina para escape do lisossomo
Célula hospedeira:•Remodelamento do citoesqueleto, “sequestro” de lisossomos para superfície• Dynamina, Rab5, Rab7
célula fagocítica célula não fagocítica
http://www.hindawi.com/journals/ijcb/2010/295394.fig.0010.jpg
Ca2+
TcTox, Trans-sialidase
TGF(M não se ativa
via TLR4 e tGPI-Mucina)
3. Passo: a disseminação no hospedeiro vertebrado
Infecção local
Nódulos linfáticos
Sistema nervoso central
Coração
Aparelho digestivo
4. Passo: a contaminação do vetor invertebrado
Tripomastigota sangüíneo
- transfusional!
- congênita (0,5-3,5% risco)
- acidentes de laboratório
Outras vias de infecção
- Oral (ingestão de fezes frescas de Triatomineos infectados ou Triatomineos macerados)
Patogenia e sintomas da infecção com T. cruzi
- período de incubação: 5 a 60 dias Fase aguda
- Maior parte assintomática ou inaparente- infecção local (sintomas: Chagoma/Sinal de Romaña)- infecção disseminada, alvos preferenciais: Células Kupffer, macrófagos do baço e células do miocârdio (sintomas: febre, astenia, cefaléia, mialgia, adenite, morte em 10% dos casos por meningoencefalite ou miocardite aguda)
- Infecção crônica com baixas parasitemias
- Aumento do coração, dilatação dos ventrículos, e/ou miosite no esôfago, côlon ou intestino delgado
- destruição dos gânglios é compensado por aumento da massa muscular levando a megaesôfago, megacôlon (sintomas: inabilidade física, disfagia, constipação, morte)
- Cura espontânea é possivel em cada estágio
- Pacientes em muitos casos estão incapacitados de exercer atividades profissionais
Fase crônica (sintomas em 30% dos casos, 70% sem sintomas):
Frequência e natureza de patologias observadas em pacientes crônicos da doença de Chagas: As “megas“
Fase crônica: Cardiomegalia e aneurisma de ponta
Fase crônica: Miocardite chagasica
Fase crônica: Megacôlon
• Porque a patologia em um paciente é tão diferente de um paciente ao outro (assintomático/cura/crônico/patologia de orgãos diferentes)?
• Como é causada uma patologia extensa com muito pouco parasita?
Aspectos da relação patógeno-hospedeiro
- fatores genéticos do hospedeiro? (subclasses HLA, responsividade da produção de citocinas, etc.?)
- Virulência diferente entre várias cepas de T. cruzi em circulação?
- Cepas com diferente tropismo
Qual motivo pela diferença no desenvolvimento da doença?
Doença autoimune versus ativação “bystander“
Células T reativas contra auto-antígenos podem atacar células não infectadas
Autoantígenos são liberados por lise da célula infectadae promovem a expansão de celulas T efetores contra outras células apresentando Prot.A do hospedeiro
Prot.A
Prot.A
Prot.A
célula infectada
Prot.AProt.A
MMHC1T
Tolerização contra antigenos do miocârdio previne miocarditein infecções crônicos experimentais de camundongos
Antígenos de T. cruzi causam a formação de anticorpos que reagem cruzado contra proteínas do hospedeiro
Exemplo: anticorpos contra proteinas ribossomais de T. cruzi reconhecem o receptor beta-adrenêrgico, antígeno Cha do miocârdio é outro candidato importante
Células infectadas (cardiomiócitos) e macrófagos após fagocitose secretam quimocinas que recrutam leucócitos para o tecido infectado
Quimiocinas e patologia da doença de Chagas
•GPI-Mucinas estimulam macrófago a produzir CC e CXC quimiocinas, cardiomiócitos também produzem estas quimiocinas • Quimiocinas (RANTES, MIG, IP10, MIP) recrutam linfocitos para o lugar de produção, produção depende de níveis de IFNgama•Linfocitos são predominantemente do tipo CD8+ (effector cells)•Sem IFNgama (camundongos knockout) não há produção de quimiocinas, já na ausência de TNFalpha receptor (camundongos knockout): aumento de linfócitos recrutados e quimiocinas
Dutra & Gollob, 2008,Current Op. Inf Dis
Marin-Neto, J. A. et al. Circulation 2007;115:1109-1123
- Esfregaços de sangue na fase aguda (dificil em
adultos)
- Métodos imunológicos: Elisa, detecção de
anticorpos
- Xenodiagnóstico
- PCR (permite também a discriminação de cepas e
exclusão de infecção com T. rangeli )
Diagnóstico
Imprescindível: Detecção de formas do parasita
Xenodiagnóstico
Epidemiologia
- T. cruzi é transmitido em ciclos domésticos ou paradomésticos
Existem poucos estudossobre a capacidade vetorialde triatomineos nesta área,mas tem casos!
A distribuição de vetores de T. cruzi
- Área endêmica Brasil: 1/4 território
- 8 milhões de pessoas infectadas
(MG,RS,GO,SE,BA)
- 25 milhões de pessoas expostas
ao risco de infecção
Região amazônica: enzootia emergente?
Área de risco de infecção com T . cruzi
Onde há presença de vetores existe a possibilidade de infecção
Programas de controle da Doença de Chagas
- Depois da descoberta (anos 10 e 20 do seculo passado) por Chagas, tentativas frustradas de eliminação do vetor Panstrongylus megistus usando querosene, água fervente e até lança-chamas em casas pau-a-pique
Primeiras tentativas de controle de vetor
- Nos anos 40: introdução de DDT ineficiente contra Triatomineos
- Outros organoclorados, dieldrina e HCH (Lindan): eficientes
- Chagas, Pellegrino e Dias perceberam que a melhoria das moradias mostrou grande efeito
• A primeira campanha em solo brasileiro foi incentivada pelo sucesso obtido na Venezuela, apesar de ter utilizado DDT (anos 70)
• No começo dos anos 80: Introdução dos piretróides sintéticos• Primeira campanha nacional (1984), objetivo: Erradicação
de Triatoma infestans
• Mapeamento dos lugares infestados por Triatomíneos
• borrifação das moradias• follow-up do reaparecimento de Triatomineos por
postos decentralizados que coletaram informações sobre reaparecimento de Triatomineos
Revés: O programa ficou suspenso, quando o combate à reintrodução de Aedes aegypti foi declarado prioritário em 1986
A reintrodução dos vetores também ocorreu, exigindo um esforço multilateral para sucesso do controle
Dias et al. 2002 MIOC
Inte
rnaçõ
es
A Iniciativa Cone Sur 1991-2000
Objetivos:
- Erradicação de Triatoma infestans
- Controle dos bancos de sangue para contenção do risco de infecção transfusional
- Diminuir o impacto económico e social da doença de Chagas
O Futuro do controle da Tripanossomiase americana
- Manter a vigilância (Bolivia ainda continua a fonte de Triatoma infestans, tem regiões onde 90% da população é portadora!
- Manter os orçamentos e programas para monitoramento de potencias áreas de risco, independente do partido do ministro de saude e outros desafios no setor de saude
- Reação rápida dos orgãos de saude a novos desafios:
- reintrodução dos vetores- domesticação de vetores silvestres (Amazônia!!!)
Dias et al. 2002 MIOC
Os beneficios pós-campanha geral sao mantidos apenas com contínuos investimentos, mesmo pequenos
TratamentoBenzonidazole (“Rochagan“)- em uso para tratamento nas fases aguda e crônica 5-6 mg/kg peso corporal (30-60 dias)- eficiência: fase aguda:>90%
fase crônica:>60%
Desvantagens:
- efeitos colaterais
- tratamento demorado- controle de cura necessária
- já existem cepas de laboratório que são resistentes contra Benzonidazol- Apenas existe um empresa que produzia o remedio e nao existe mais interesse comercial em continuar
Nova terapia: Células Tronco autólogos
Obtenção de células tronco da medula óssea do paciente
(teste para T. cruzi)
Injeção via cateter perto do miocárdio inflamado/debilitado
Vacinas?
- Contra formas infectantes: formas tripomastigotas (na base de resposta humoral ou celular)
- Alvo ideal seriam antígenos da fase amastigota (resposta celular -> Amastigote surface protein 2)
Vários tipos de vacinas utilizando diferentes estruturas doparasita estão em teste em camundongos, a respostacelular do tipo Th1 é essencial
Informações e links relevantes:
http://tcruziDB.orghttp://www.dbbm.fiocruz.br/TcruziDB/index.htmlhttp://www.hhmi.ucla.edu/parasite_course/Default.htmhttp://www.prossiga.br/chagas/
Literatura: L. Rey: ParasitologiaMarkell´s and Voge´s Medical Parasitology
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