palliative therapie magenkarzinom - gi-oncology · palliative therapie magenkarzinom ist die...
Post on 18-Sep-2018
236 Views
Preview:
TRANSCRIPT
Palliative Therapie Magenkarzinom Ist die Targeted Therapie schon Standard?
Florian Lordick
Chefarzt Medizinische Klinik III
Hämatologie und Onkologie
Klinikum Braunschweig
Chemotherapie beim fortgeschrittenen
Magenkarzinom – Standards (I)
Wagner et al. J Clin Oncol 2006; 24: 2903-9
• Chemo-Tx verlängert das Überleben
• Chemo-Tx verbessert die Symptomkontrolle
• Auch Ältere (>70 Jahre) profitieren
Trumper et al. Eur J Cancer 2006; 42: 827-34
Etabliert: Platin-Fluoropyrimidin-Kombination
• Zweitlinientherapie wirksam
Thuss-Patience et al. ASCO 2009
• Oxaliplatin kann Cisplatin ersetzen Vorteile bei älteren Patienten?
• Capecitabin p.o. kann 5-FU i.v. ersetzen Gepoolte Analyse: höhere Effektivität
• Docetaxel als 3. Substanz erhöht die Wirksamkeit
(und die Toxizität)
Palliative Chemotherapie beim
Magenkarzinom – Standards (II)
Al-Batran et al. J Clin Oncol 2008; 26: 1435-1442
Cunningham et al. N Engl J Med 2008; 358: 36-46
Cunningham et al. N Engl J Med 2008; 358: 36-46
Kang et al. Ann Oncol 2009; 20: 666-673
Okines et al. Ann Oncol 2009; 20: 1529-1534
Van Cutsem et al. J Clin Oncol 2006; 24: 4991-7
News 2010: Her2 als Target
aus: Ciardello F, Tortora G. N Engl J Med. 2008; 358: 1160-1174
Her-2neu als Target bei Magenkarzinom
3.807 Proben aus 24 Ländern (Asien, Europa, Lateinamerika)
Definition Her2-Positivität: FISH+* (pharmDX) und / oder IHC 3+ (HercepTest)
22,1% Her2 positiv
Gastro-ösophagealer Übergang 33,2% vs. Magen 20,9%
Intestinaler Typ 32,2% vs. Diffuser Typ 6,1%
Ergebnisse
ToGA-Sceening-Studie
* FISH+: HER2:CEP17 (centromeric probe 17) ratio ≥ 2
Bang Y et al. Lancet 2010; submitted
Trastuzumab (Herceptin®) bei
Her2+ Magenkarzinom
R
A
N
D
O
M
Primärer Endpunkt: Überleben
(Überlegenheit)
N=584
Magen
und AEG
Stadium IV
Herceptin + Cisplatin/FU oder Xeloda q3w 6 Zyklen; Trastuzumab bis zur Progression
Cisplatin/FU oder Xeloda q3w 6 Zyklen
Bang Y et al. Lancet 2010; submitted
Ansprechen
0
10
20
30
40
50
60
2.4% 5.4%
32.1%
41.8%
34.5%
47.3%
Intent to treat
p=0.0599
p=0.0145
F+C + Herceptin
F+C
p=0.0017 Patienten
(%)
CR PR ORR
ORR= CR + PR
CR, complete response; PR, partial response
Trastuzumab (Herceptin®) bei
Her2+ Magenkarzinom
Bang Y et al. Lancet 2010; submitted
Time (months)
294
290
277
266
246
223
209
185
173
143
147
117
113
90
90
64
71
47
56
32
43
24
30
16
21
14
13
7
12
6
6
5
4
0
1
0
0
0
No.
at risk
11.1 13.8
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36
Event
FC + T
FC
Events
167
182
HR
0.74
95% CI
0.60, 0.91
p value
0.0046
Median
OS
13.8
11.1
Überleben
Trastuzumab (Herzeptin) bei
Her2+ Magenkarzinom
Bang Y et al. Lancet 2010; submitted
Kardiale Toxizität
Trastuzumab (Herceptin) bei
Her2+ Magenkarzinom
Bang Y et al. Lancet 2010; submitted
Cardiac event, n (%) F+C
n=290
F+C + trastuzumab
n=294
All Grade 3/4 All Grade 3/4
Cardiac AEs, total 18 (6) 9 (3) 17 (6) 4 (1)
Cardiac failure 2 (<1) 2 (<1) 1 (<1) 1 (<1)
LVEF drops*
<50% and by ≥10% 2 (1.1) 11 (4.6)
Cardiac AEs
leading to death
2 (<1)
Cardiac arrest;
cardio-respiratory arrest
2 (<1)
Acute MI;
cardiac failure
ToGA Subgruppenanalyse
Bang Y et al. Lancet 2010; submitted
Risk ratio
0.2 1 2 5 0.4 0.6 3 4
All All 584 0.60, 0.91 0.74
GEJ Primary site 106 0.42, 1.08 0.67 Stomach 478 0.60, 0.96 0.76
Region Asia 319 0.61, 1.11 0.82 C/S America 52 0.21, 0.90 0.44 Europe 190 0.44, 0.89 0.63
0–1 ECOG PS 527 0.56, 0.89 0.71 2 57 0.51, 1.79 0.96
279 0.84 <60 Age group 0.62, 1.14 >60 305 0.49, 0.88 0.66
Fluoropyrimidine 5-FU 73 0.40, 1.23 0.70 Capecitabine 511 0.60, 0.95 0.75
Category Subgroup N 95% CI HR
Diffuse GC type 51 0.56, 2.05 1.07 Intestinal 438 0.54, 0.88 0.69 Mixed 91 0.51, 1.46 0.86
1–2 No. metastatic sites 298 0.68, 1.26 0.93 >2 285 0.43, 0.77 0.57
No Yes
Prior gastrectomy 451 133
0.72 0.81
0.57, 0.91 0.49, 1.34
Favours T Favours no T
ToGA Subgruppenanalyse
Bang Y et al. Lancet 2010; submitted
Risk ratio
0.2 1 2 5 0.4 0.6 3 4
All All 584 0.60, 0.91 0.74
GEJ Primary site 106 0.42, 1.08 0.67 Stomach 478 0.60, 0.96 0.76
Region Asia 319 0.61, 1.11 0.82 C/S America 52 0.21, 0.90 0.44 Europe 190 0.44, 0.89 0.63
0–1 ECOG PS 527 0.56, 0.89 0.71 2 57 0.51, 1.79 0.96
279 0.84 <60 Age group 0.62, 1.14 >60 305 0.49, 0.88 0.66
Fluoropyrimidine 5-FU 73 0.40, 1.23 0.70 Capecitabine 511 0.60, 0.95 0.75
Category Subgroup N 95% CI HR
Diffuse GC type 51 0.56, 2.05 1.07 Intestinal 438 0.54, 0.88 0.69 Mixed 91 0.51, 1.46 0.86
1–2 No. metastatic sites 298 0.68, 1.26 0.93 >2 285 0.43, 0.77 0.57
No Yes
Prior gastrectomy 451 133
0.72 0.81
0.57, 0.91 0.49, 1.34
Favours T Favours no T
Subgruppe Median OS
(months)
Alle 11.1 13.8 vs
Geplante Analyse
IHC0/FISH+
IHC1+/FISH+
IHC2+/FISH+
IHC3+/FISH+
IHC3+/FISH-
7.2
10.2
10.8
12.3
17.7
10.6
8.7
12.3
17.9
17.5
0.2 0.4 0.6 1 2 3 4 5
vs
vs
vs
vs
vs
0.92
1.24
0.75
0.58
0.83
0.48, 1.76
0.70, 2.20
0.51, 1.11
0.41, 0.81
0.20, 3.38
Hazard
ratio
95% CI
0.74 0.60, 0.91
Risk ratio Favors T Favors no T
584
61
70
159
256
15
N
Trastuzumab (Herceptin®) bei
Her2+ Magenkarzinom
Bang Y et al. Lancet 2010; submitted
Subgruppe Median OS
(months)
Alle 11.1 13.8 vs
Geplante Analyse
IHC0/FISH+
IHC1+/FISH+
IHC2+/FISH+
IHC3+/FISH+
IHC3+/FISH-
7.2
10.2
10.8
12.3
17.7
10.6
8.7
12.3
17.9
17.5
Explorative Analyse
IHC0 or 1+/FISH+
IHC2+/FISH+ or IHC3+
8.7
11.8
10.0
16.0
vs
vs
0.2 0.4 0.6 1 2 3 4 5
vs
vs
vs
vs
vs
0.92
1.24
0.75
0.58
0.83
0.48, 1.76
0.70, 2.20
0.51, 1.11
0.41, 0.81
0.20, 3.38
Hazard
ratio
95% CI
0.74 0.60, 0.91
1.07
0.65
0.70, 1.62
0.51, 0.83
Risk ratio Favors T Favors no T
584
61
70
159
256
15
131
446
N
Trastuzumab (Herceptin®) bei
Her2+ Magenkarzinom
Bang Y et al. Lancet 2010; submitted
Explorative Subgruppenanalyse
Her-2 positive Karzinome
Bang Y et al. Lancet 2010; submitted
11
3
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
36 34 32 30 28 26 24 22 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0
Time (months)
11.8 16.0
FC + T
FC
Events
120
136
HR
0.65
95% CI
0.51, 0.83
Median
OS
16.0
11.8
Pro
babili
ty
0.1
0.3
0.5
0.7
0.9
218
198
4
0
5
3
12
4
20
11
228
218
196
170
170
141
142
112
122
96
100
75
84
53
65
39
51
28
1
0
0
0
No.
at risk 39
20
28
13
Therapiealgorithmus 2010
fortgeschrittenes Magenkarzinom
Immunhistochemie Her2
IHC Score 0/1 IHC Score 2 IHC Score 3
FISH-Test Her2
FISH - FISH +
Platin-Fluoropyrimidin-(Docetaxel) Trastuzumab (Herceptin®)
+ Cisplatin-Fluorpyrimidin
Her-2neu als Target bei Magenkarzinom
Intestinal (gland forming) type Signet ring type
Fokale Färbung bei 33% der Magenkarzinome!
Hohe Amplifikation Keine Amplifikation
Bild mit freundlicher Genehmigung von Targos, Kassel
News 2010: Anti-angiogene Therapie
Magenkarzinom
Präklinische Rationale
Phase II - Ergebnisse
Jain, Science 2005: 307: 58-62
AVAGAST-Studie
R
A
N
D
O
M
Primärer Endpunkt: Überleben
(Überlegenheit, Hazard Ratio 0,78)
N=774
Magen
und AEG
Stadium IV
Avastin + Cisplatin/FU oder Xeloda q3w
Cis 6 Zyklen; Bevacizumab + FU/Cape bis Progression
Cisplatin/FU oder Xeloda q3w Cis 6 Zyklen; FU/Cape bis zur Progression
Kang YK et al. ASCO 2010; LBA 4007
AVAGAST-Studie
Kang YK et al. ASCO 2010; LBA 4007
Überleben: primärer Endpunkt
387
387
343
355
271
291
204
232
146
178
98
104
15
19
XP + Placebo
XP + Bev
Number at risk
54
50
0
0
XP + Placebo
XP + Bev
HR = 0.87
95% CI 0.73–1.03
p = 0.1002
Survival rate
3 9 15 18 21 24 0
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
6 12
Study month
10.1
12.1
AVAGAST-Studie
Kang YK et al. ASCO 2010; LBA 4007
Tumoransprechen: sekundärer Endpunkt
XP + Plazebo
N=387
XP + Bev
N=387
Messbarer Erkrankung 297 311
Gesamtansprechen 111 (37%) 143 (46%)
95% CI 31.9–43.1 40.3–51.7
P Wert(2) 0.0315
Komplette Response 3 (1%) 5 (2%)
Partielle Response 108 (36%) 138 (44%)
Stabile Erkrankung 90 (30%) 93 (30%)
Progress 63 (21%) 44 (14%)
Nicht auswertbar 33 (11%) 31 (10%)
AVAGAST-Studie
Kang YK et al. ASCO 2010; LBA 4007
Progressions-freies Überleben: sek. Endpunkt
387
387
279
306
145
201
86
123
55
71
32
38
3
3
15
11
0
0 XP + Placebo
XP + Bev
Number at risk
XP + Placebo
XP + Bev
HR = 0.80
95% CI 0.68–0.93
p = 0.0037
Progression-free survival rate
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
3 9 15 18 21 24 0 6 12
5.3
6.7
Study month
AVAGAST-Studie
Kang YK et al. ASCO 2010; LBA 4007
Wirksamkeit: Subgruppen
Region
XP + Placebo
Median, mo
XP + Bev
Median, mo
Delta,
mo
Hazard
Ratio
95% CI
OS Asien 12.1 13.9 1.8 0.97 0.75–1.25
Europa 8.6 11.1 2.5 0.85 0.63–1.14
Amerika 6.8 11.5 4.7 0.63 0.43–0.94
PFS Asien 5.6 6.7 1.1 0.92 0.74–1.14
Europa 4.4 6.9 2.5 0.71 0.54–0.93
Amerika 4.4 5.9 1.5 0.65 0.46–0.93
Anti-angiogene Therapie
(AVAGAST)
Folgerungen
Überleben durch Bevacizumab nicht signifikant verbessert
Zunächst keine Änderung des Therapiestandards
Subgruppen haben offenbar einen Benefit
Weitere Studien sinnvoll
Aszites
EpCAM als Target
Aszites
EpCAM als Target
• Bindet an drei Zelltypen:
• Tumorzellen via EpCAM
• T-Lymphozyten via CD3
• Fcg R I positive akzessorische Immunzellsen
Macrophagen, dendritische Zellen
=> Phagocytose
• Fcg R III positive akzessorische Immunzellen
natural killer [NK] Zellen => ADCC
CD3 Tumor
Antigen
(EpCAM)
Fc receptor
Catumaxomab: bispezifischer, trifunktionaler EpCam-Antikörper
Aszites
EpCAM als Target
Punktions-freies Überleben (Parsons et al. ASCO 2008)
Weitere Targets - In Phase III Prüfung (Noch kein Standard!)
Target Substanz Studie
EGFR Cetuximab EXPAND (AIO)
Panitumumab REAL-3
Her-2 Lapatinib LoGIC
mTOR Everolimus GRANITE
VEGF Bevacizumab MAGIG-B
Danke für Ihre Aufmerksamkeit!
Herzliche Grüße aus Braunschweig!
Braunschweig
Berlin
Hamburg
Frankfurt
Köln
Dresden
Hannover
top related