化学系・生物系の計算モデル -...

化学系・生物系の計算モデル

計算モデルの研究（萩谷研究室）

計算モデル 論理 人工物

安心・安全

自然現象

あやしい あぶない

解析 設計

検証 抽出

分子・量子 生物

λ計算 並行計算 グラフ書換

生物に触発された計算 自然計算 分子計算 量子計算

ソフトウェア プロトコル

DNAロボット 暗号プロトコル

最近の研究プロジェクト ・ 分散処理ミドルウェアの検証（モデル検査）（産総研・情報学研究所との共同研究） ・ 分子ロボティクス・合成生物学およびそのための計算モデル・情報環境（川又） ・ 量子（鍵配送・投票）プロトコルの検証（角谷・久保田）

DNAシステムの グラフ書き換えモデル

DNAシステムのモデル

• DNAの立体構造 --- 二本鎖の螺旋構造 – 第一原理計算（量子化学） – 分子動力学

第一原理計算（量子化学）

http://www.advancesoft.jp/service/analysis/analysis_02.html

分子動力学

http://ambermd.org/tutorials/basic/tutorial1/

DNAシステムのモデル

• DNAの立体構造 --- 二本鎖の螺旋構造 – 第一原理計算（量子化学） – 分子動力学

• DNAの二次構造 – どのベースとどのベースがつながっているか – ヘアピンなどの様々なループ構造

• まとまったセグメント単位の二次構造 – グラフ – 多くのDNAシステムはこのレベルでモデル化可能

水素結合 ハイブリダイゼーション

ATACCAACAATAGTAACAGAC

TTGTTATCATTGTCTG

c b a d

B C D

c d

グラフ＝分子

c b a d

B C D

c d ノード（節・頂点）

エッジ（辺）

エッジ（矢）

ATACCAACAATAGTAACAGAC

TTGTTATCATTGTCTG

c b a d

B C D

c d

ATACCAACAATAGTAACAGAC

TTGTTATCATTGTCTG

c b a d

B C D

c d

ATACCAACAATAGTAACAGAC

TTGTTATCATTGTCTG

AGTAACAGAC

c b a d

B C D

c d

グラフの書き換え

c b a d

B C D

c d

グラフの書き換え

c b a d

B C D

c d

グラフの書き換え

c b a d

B C D

c d

グラフ書き換え規則

y

x

X Y

y

y

x

X Y

y

三種類の反応

c A

C

A

c a

C A

a A

• Hybridization • Denaturation • Branch migration

c A

C

A

c a

C A

a A

• Hybridization • Denaturation • Branch migration

三種類の反応

c A

C

A

c a

C A

a A

• Hybridization • Denaturation • Branch migration

三種類の反応

三種類の反応

c A

C

A

c a

C A

a A

• Hybridization • Denaturation • Branch migration

c A

C

A

c a

C A

a A

• Hybridization • Denaturation • Branch migration

三種類の反応

c a A

C A

A

c a

C A

• Hybridization • Denaturation • Branch migration

三種類の反応

Branch Migration

y

x

X Y

y

y

x

X Y

y

Hybridization

x

X

x

X

Hybridization

x

X Y

y

x

X Y

y

Denaturation

x

X

x

X

マルチセット書き換え

化学反応のモデル

• 濃度大 – 連続濃度に対する微分方程式

• 少分子 – マルチセット書き換え系

• マルチセットの要素＝分子＝グラフ – 確率マルチセット書き換え系

• 確率微分方程式（マスター方程式）

連続濃度に対する微分方程式

22

21 2 RGkBRk

dtdG

−=

1k

2k

マルチセット書き換え系

確率的マルチセット書き換え系

propensity 11

423

c

222

12

c

1c

2c

マスター方程式

rrggbbbrggggbbbrrrgbbbbrrggbbb pccpcpcdt

dp

+

−

+

= 2121 2

212

13

22

24

11

14

23

確率的マルチセット書き換え系

propensity11

423

c

222

12

c

1c

2c解析的に 調べるのは 一般に困難

Gillespie法とτ跳躍法

• 確率的シミュレーションの標準的手法 – 各々の書き換え規則（反応）は、 propensityに比例した確率で実行される – a0 をpropensityの和としたとき、 いずれかの規則が今から時間 t のうちに 実行される確率は 1−e−a0t

Gillespie法

今から時間 t の間に実行されない 確率を P(t) とすると、P(0) = 1 で、 dP(t) = −a0 P(t) dt

1

r

t

縦軸に 0 から 1 まで一様に乱数を生成すると、 1-r から 1 までに入る確率は r。これは、ちょうど、 時刻 t までに反応が起こる確率に等しい。

1−e−a0t

0

• 確率的シミュレーションの標準的手法 – 各々の書き換え規則（反応）は、 propensityに比例した確率で実行される – a0 をpropensityの和としたとき、 いずれかの規則が今から時間 t のうちに 実行される確率は 1−e−a0t

• Gillespie法の各ステップ – [0,1] の一様乱数 r から (1/a0)ln(1/r) によって 次の書き換えの時刻を決定 – 乱数を用いてpropensityに比例して規則を選択

Gillespie法

今から時間 t の間に実行されない 確率を P(t) とすると、P(0) = 1 で、 dP(t) = −a0 P(t) dt

1− e−a0t = 1−r

分子種 i の個数が Xi

τ跳躍法

• Gillespie法の効率化 • 分子数がある程度大きい場合、 数回の反応では分子数は大きく変化しない • 適当な時間間隔 τ の間に

propensityが a の反応が起こる回数 n は、

平均 aτ のPoisson分布に従う

例

• 遺伝子と制御タンパクのモデル

抑制された遺伝子

遺伝子

タンパク

0.1 1.0 0.0001 0.001

0.1 1.0 0.0001 0.001

0.1 1.0 0.0001 0.001

去年のレポート課題

B C

b

c a

A C

T1

T2

t2 B A t1 Input 2 Input 1

DNA Automaton

想定する反応

• 2分子（構造）の間の相補鎖のhybridization – 連続する相補鎖は一度に結合。 – Denaturationはなしとする。

• 1分子（構造）内のbranch migration

課題（ボトムライン）

• ストランド投入の順序が以下の場合について 生成される構造をすべて数え上げよ。

– 入力以外の混合 – Input1投入 – Input2投入

反応のパラメータ

• 2分子の相補鎖のhybridizationの速度: 0.1 – 連続する相補鎖は一度に結合。 – Denaturationはなしとする。

• 1分子内のbranch migrationの速度: 0.01 • 反応時間

– 入力以外のストランドを混合してから100単位時間 – Input1を投入してから100単位時間 – Input2を投入してから100単位時間

課題（オプション）

• 連続的シミュレーション – 各ストランドの初期濃度: 10.0単位濃度 – 刻み幅: 0.01くらいに設定。

• 確率的シミュレーション – 各ストランドは10個ずつ用意。 – 速度は単位時間あたりの反応確率を与える。

• 各分子（構造）の濃度・個数をプロット。 • 両者を比較すると面白い。

b

c a

A C

T1

T2

t2 B A t1 Input 2 Input 1

DNA Automaton

B C

B C

b

c a

A C

T1

T2

t2 B A t1 Input 2 Input 1

DNA Automaton

B C

b c a

A C

T1

T2

t2 B A t1 Input 2 Input 1

DNA Automaton

B C

b

c a

A C

T1

T2

t2 B A t1 Input 2 Input 1

DNA Automaton

B C

b c a

A C

T1

T2

t2 B A t1 Input 2 Input 1

DNA Automaton

B C

b

c a

A C

T1

T2

t2 B Input 2

DNA Automaton

A t1

B C

b

c a

A C

T1

T2

t2 B Input 2

DNA Automaton

A t1

B C

b c a

A C

T1

T2 A t1

DNA Automaton

t2 B Input 2

B C

b c a

A C

T1

T2 A t1

DNA Automaton

t2 B Input 2

B C

b

c a

A C

T1

T2

t2 B

A t1 Input 1

DNA Automaton

B C

b

c a

A C

T1

T2

t2 B

A t1 Input 1

DNA Automaton

B C

b c a

A C

T1

A t1 Input 1

DNA Automaton

T2

t2 B

B C

b c a

A C

T1

A t1 Input 1

DNA Automaton

T2

t2 B

B C

b

c a

A C

T1

T2

DNA Automaton

A t1

t2 B

B C

b

c a

A C

T1

T2

DNA Automaton

A t1

t2 B

B C

b

c a

A C

T1

T2

DNA Automaton

A t1

t2 B

B C

b

c a

A C

T1

T2

DNA Automaton

A t1

t2 B

B C

b c a

A C

T1

A t1

DNA Automaton

T2

t2 B

B C

b c a

A C

T1

A t1

DNA Automaton

T2

t2 B

B C

b c a

A C

T1

A t1

DNA Automaton

T2

t2 B

B C

b c a

A C

T1

A t1

DNA Automaton

T2

t2 B

今年の課題にしたい

• 連続的シミュレーション – 各ストランドの初期濃度: 10.0単位濃度 – 刻み幅: 0.01くらいに設定。

• 確率的シミュレーション – 各ストランドは10個ずつ用意。 – 速度は単位時間あたりの反応確率を与える。

• 各分子（構造）の濃度・個数をプロット。 • 両者を比較すると面白い。

反応のパラメータ

• 2分子の相補鎖のhybridizationの速度: 0.1 – 連続する相補鎖は一度に結合。 – Denaturationはなしとする。

• 1分子内のbranch migrationの速度: 0.01 • 反応時間

– 入力以外のストランドを混合してから100単位時間 – Input1を投入してから100単位時間 – Input2を投入してから100単位時間

DNA反応の速度

反応速度の推定

• Hybridization – 実測値

• およそ一定とみなす

• Denaturation – 二本鎖の自由エネルギーとhybridizationの速度から逆算する

• Branch migration – 実測値

• 配列（特に長さ）に依存

RTG

D

H ekkK

∆−

==

DNA（RNA）の二次構造 • ベースペア i.j の集合 • k-ループ --- k 個のベースペアで囲まれたループ

– 1-ループ • ヘアピン（hairpin）

– 2-ループ • スタック（stack） • バルジ（bulge） • 内部（interior）

– マルチ・ループ（multi-loop） • ループに対してエネルギーが割り当てられる。

ヘアピン スタック バルジ 内部

3-ループ

これらの構造にエネルギーを割り当てる。 （nearest neighborモデル）

a. ヘアピン b. 内部 c. バルジ d. マルチ e. スタック f. シュードノット

DNA二本鎖のエネルギーモデル

・ ・ ・ ・ ・ ・

・ ・ ・ ・ ・ ・

Base pair が交差する場合は考慮しない ( = 一本鎖における Pseudoknot free)

全体の ΔG を部分的な構造の ΔG の総和として計算する

5‘-

3‘-

- 3‘

- 5‘

インターナルループ [Zuker 03]

フリーエンド [Zuker 03]

使用するパラメータ

スタッキングペア [Tanaka 04]

バルジループ

一塩基バルジループ [Tanaka 04]

その他のバルジ [Zuker 03]

Nearest-Neighbor model (NN model)

π計算と確率π計算

並列・並行・分散 • 並列計算

– たくさんのプロセスがそれぞれのコンピュータ（CPU）の上で同時に計算する

• 並行計算 – 複数のプロセスが通信し合いながら、ひとまとまりの計算を行う

– 必ずしも並列計算を必要としない

×平行計算 • 分散計算

– たくさんのプロセスが物理的に分散して計算する

プロセス計算の蘊蓄

• プロセス計算の原点は化学抽象機械にある – 化学反応に触発された抽象的な計算体系 – 並列・並行・分散計算のモデル

• 以後、様々なプロセス計算が発展 – パイ計算・応用パイ計算・アンビエント計算・・・ – ネットワークプロトコルやウェブサービス – プロセス計算に基づくプログラミング言語

• 最近では生体内の化学反応にも応用 – 確率π計算・κ計算

Chemical Abstract Machine

π計算

• 並行計算のモデル • チャネルを通して通信し合うプロセス

– 各種の反応を表現することが可能 • 入れ子の構造

– 膜のモデル • プロセス間の等価性の理論が発展 • 非決定性に確率を付与 ⇒ 確率π計算

プロセスの定義

Gene(a,b) := τ.(Gene(a,b)|Protein(b)) + a.τ.Gene(a,b) Protein(b) := b.Protein(b) + τ.0

チョイス

並列合成

自発的遷移

チャネルaからの入力

チャネルbへの出力

自発的遷移

...|(… + τ.P + …)|... → ...|P|... ...|(τ.(Gene(a,b)|Protein(b)) + a.τ.Gene(a,b))|... → ...|Gene(a,b)|Protein(b)|… ...|(b.Protein(b) + τ.0)|... → ...|0|... ≡ ...|...

通信

...|(… + a.P + …)|(… + a.Q + …)|... → ...|P|Q|... • より一般的には ...|(… + a(x).P(x) + …)|(… + a(M).Q + …)|... → ...|P(M)|Q|...

通信

...|(… + a.P + …)|(… + a.Q + …)|... → ...|P|Q|... ...|(τ.(Gene(a,b)|Protein(b)) + a.τ.Gene(a,b)) |(a.Protein(a) + τ.0)|... → ...|τ.Gene(a,b)|Protein(a)|...

例

Gene(a,b)|Protein(a) ≡ (τ.(Gene(a,b)|Protein(b)) + a.τ.Gene(a,b))|(a.Protein(a) + τ.0) → τ.Gene(a,b)|Protein(a) → Gene(a,b)|Protein(a) ≡ (τ.(Gene(a,b)|Protein(b)) + a.τ.Gene(a,b))|(a.Protein(a) + τ.0) → (τ.(Gene(a,b)|Protein(b)) + a.τ.Gene(a,b))|0 ≡ (τ.(Gene(a,b)|Protein(b)) + a.τ.Gene(a,b)) → Gene(a,b)|Protein(b) ≡ (τ.(Gene(a,b)|Protein(b)) + a.τ.Gene(a,b))|(b.Protein(b) + τ.0) → Gene(a,b)|Protein(b)|(b.Protein(b) + τ.0)

確率π計算

Gene(a,b) := τt.(Gene(a,b)|Protein(b)) + a.τu.Gene(a,b) Protein(b) := b.Protein(b) + τd.0

チョイス

並列合成

自発的遷移

チャネルaからの入力

チャネルbへの出力

ρ(b)

チャネルbの速度

遅延 遅延

遅延

プロセスの例

• トグル・スイッチ Gene(a,b)|Gene(b,a)

• オシレータ Gene(a,b)|Gene(b,c)|Gene(c,a)

ρ(a) = ρ(b) = ρ(c) = 1.0 t = 0.1 d = 0.001 u = 0.0001

細胞のシミュレーション

細胞内における化学反応

• 転写 – 遺伝子 mRNA

• 翻訳 – mRNA タンパク – 制御タンパクは遺伝子の発現を制御

• 代謝 • シグナル伝達 • …

例：遺伝子回路によるトグル・スイッチ

u: λCI の濃度 v: LacR の濃度

• Tian et al., 2006

Hill係数

u: λCI の濃度 v: LacR の濃度

LacR の生成速度

λCI に依存 しない部分

λCI に依存する部分： λCI は三つまとまって LacR の転写を阻害して いると推測される。 3 は Hill係数という。

Hill係数

u: λCI の濃度 v: LacR の濃度

マイトマイシンに 依存しない部分

マイトマイシンCに 依存する部分: Hill係数は 1

λCI の分解速度

微分方程式を数値的に解くと…

パラメータ s の違い --- マイトマイシンCの濃度の違い

少分子系として…

• τ跳躍法の適用 – λCI と LacR の生成と分解の回数は Poisson分布に従う

Poisson分布の平均

propensityと解釈

確率的シミュレーション（τ跳躍法）

レポート課題

b c d

D C

初期構造

a

最初からくっ付いていると仮定している

B C

b c d

D C

入力

a

A D

Input 1 Input 2

課題 • 確率的シミュレーション

– 初期構造を10個用意。 – Input1とInput2 を10個ずつ同時に投入。 – 100単位時間の確率的シミュレーションを行う。

• 各分子（構造）の個数をプロットせよ。 • 反応のパラメータ

– 2分子の相補鎖のhybridizationの速度: 0.1 • Denaturationはなしとする。

– 1分子内のbranch migrationの速度: 0.01 – 速度は単位時間あたりの反応確率を与える。

反応のパラメータ

• 2分子の相補鎖のhybridizationの速度: 0.1 – Denaturationはなしとする。

• 1分子内のbranch migrationの速度: 0.01 • 速度は単位時間あたりの反応確率を与える。

B C

b c d

D C

構造例

a

A D

b c

d

D C

構造例

a

A D

b c

d

D C

構造例

a

A D B C

もう一つの課題

• 以上の反応系を、確率π計算を使ってモデル化せよ。

• 確率π計算のプロセスの定義を与える。 • プロセスの遷移が反応に対応していることを説明する。

〆切

• ７月末 • 情報科学科のレポート提出ボックスに