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Multiple Sklerose: Krankheitsaktivität trotz Basistherapie – Umstellung auf effektivere Substanzen bei RMS
Prof. Dr. med. Mathias MäurerChefarzt der Klinik für Neurologie und Neurologische Frührehabilitation, Standort Juliusspitalc/o Klinikum WürzburgMitte, Juliuspromenade 19, 97070 Würzburg
CMEzertifizierte Fortbildung
2 Punkte
2
Für Patienten mit Multipler Sklerose (aktive RRMS*), die auf eine Basistherapie unzureichend ansprechen und bereits früh nach Therapiebeginn Zeichen von Krankheitsaktivität wie Schübe, Behinderungsprogression oder MRT-Aktivität zeigen, empfiehlt die europäische Leitlinie der ECTRIMS/EAN eine Umstellung von moderat wirksamen (Interferon beta oder Glatirameracetat) auf hochwirksame verlaufsmodifizierende Therapien (DMTs) [1]. Aktuell in der EU verfügbare und zugelassene hochwirksame DMTs sind Natalizumab, Fingolimod, Alemtuzumab, Cladribin und Ocrelizumab. Diese Fortbildung fasst die Substanzprofile der fünf hochwirksamen Substanzen zusammen, die bei schubförmig oder schubförmig-remittierend verlaufender Multipler Sklerose zum Einsatz kommen [2-6].
1 Einleitung
1.1 Prävalenz der MS in DeutschlandDie Multiple Sklerose ist in Deutschland die häufi g-ste Ursache für nicht traumatisch bedingte Behinderungen bei jungen Erwachsenen. Die Inzidenz der Erkrankung nimmt weltweit zu [7]. In Deutschland lag die jährliche Diagnoseprävalenz der MS auf Basis krankenkassenübergreifender Daten im Jahr 2015 bei 0,32%. Frauen waren fast 2,5-mal häufi ger betroff en als Männer. Die höchste Prävalenz fand sich für beide Geschlechter in der Altersgruppe der 45 bis 54Jährigen. Die geschätzte kumulative Inzidenz betrug 18 Neuerkrankungen pro 100.000 Versicherte [8].
1.2 Verlaufsformen der MSEin klinisch isoliertes Syndrom (CIS), d.h. eine akut auft retende neurologische Einzelsymptomatik (z.B. eine Optikusneuritis), ist oft der erste klinisch apparente Hinweis auf eine beginnende Multiple Sklerose. Meistens entwickeln sich in der Folge weitere Schübe, die subakut ein bis zu mehreren Wochen dauerndes Plateau erreichen und sich dann wieder allmählich zurückbilden [7]. Die schubför-mig verlaufende MS (RMS)* ist mit 85–90 % der Fälle die häufi gste Form der MS [1]. Im Verlauf von zwei Jahrzehnten geht die Erkrankung bei unbehandelten Patienten in mehr als der Hälft e der Fälle in eine Phase mit allmählicher Behinderungs-progression über, die von den Krankheitsschüben unabhängig ist: Die Häufi gkeit der Schübe nimmt ab und die Zunahme der Behinderung chronifi ziert sich (sekundär progrediente MS, SPMS) [1, 7, 9]. Bei 5 –15 % der Patienten verläuft die Erkrankung bereits initial nicht schubförmig, sondern zeigt schon von Beginn der klinischen Manifestation an einen Verlauf mit allmählich zunehmender Behinderung (primär progrediente MS, PPMS) [1, 7].
* Der Begriff RMS (schubförmig verlaufende MS) umfasst zwei Verlaufsformen: die RRMS (schubförmig-remittierende MS) und die rSPMS (sekundär progrediente MS mit aufgesetzten Schüben).
3Multiple Sklerose: Krankheitsaktivität trotz Basistherapie
1.3 Therapieziele bei MSDie MS wird primär mit MS-spezifischen, verlaufs-modifizierenden Therapien (Disease Modifying Therapies, DMTs) behandelt. Daneben kommen weitere Medikamente zur Behandlung krankheitsspezifischer Symptome zum Einsatz [7]. Die zentralen Therapieziele umfassen neben der Reduktion der klinischen und subklinischen Krankheitsaktivität vor allem eine Reduktion und Verlangsamung der Behinderungsprogression [1].Ein wichtiges Prinzip der Behandlung der RMS ist die „Freiheit von Krankheitsaktivität“ (No Evidence of Disease Activity, NEDA). Dieses hat sich aus dem Verständnis entwickelt, dass klinische Krankheitsschübe nur die Spitze des Eisbergs einer andauernden Entzündungsaktivität im Gehirn sind. Hinzu kommt, dass eine beschleunigte Hirnatrophie bei MS auch ohne im MRT fassbare läsional-entzünd-liche Aktivität beobachtet wird [7]. Entsprechend fließen in das summarische Therapieziel „NEDA“ je nach Definition unterschiedliche Kombinationen von Parametern aus mehreren Domänen ein, wie klinische Schübe, Läsionsaktivität im MRT, Behinderungsprogression, Hirn - atro phie und BiomarkerSpiegel. Derzeit lassen sich unterscheiden: NEDA1 (keine Schübe), NEDA2 (plus keine Behinderungsprogression), NEDA3 (plus keine läsionale Aktivität im MRT), NEDA4 (plus keine beschleunigte Hirnatrophie) und NEDA5 (plus Normalisierung des Markers NfL im Liquor) [7]. Da sowohl die Messung der Hirnatrophie als auch die Bestimmung von Biomarkern noch keine Bedeutung für die Routine diagnostik hat, spielt in der Praxis v.a. NEDA-3 eine Rolle.
2 Rationale des frühen Einsatzes hochwirksamer MedikamenteDas zur Therapie der MS verfügbare therapeutische Arsenal hat sich seit Markteinführung der ersten Interferon beta-Präparate in den 1990er Jahren bedeutend erweitert und umfasst aktuell auch mehrere hochwirksame Substanzen [1]. Derzeit sind in der EU 14 Medikamente aus 11 Substanzklassen zur Behandlung der MS zugelassen (Abb. 1). Die verfügbaren Therapeutika nutzen unterschiedliche Angriffspunkte, die in der Regel darauf abzielen, unterschiedliche Lymphozytenpopulationen quantitativ oder funktionell zu beeinflussen. Dabei dominierte lange Zeit das Paradigma der MS als primär T-Zell vermittelte Autoimmunerkrankung. In den letzten Jahren mehrt sich allerdings die Evidenz, das BZellen eine zentrale Rolle in der Pathophysiologie der MS einnehmen [10]. Die Therapiewahl erfolgt patientenindividuell unter Berücksichtigung von Verlaufsform, Krankheitsaktivität, Komorbiditäten und Risikofaktoren, sowie den Nebenwirkungsprofilen der Substanzen und den Präferenzen des Patienten. Eine zunehmende Evidenz zeigt, dass ein früher Therapiebeginn mit hochwirksamen Substanzen den langfristigen Krankheitsverlauf günstig beeinflussen kann [11-13]. Derzeit kommt in erster Linie ein Therapiekonzept zur Anwendung, das auf eine Optimierung der Behandlung ausgerichtet ist. Es wird mit moderat wirksamen, aber relativ nebenwirkungsarmen Medikamenten begonnen mit dem Ziel, Schübe zu verhindern und die Zunahme des Behinderungsgrades aufzuhalten. Wenn sich mit einer solchen Erstlinientherapie keine ausreichende Krankheitskontrolle erreichen lässt, ist die Umstellung auf eine
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1995 1997 1998 2000 2001 2006 2011 2013 2014 2016 2017 2018
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Abbildung 1:
In der EU sind derzeit 11 Substanzklassen mit 14 Präparaten für die Behandlung der schubförmigen bzw. schubförmig-remit-tierenden MS zuge-lassen; mod. nach www.ema.europa.eu.
11 Substanzklassen mit 14 Präparaten
4
Immuntherapie mit höherer Wirksamkeit angezeigt. In 2jährigen Zulassungsstudien mit hochwirksamen DMTs bei schubförmiger bzw. schubförmig-remittierender MS erreichten zwischen 33% und 48% der Patienten den Status NEDA-3 (Abb. 2) [7]. Für eine anhaltend erfolgreiche Behandlung sollte die Umstellung auf hochwirksame Immuntherapeutika (Natalizumab, Fingolimod, Alemtuzumab, Cladribin oder Ocrelizumab) rechtzeitig erfolgen [7]. Entsprechend wird heute zunehmend der Einsatz solcher Medikamente bereits in einem frühen Krankheitsstadium diskutiert [14, 15]. Dazu gilt es, die Patienten engmaschig zu überwachen, um eine Krankheitsaktivität unter laufender Therapie frühzeitig zu erkennen. Die aktuelle europäische Leitlinie der ECTRIMS/EAN empfiehlt die Umstellung von moderat wirksamen (Interferon beta oder Glati rameracetat) auf hochwirksame DMTs für Patienten, die unter Therapie früh Anzeichen von Krankheits-akti vität zeigen (Schübe, Behinderungsprogression oder im MRT erkennbare Krankheitsaktivität binnen 6 bzw. 12 Monaten nach Behandlungsbeginn) [1].
3 Hochwirksame krankheitsmodifizierende Substanzen Das übergeordnete Ziel der MS-Therapie ist es, die langfristige Prognose der Patienten im Hinblick auf die Akkumulation von Behinderungen durch konsequenten und rechtzeitigen Einsatz wirksamer Therapiestrategien weiter zu verbessern. Die breiter werdende Palette zugelassener Wirkstoffe eröffnet heutzutage die Möglichkeit stärker individualisierter Behandlungsansätze. Allerdings sehen sich Ärzte und Patienten der Herausforde-
rung gegenüber, Überlegungen zu Wirksamkeit und potenziellen Nebenwirkungen der verschiedenen Therapieoptionen in einem gemeinsamen Entscheidungsprozess in Einklang zu bringen. Die Vielzahl der Wirkmechanismen, MonitoringAnforderungen und Risikoprofile machen die individualisierte Medizin zu einer komplexen Aufgabe [1]. Bei Umstellung von der Erstlinientherapie auf effektivere, hochwirksame DMTs ist zudem eine sorgfältige Planung erforderlich: Unter Berücksichtigung von Eliminationshalbwertzeiten und des Andauerns biologischer Effekte sind oftmals Sicherheitsabstände von mehreren Wochen, etwa für die Erholung der peripheren Lymphozytenzahl, zu beachten. Auch mögliche Auswirkungen bestimmter Thera-pien auf das Differenzialblutbild bzw. auf die Leber, Nieren oder kardiovaskuläre Funktion müssen abgeklungen und als klinisch irrelevant eingestuft worden sein [15, 16].Im Folgenden werden die derzeit verfügbaren hochwirksamen DMTs** vorgestellt (nach Zulassungsdatum geordnet): Natalizumab, Fingolimod, Alemtuzumab, Cladribin und Ocrelizumab [26].
3.1 NatalizumabDer 2006 in der EU zugelassene monoklonale Antikörper Natalizumab wird angewendet bei Patienten mit hochaktiver RRMS, die trotz einer angemessenen Behandlung mit einer Immuntherapie weiterhin Erkrankungsaktivität zeigen oder bei denen von Beginn an eine hohe Krankheitsaktivität besteht: 2 oder mehr Schübe mit Behinderungsprogression in einem Jahr, mit 1 oder mehr Gadoliniumanreichernden Läsionen in der MRT des Gehirns oder mit
Abbildung 2: NEDA-3-Raten un-ter hochwirksamen DMTs: Beispiele aus randomisierten, kon-trollierten, klinischen Studien; mod. nach [7].
NEDA, No Evidence of Disease Activity = Freiheit von Krankheitsaktivität hinsichtlich Schübe, Behinderungs progression und krankheits bedingten Veränderungen in der Magnet resonanz-tomographie (MRT); DMT, krankheits modifi-zierende Therapie; IFNB, Interferon beta.
50%
48
2925
17
27
147
13
48 47
3932
3733
40
30
20
10
0OPERA I
Ocrelizumab vs. IFNB-1a
Cladribin vs. Placebo
Alemtuzumab vs. IFNB-1a
NED
A-R
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(Ja
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vs.
Bas
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Phase-III-Studien
Natalizumab vs. Placebo
Fingolimod vs. Placebo
OPERA II CLARITY CARE-MS I CARE-MS II AFFIRM FREEDOMS
Prüfsubstanz
Vergleichssubstanz
** Das Zytostatikum Mitoxantron, das zur Anwendung kommt, wenn keine anderen Therapieoptionen bestehen, ist in dieser Übersicht nicht berücksichtigt.
5Multiple Sklerose: Krankheitsaktivität trotz Basistherapie
3.1.1 WirksamkeitDie Therapie mit Natalizumab bei Patienten mit RRMS konnte in Studien eine deutliche Reduktion der Schubereignisse und eine Verzögerung bzw. einen Stillstand der Behinderungsprogression erreichen (Tab. 1). In der randomisierten, doppelt verblindeten, placebokontrollierten Phase-III-Studie AFFIRM bei 942 RRMS-Patienten reduzierte Natalizumab das Risiko einer über 24 Wochen anhaltenden Behinderungsprogression in einem Zeitraum von 2 Jahren gegenüber Placebo um 54 % (bzw. um 64 % bei Patienten mit hochaktiver MS) [17, 18].
einer signifikanten Erhöhung der T2-Läsionen im Vergleich zu einer kürzlich durchgeführten MRT [2].Natalizumab ist ein selektiver AdhäsionsmolekülInhibitor, der an die α4Untereinheit des humanen Adhäsionsmoleküls VLA-4 auf der Oberfläche von aktivierten Lymphozyten bindet. Durch das Andocken an das α4Integrin blockiert Natalizumab die Adhäsion der Zellen am Endothel der BlutHirnSchranke und unterbindet damit deren Transmigration ins ZNS, wodurch die Entzün-dungs aktivität im Gehirn reduziert und die weitere Rekrutierung von Immunzellen in entzündliches Gewebe eingeschränkt wird. [2, 15].
Parameter §
AFFIRM FREEDOMS FREEDOMS II
CARE-MS I CARE-MS II CLARITY OPERA I
OPERA II
Natalizumab n = 627
Placebo n = 315
Fingolimod n = 425 n = 358
Placebo n = 418 n = 355
Alemtuzumab n = 376 n = 426
IFNB-1a n = 187 n = 202
Cladribin n = 433
Placebo n = 437
Ocrelizumab n = 410 n = 417
IFNB-1a n = 411 n = 418
Jährliche Schubrate 0,235 0,733 0,18
0,210,40 0,40
0,18 0,26
0,39 0,52 0,14 0,33 0,156
0,1550,292 0,290
Patientenanteil mit Behinderungs- progression (CDP12)
17 % 29% 17 % 25%
24% 29% - - - - 9,8% † 15,2% †
Patientenanteil mit Behinderungs- progression (CDP24)
11% 23% - - 8,0 % 12,7 %
11,1% 21,1% - - 7,6% † 12,0 % †
Anteil von schub-freien Patienten - - 70,0%
71,5%46,0% 52,7%
77,6% 65,4%
58,7% 46,7% 79,7% 60,9% 80,4%
78,9 %66,7 % 64,3 %
MRT: Zahl Gd- anreichernder Läsionen
0,1 1,2 0,0 0,0
0,0 0,0 - - 0,12 0,91 0,016
0,0210,286 0,416
Patientenanteil mit Gd- anreichernden Läsionen§
- - - - 15,4% 18,5 %
27,0% 34,2 % - - - -
MRT: Zahl T2-Läsionen* 1,9 11,0 0,0
0,05,0 4,0 - - 0,38 1,43 0,323
0,3251,413 1,904
Patientenanteil mit T2-Läsionen* - - - - 48,5 %
46,2%57,6% 67,9% - - - -
CDP12 bzw. CDP24, über12 bzw. 24 Wochen bestätigtes Fortschreiten der Erkrankung; DMT, krankheitsmodifizierende Therapie; Gd, Gadolinium; IFNB, Interferon beta * neu aufgetreten oder sich neu vergrößernd; § Jahr 0-2; † gepoolte Analyse
2-Jahres Ergebnisse mit hochwirksamen DMTs
Tabelle 1:
Beispiele für 2-Jahres-Ergebnisse mit hochwirksamen DMTs aus Zu las sungs -studien bei Patienten mit RRMS bzw. RMS (Ocrelizumab); mod. nach [2-6].
6Multiple Sklerose: Krankheitsaktivität trotz Basistherapie
Jahr und mit einer oder mehr Gadolinium anreichernden Läsionen im MRT des Gehirns oder mit einer signifikanten Erhöhung der T2-Läsionen im Vergleich zu einer kürzlich durchgeführten MRT [3].Fingolimod wird durch die Sphingosinkinase zum aktiven Metaboliten Fingolimod-Phosphat metabolisiert. Letzterer wirkt als Agonist (bzw. als funktioneller Antagonist) an S1P-Rezeptoren der Lymphozyten: Über die langdauernde Rezeptorbindung erfolgt eine Herunterregulierung, Internalisierung und schließlich der Abbau des Rezeptors. Damit fehlt die Funktion von S1P für die Lympho-zyten und entsprechend das Migrationssignal aus den Lymphknoten. In der Folge verbleiben Lympho zyten in den Lymphknoten und die Anzahl zir kulierender Lymphozyten wird reduziert [3, 21].
3.2.1 WirksamkeitMehrere randomisierte kontrollierte Studien (RCT) konnten zeigen, dass Fingolimod die Schubrate bei Patienten mit RRMS wirksam senkt (Tab. 1) [15]. An der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie FREEDOMS nahmen 1.272 Patienten teil [22]. Nach 24 Monaten lag die jährliche Schubrate (ARR) in den FingolimodGruppen bei 0,18 (Fingolimod 0,5 mg/Tag) und 0,16 (Fingolimod 1,25 mg/Tag) im Vergleich zu 0,40 unter Placebo. Darüber hinaus bewirkte die Behand lung mit Fingolimod eine Reduktion des Risikos einer Behinderungsprogression und das Auftreten neuer im MRT nachweisbarer Läsionen im Gehirn [22]. Die Ergebnisse der offenen FREEDOMS-Extensionsstudie bestätigten die verringerte Schubrate und eine verminderte Behinderungsprogression auch in der Langzeitbehandlung (Jahr 2–4) [23].Die 12monatige randomisierte, doppelt verblindete Phase-III-Studie TRANSFORMS bei 1.292 Patienten mit RRMS zeigte signifikante Vorteile von Fingolimod 0,5 oder 1,25 mg gegenüber Interferon beta1a. Die ARR lag hier bei 0,16 (Fingolimod 0,5 mg) und 0,20 (Fingolimod 1,25 mg) vs. 0,33 unter Interferon beta-1a. Die MRT-Befunde stützten dieses Ergebnis. In Bezug auf die Behinderungsprogression wurden zwischen den Studiengruppen keine signifikanten Unterschiede festgestellt [24]. Eine Extensionsphase über bis zu 4,5 Jahren bestätigte die anhaltende Wirkung von Fingolimod und zeigte eine anhaltend verbesserte Wirksamkeit nach dem Wechsel von Interferon beta1a zu Fingolimod [25].
3.2.2 Sicherheit, Anwendung und MonitoringDie Anwendung von Fingolimod ist im Alltag sicher und verträglich. Fingolimod 0,5 mg wird einmal täglich oral als Kapsel verabreicht [3]. Da S1P-Rezeptoren unter anderem auch am Herzen
3.1.2 Sicherheit, Anwendung und MonitoringDie Anwendung von Natalizumab stellt sich in der Praxis relativ sicher und nebenwirkungsarm dar. Die Therapie mit Natalizuamb ist allerdings mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML) assoziiert, die durch das JC-Virus (JCV) hervorgerufen wird [2]. Identifizierte Risikofaktoren für die Entwicklung einer PML unter Natalizumab sind längere Behandlungsdauer (insbesondere bei langfristiger Behandlung über 2 Jahre hinaus), ein positiver JCV-Antikörper-Status (der in der Regel eine latente Infektion anzeigt) sowie eine Vorbehand lung mit Immunsuppressiva [2, 19].Eine gepoolte Analyse aus 4 Beobachtungsstudien mit 37.249 Patienten, darunter 156 PML-Fälle, untersuchte über 6 Jahre die PML-Wahrscheinlichkeit unter einer Natalizumab-Therapie (72 Infusionen). Diese betrug in der Gesamtpopulation 2,7% bei früherer Exposition mit Immunsuppressiva und 1,7% bei Patienten, die vor Natalizumab keine Immunsuppressiva erhalten hatten [20]. Bei Patienten, die JCVseronegativ waren und keine Immunsuppression in der Vorgeschichte aufwiesen, zeigte sich das PML-Risiko in den ersten 24 Monaten der Nata-lizumab-Therapie als sehr gering (< 0,01%) [15]. Natalizumab 300 mg wird als monatliche Infusion verabreicht [2]. Im 2. Therapiejahr sollte der JCV-Antikörperstatus bei den Patienten bestimmt werden, wobei dies in der Praxis häufig schon vor Einleitung der Therapie durchgeführt wird und dann auch zur individuellen Therapieentscheidung beiträgt. Bei JCV-seropositiven Patienten korreliert das PML-Risiko mit dem Antikörperindex. Vor allem bei der Therapie von JCV-seropositiven Patienten ist das Monitoring im Hinblick auf neu auftretende neurologische Symptome ein essentieller Bestandteil des Therapiemanagements bei MS-Patienten. Regelmäßige, 3-monatliche MRT-Kontrollen dienen der Risikominimierung (Tab. 2). Bei JCV-seronegativen Patienten sollte der Anti-körper test alle 6 Monate wiederholt werden. Bei Verdacht auf eine PML ist die Infusionstherapie mit Natalizumab umgehend zu unterbrechen, eine diagnostische Bestätigung erfolgt über den DNANachweis im Liquor ggf. auch mehrfach. Regelmäßige MRT- Kontrollen zum Verlaufsmonitoring sind angezeigt [2].
3.2 FingolimodDer 2011 zugelassene Sphingosin-1-Phosphat (S1P)-Rezeptor-Modulator Fingolimod ist indiziert bei hochaktiver RRMS trotz suffizienter Behand-lung mit einer DMT, oder bei rasch fortschreiten-der schwerer RRMS, definiert durch 2 oder mehr Schübe mit Behinderungsprogression in einem
7Multiple Sklerose: Krankheitsaktivität trotz Basistherapie
Substanz Wirkmechanis-mus
Verabreichungs-weg
Haupt- nebenwirkungen Monitoring
Ocrelizumab 2018 i.v.
Anti-CD20-Anti-körper; depletiert CD20-positive B-Zellen
Initialdosis: 600 mg i.v., aufgeteilt auf 2 Infusi-onen; Folgedosen: 600 mg i.v. alle 6 Monate
Infusionsreaktionen
Vor Therapiebeginn: Blutbild und Differentialblutbild, IgG im Serum, Schwangerschaftstest, Hepatitis-Serologie, VZV, HIV, Impfstatusüberprüfung, Impfung v.a. gegen bekapselte Bakterien empfohlen
Follow-up: Vierteljährlich Blutbild und Differentialblutbild, vor jeder Infusion IgG im Serum
Cladribin 2017 oral
Purinnukleosid-analogon; depletiert selektiv T- und B-Zellen
Kumulative Dosis über 2 Jahre: 3,5 mg/kg; Tabletten für 8–10 Tage in Jahr 1; Wiederholung in Jahr 2
Lymphopenie, Infektionen (v.a. Herpes Zoster)
Jeweils vor Therapiebeginn: Lymphozyten zahl, Screening auf latente Infektionen (v.a. Tuberkulose, Hepatitis B und C), VZV-Impfung von Antikörper-negativen Patienten
Follow-up: Lymphozytenzahl (2 und 6 Monate nach Behandlungsbeginn in jedem Behandlungsjahr)
Alemtu-zumab 2013 i.v.
Anti-CD52-Anti-körper, induziert nicht-selektive Immundepletion
12 mg i.v. x 5 Tage in Jahr 1; 12 mg i.v. x 3 Tage in Jahr 2
Infusionsreaktionen, Infektionen, opportunistische Infektionen, Leukopenie, sekundäre Autoimmuner-krankungen (Schilddrüse, ITP, Leber, Niere, HLH, arterielle Dissektion usw.)
Jeweils vor Therapiebeginn: Screening auf Tuberkulose, großes Blutbild mit Differentialblutbild, Serum-Kreatinin- Spiegel, Urinuntersuchung inkl. Mikroskopie, Schilddrüsen-funktionstests (z.B. TSH-Bestimmung), VZV-Impfung von Anti körper-negativen Patienten
Follow-up: Monatlich bis 48 Monate nach der letzten Infusion: großes Blutbild mit Differential blutbild, Serum-Kreatinin- Spiegel, Urinuntersuchung inkl. Mikroskopie; alle 3 Monate bis 48 Monate nach der letzten Infusion: Schilddrüsen- funktionstests (z.B. TSH-Bestimmung); jährliches HPV- Screening bei weiblichen Patienten
Fingolimod 2011 oral
Selektiver Sphin-gosin-1-Phosphat-Modulator; verhin-dert die Migration von Lymphozyten aus Lymphknoten
0,5 mg täglich p.o.
Bradykardie (erste Dosis), Bluthochdruck, Broncho- spasmus, Lymphopenie, abnormale LFTs, Infektionen, Basalzellkarzinom, Maku-laödem, opportunistische Infektionen (PML, Krypto-kokkose usw.)
Vor Therapiebeginn: EKG und Blutdruckmessung, großes Blutbild, Transaminasen- und Bilirubinwerte, VZV-Impfung von Antikörper-negativen Patienten; HPV-Impfung empfohlen; MRT-Aufnahme (als Referenz bzgl. PML); Beurteilung der Haut (Hautläsionen)
Follow-up: Während 6 Stunden nach erster Dosis Puls, Blutdruckmessung, EKG; großes Blutbild (nach Monat 3, danach mindestens jährlich); ophthalmologische Beurteilung (nach Monat 3-4); Lebertrans aminasenspiegel (Monat 1, 3, 6, 9, 12 und regelmäßig danach); regelmäßige Blutdruck- kontrollen; Krebsscreening inkl. Pap-Test gemäß Versorgungs-standard; Überwachung von Hautläsionen (alle 6-12 Monate Beurteilung der Haut)
Natalizumab 2006 i.v.
Selektiver Adhäsionsmole-kül-Inhibitor; ver-hindert Migration von aktivierten T-Lymphozyten in entzündliches Parenchymgewebe
300 mg i.v. alle 4 Wochen Infusionsreaktionen, PML
Vor Therapiebeginn: Großes Blutbild, Test auf anti- JCV-Antikörper, MRT-Aufnahme (als Referenz bzgl. PML)
Follow-up: Regelmäßige Kontrolluntersuchungen bzgl. PML (MRT mindestens 1 x pro Jahr bzw. alle 3 Monate bei JCV-seropositiven Patienten; alle 6 Monate Test auf anti-JCV-Antikörper bei Patienten mit negativem oder niedrigem Antikörper-Index), Überwachung der Leberwerte
DMT, krankheitsmodifizierende Therapie; HBV, Hepatitis-B-Virus; HPV, humanes Papillomavirus; ITP, immunthrombozytopenische Purpura; i.v., intravenös; LFT, Leberfunktions-test; MRT, Magnetresonanztomographie; PML, progressive multifokale Leukenzephalopathie; p.o., per os; TSH, Thyreoidea stimulierendes Hormon; VZV, Varizella-Zoster-Virus
Übersicht zur Anwendung hochwirksamen DMTs
Tabelle 2: Übersicht zur Anwendung hochwirksamer DMTs in der Therapie der schubförmig oder schubförmig-remittierend verlaufenden Multiplen Sklerose (nach Zulassungsdatum geordnet); mod. nach [2-7].
8Multiple Sklerose: Krankheitsaktivität trotz Basistherapie
tionen auf natürlichen Killerzellen, Monozyten und Makrophagen und kaum oder gar nicht auf Neutrophilen, Plasmazellen oder Knochenmarkstammzellen vor. Alemtuzumab wirkt durch antikörperabhängige, zellvermittelte Zytolyse und komplementvermittelte Lyse nach Zelloberflächenbindung. Dies resultiert nach jeder Behand-lungsphase in einer Depletion der zirkulierenden T- und B-Lymphozyten. Im Laufe der Zeit kommt es zu einer Repopulation der Lymphozyten mit einer Veränderung in der Anzahl, den Anteilen und Eigenschaften einiger Lymphozytenuntergruppen. Es kommt zu erhöhten Anteilen an regulatorischen T-Zell-Untergruppen, erhöhten Anteile an Gedächtnis-T- und B-Lymphozyten, vorübergehender Wirkungen auf Bestandteile der angeborenen Immunität (d. h. Neutrophile, Makrophagen, NKZellen). Die Erholung der BZellen ist in der Regel innerhalb von 6 Monaten abgeschlossen. Die CD3+ und CD4+Lymphozytenzahlen steigen langsamer auf normale Werte [4].
3.3.1 WirksamkeitDaten aus RCTs zeigen, dass Alemtuzumab die jährliche Schubrate deutlich wirksamer senkte als Interferon beta-1a (Tab. 1) [30-32].Die randomisierte, kontrollierte Phase-III-Studie CAREMS I untersuchte Alemtuzumab vs. Interferon beta-1a bei 563 Patienten mit RRMS, die bisher keine Vortherapie erhalten hatten. Nach 2 Jahren lag der Patientenanteil mit Krankheitsschüben in der AlemtuzumabGruppe deutlich niedriger (22 %) als bei einer Behandlung mit Interferon beta-1a (40 %) [30]. In einer Extensionsphase der Studie senkte Alemtuzumab das Risiko einer anhaltenden Behinderungsprogression über einen Zeitraum von 5 Jahren um 72 % und die Schubrate um 69 % im Vergleich zu Interferon beta1a [15, 31]. Die CAREMS IIStudie verglich Alemtuzumab mit Interferon beta-1a bei 628 Patienten, die zuvor bereits erfolglos mit einer Immuntherapie behandelt wurden. Die CARE-MS II-Studie greift somit durch ihr Studiendesign das oben beschriebene Konzept der Therapieoptimierung auf. Nach 2 Jahren verringerte Alemtuzumab den Anteil der Patienten mit Krankheitsschüben ebenfalls deutlich (35 % gegenüber 51% mit Interferon beta1a) [32].
3.3.2 Sicherheit, Anwendung und MonitoringDie empfohlene Dosis von Alemtuzumab beträgt 12 mg/Tag. Der erste Zyklus wird an 5 aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht, der zweite im Abstand von einem Jahr an 3 aufeinanderfolgenden Tagen. Bei Bedarf können auch mehr Behandlungsphasen notwendig sein (bis zu zwei zusätzliche Behandlungsphasen). Da es unter der Anwendung von Alemtuzumab zu Infusionsreaktionen kommen
exprimiert werden, findet sich zu Therapiebeginn häufig eine vorübergehende Abnahme der Herzfrequenz (symptomatische Bradykardie). Höhergradige Rhythmusstörungen sind sehr selten (START-Studie) [26], dennoch ist ein Monitoring der Herzfrequenz während und nach der Erstgabe des Medikaments erforderlich (Tab. 2). Fingolimod sollte auch nicht bei kardialen und zerebrovaskulären Vorerkrankungen gegeben werden [27]. Die Leberwerte sollten unter Fingolimod regelmäßig überprüft werden: Bei einem Anstieg von über das 3fache der Norm sollte eine Alternative erwogen werden – ein Pausieren der Medikation hat häufig keinen klärenden Effekt [3]. Bei 0,5 % der mit Fingolimod behandelten Patien-ten wurden Makulaödeme mit oder ohne visuelle Symptome beobachtet. Diese traten vorwiegend in den ersten 3 bis 4 Behandlungsmonaten auf, weswegen zu diesem Zeitpunkt eine Kontrolle des Augenhintergrundes erfolgen sollte. Patienten mit Diabetes mellitus oder anamnestisch bekan n ter Uveitis sollten vor Behandlungsbeginn und während der Behandlung ophthalmologisch kontrolliert werden [3]. Aufgrund der Häufung von Basalzellkarzinomen empfiehlt sich unter Fingolimod, wie grundsätzlich auch bei anderen Immuntherapien, ein regelmäßiges Screening der Haut. Ebenso kann es zu einer erhöhten Inzidenz von Herpes-Zoster-Infektionen kommen. Auch PML-Fälle wurden unter Fingolimod beschrieben, allerdings in einer wesentlich geringeren Häufigkeit als vergleichsweise unter Natalizumab. Kürzlich wurde publiziert, dass nach Beendigung einer Fingolimod-Therapie Rebound-Phänomene (überschießende Rückkehr von Krankheitsaktivität) beobachtet wurden und es zu einer schwerwiegenden Verschlechterung der MS kam [3, 15].
3.3 AlemtuzumabDer seit dem Jahr 2013 in der EU verfügbare monoklonale Antikörper richtet sich gegen CD52-exprimierende Leukozyten [4, 28]. Alemtuzumab ist zugelassen bei Patienten mit aktiver RRMS, definiert durch klinische oder bildgebende Befun-de. Nach einem RoteHandBrief im April 2019 [29] sollte die Therapie mit Alemtuzumab derzeit (bis zum Abschluss des Bewertungsverfahrens) nur bei hochaktiver RRMS erfolgen, wenn zuvor eine vollständige und adäquate Behandlung mit mindestens zwei anderen krankheitsmodifizierenden Therapien durchgeführt wurde, oder wenn alle anderen DMTs kontraindiziert oder aus anderen Gründen nicht geeignet sind. Das Zielantigen CD52 kommt in hohen Konzentrationen auf der Zelloberfläche von T- und BLymphozyten sowie in geringeren Konzentra
9Multiple Sklerose: Krankheitsaktivität trotz Basistherapie
kann, sollten Patienten an jedem Tag einer Behand-lungsphase mit Kortikosteroiden, Antihistaminika und/oder Antipyretika prämediziert werden. Mit einer solchen Prophylaxe ist die Anwendung von Alemtuzumab zumeist unproblematisch. Jedoch sollte in Betracht gezogen werden, dass die zerebralen Blutungsereignisse, die zur Einleitung des oben genannten Überprüfungsverfahrens durch die EMA geführt haben, während des ersten Infusionszyklus (meist nach der 3. Gabe) aufgetreten sind und mit einem Blutdruckanstieg assoziiert waren. In den ersten Monaten nach erfolgter Alemtuzumab Infusion sind Patienten anfälliger für Infekte. Einzelfälle mit opportunistischen Infektionen, wie pulmonale Nokardiose, aktive ZytomegalievirusInfektion und ListerienMeningitis, wurden beobachtet [4]. Daher sollte in dieser Phase bei Problemen ärztliche Hilfe gesucht werden – auch eine „Schwangerschaftsdiät“ kann sinnvoll sein. Darüber hinaus wird eine orale Prophylaxe gegen HerpesInfektionen empfohlen, die über einen Monat fortgeführt werden sollte. Ebenso ist vor der Behandlung eine Impfung gegen das VarizellaZoster-Virus (VZV) bei Antikörper-negativen Patienten zu prüfen [4].Im weiteren Verlauf führt die Behandlung mit Alemtuzumab zu einem erhöhten Risiko für potenziell schwerwiegende Autoimmunerkrankungen. Zu nennen sind in erster Linie Autoimmunerkrankungen der Schilddrüse und die Immunthrombozytopenie (ITP) sowie Einzelfälle mit einer Nephro-pathie [4, 30, 3234]. Daher sollte vor Beginn und nach der Behandlung regelmäßig die Schilddrüsenfunktion und die SerumKreatininSpiegel kontrolliert sowie monatlich ein großes Blutbild mit Differentialblutbild (Hinweise auf ITP) erstellt werden (Tab. 2). Die Sicherheitsnachbeobachtung muss bis 48 Monate nach der Gabe der letzten Dosis fortgeführt werden [4].
3.4 CladribinIm Jahr 2017 wurde Cladribin zugelassen für die Therapie der hochaktiven schubförmigen MS (RMS), definiert durch klinische oder bildgebende Befunde. Cladribin ist ein Purinnukleosidana lo-gon, das als Prodrug intrazellulär aktiviert und zur Apop tose der Zielzelle führt: Da Cladribin vornehmlich in Lymphozyten kumuliert, kommt es präferenziell zur Apoptose von T- und B-Lymphozyten. Die BZellzahlen fallen rascher ab und regenerieren in der Regel nach ca. 6 Monaten, während die T-Zellreduktion weniger stark aus-geprägt ist, aber länger anhält [5, 15].
3.4.1 WirksamkeitDie Wirksamkeit von Cladribin bei schubförmiger MS wurde in mehreren Studien untersucht [3538]. Die 2jährige randomisierte, doppelt verblindete, placebokontrollierte Phase-III-Studie CLARITY schloss 1.326 Patienten mit RRMS ein (Tab. 1). Im Vergleich zu Placebo reduzierte eine Behandlung mit Cladribin (zwei Zyklen mit je 10 Therapietagen in Jahr 1 und Jahr 2) die jährliche Schubrate um knapp 58% und verminderte die Wahrscheinlich keit einer über 3 Monate anhaltenden Behinde rungsprogression um 33% [35]. In der 2jährigen Verlängerungphase der CLARITY-Studie blieben 75% der mit Cladribin behandelten Patienten in Jahr 3 und 4 ohne erneute Therapie schubfrei. Ein dritter Zyklus erbrachte keine wesentliche Verbesserung der Verläufe [36].In der placebokontrollierten 2-jährigen Phase-IIStudie ONWARD wurde Cladribin zusätzlich zu einer vorbestehenden Behandlung mit Interferon beta-1a bei Patienten angewendet, die unter Interferon beta1a einen Schub entwickelt hatten. Hier reduzierte die Therapie mit dem Nukleosid-analogon das Risiko für weitere Krankheitsschübe um 63 % im Vergleich zur fortgesetzten Therapie mit Interferon beta1a alleine [38].
3.4.2 Sicherheit, Anwendung und MonitoringCladribin wird oral als Tablette in einer kumulati-ven Dosis von 3,5 mg/kg Körpergewicht über 2 Jahre angewendet, aufgeteilt in 2 Behandlungsphasen. Jede Behandlungsphase besteht aus 2 Behandlungswochen, eine zu Beginn des ersten Monats und eine zu Beginn des zweiten Monats des jeweiligen Behand lungsjahres. Nach Abschluss der 2 Behandlungsphasen ist keine weitere Behandlung mit Cladribin in den Jahren 3 und 4 erforderlich [5].Latente Infektionen können unter Cladribin akti-viert werden, daher muss vor Therapiebeginn in Jahr 1 und Jahr 2 ein Screening auf latente Infektionen, vor allem auf Tuberkulose und Hepatitis B und C, erfolgen [5].Vor der Therapie mit Cladribin wird eine Impfung gegen VZV bei Antikörper-negativen Patienten empfohlen. Sinkt die Lymphozytenzahl unter 200 Zellen/mm3, ist eine Herpes-Prophylaxe gemäß der lokalen Standardpraxis in Erwägung zu ziehen. Die Lymphozytenzahl sollte bestimmt werden vor Behandlungsbeginn mit Cladribin in Jahr 1 und 2 sowie 2 und 6 Monate nach Behandlungsbeginn in jedem Behandlungsjahr (Tab. 2) [5]. In klinischen Studien entwickelten 20–25 % der Patienten, die über 2 Jahre mit einer kumulativen CladribinDosis von 3,5 mg/kg behandelt wurden, eine vorübergehende Lymphopenie Grad ≥3 [5], seltener eine Neutropenie. Bei der Mehrzahl der Patienten waren diese Veränderungen jedoch reversibel [36].
10Multiple Sklerose: Krankheitsaktivität trotz Basistherapie
Eine integrierte Analyse klinischer Studien bei Patienten mit MS generierte weitere Sicherheitsdaten zu Cladribin. Hier bestätigte sich eine erhöhte Inzidenz von HerpesZosterEpisoden. Die Lymphopenie stellte die am häufigsten beobachtete Nebenwirkung einer Cladribin-Therapie dar [39].
3.5 OcrelizumabOcrelizumab ist ein monoklonaler AntiCD20Antikörper, der seit Januar 2018 in der EU verfügbar ist. Als bislang einzige verlaufsmodifizierende MS-Therapie ist Ocrelizumab in der EU zugelassen sowohl für die Behandlung der schubförmig verlaufenden MS (RMS) mit aktiver Erkrankung (definiert durch klinischen Befund oder Bild-gebung) als auch für die Behandlung der frühen PPMS, charakterisiert anhand der Krankheitsdauer und dem Grad der Behinderung sowie durch Bildgebungsmerkmale, die typisch für eine Entzündungsaktivität sind [6].Das Zelloberflächenantigen CD20 wird auf Prä-BZellen, reifen BZellen und BGedächtniszellen exprimiert, jedoch nicht auf lymphoiden Stamm-zellen und Plasmazellen. Nach der Bindung an die Zelloberfläche depletiert Ocrelizumab selektiv CD20-exprimierende B-Zellen. Die Fähigkeit der BZellRekonstitution und die vorbestehende humorale Immunität bleiben dabei erhalten. Ebenso werden die angeborene Immunität und die Anzahl der T-Zellen nicht beeinträchtigt [6, 40].
3.5.1 WirksamkeitDie Wirksamkeit von Ocrelizumab bei schubförmig verlaufender MS (RMS) wurde in den 2jährigen randomisierten, doppelblinden, kontrollierten Phase-III-Studien OPERA I und OPERA II bei 821 bzw. 835 Patienten untersucht. Auf die ORATORIO-Studie, die zur Zulassung von Ocrelizumab bei der PPMS führte [6, 41], wird in dieser Übersicht nicht eingegangen.
Die beiden Studien OPERA I und OPERA II bei RMS hatten ein identisches Design. Im Vergleich zur Therapie mit Interferon beta-1a konnte Ocrelizumab die jährliche Schubrate hier um 46 % bzw. 47 % reduzieren. Das Risiko für eine über 12 bzw. 24 Wochen bestätigte Behinderungsprogression verringerte sich in der gepoolten Analyse beider Studien gegenüber Interferon beta1a um 40 %. Auch die in der kranialen MRT-Bildgebung nachweisbare Läsionsaktivität war in den OcrelizumabGruppen gegenüber Interferon beta1a erheblich reduziert (Tab. 1) [42].Subgruppenanalysen nach demographischen, klinischen und radiologischen Patientenmerkmalen aus beiden Studien bestätigten, dass die Behandlungsvorteile von Ocrelizumab im Vergleich zu Interferon beta-1a über ein breites Patientenspektrum hinweg erzielt werden [43].
3.5.2 Sicherheit, Anwendung und MonitoringOcrelizumab wird zu Beginn der Behandlung im Abstand von 2 Wochen mit je 300 mg als Infusion verabreicht. Nach diesen beiden initialen Infusionen wird der Antikörper alle 6 Monate in Einzeldosen von jeweils 600 mg gegeben. Vor jeder Infusion sollte eine Prämedikation mit 100 mg Methylprednisolon i.v. (oder Äquivalent) sowie einem Antihistaminikum erfolgen [6].Von Patienten, die mit anderen Anti-CD20-Anti-körpern behandelt wurden, liegen Berichte über eine Reaktivierung des HepatitisBVirus (HBV) vor. Daher wird empfohlen, bei allen Patienten vor Beginn der Ocrelizumab-Therapie eine HBV-Sero logie durchzuführen. Erforderliche Impfungen (ggf. auch gegen VZV) sollten 6 Wochen vor Therapie beginn abgeschlossen sein [6]. In den Zulassungsstudien zeigte sich der Anteil der Patienten mit unerwünschten Ereignissen (UEs) in der OcrelizumabGruppe vergleichbar mit jenem unter einer Basistherapie mit Interferon beta1a [42]. Die häufigsten Nebenwirkungen sind – meist leicht bis moderat ausgeprägte – infusionsassoziierte Reaktionen (Gesamtinzidenz: 34,3 % vs. IFNß-1a: 9,9 %), deren Inzidenz im Verlauf der Therapie zurückgeht [6, 42]. Unter Ocrelizumab kann der Immunglobulinspiegel (vor allem IgM) reduziert sein. Langfristig ist von Bedeutung, ob die anhaltende Depletion von BZellen über mehrere Jahre sich auf die Immunglobulinspiegel und damit auch auf die Immunkompetenz der behandelnden Patienten auswirkt. Dementsprechend empfiehlt es sich, unter der Therapie die Immunglobulinspiegel zu testen.In den Studien gab es keine Hinweise auf eine erhöhte Inzidenz opportunistischer Infektionen unter der Ocrelizumab-Therapie [42]. Dennoch sollte auf klinische Infektzeichen geachtet werden, denn
11Multiple Sklerose: Krankheitsaktivität trotz Basistherapie
in der Literatur existieren Berichte über opportu-nistische Infektionen bei Patienten, die mit B-Zell-depletierenden Th erapien behandelt wurden. Die häufi gsten Infektionen waren Infektionen der oberen Atemwege, Nasopharyngitis und Harnwegsinfektionen [6]. HerpesvirusInfektionen waren geringfügig häufi ger als unter Interferon beta.
4 Einordnung der hochwirksamen DMTsDie Heterogenität der MS, zusammen mit Ände rungen der diagnostischen Kriterien im Zeitverlauf und einer Neudefi nition der klinischen Subtypen, erschweren Vergleiche zwischen den verschiedenen Studien [1]. Nichtsdestotrotz gibt es Ansätze, die sich der Einordnung von Wirksamkeitsaspekten zu den hochwirksamen DMTs nähern (Tab. 1) [7, 44-46]:
4.1 Daten aus dem MSBase-RegisterEine internationale Kohortenstudie mit Daten von 71 MSBaseZentren verglich die Wirksamkeit von Alemtuzumab mit Natalizumab und Fingolimod bei Patienten mit RRMS, die über einen Zeitraum von bis zu 5 Jahren behandelt wurden. Alemtuzumab und Natalizumab zeigten eine ähnliche Wirksamkeit auf die ARR, während Fingolimod dieser Analyse zufolge hier weniger eff ektiv war.
Für Natalizumab ergab sich eine Überlegenheit gegenüber Alemtuzumab bezüglich der Besserung des Behinderungsgrades [44].
4.2 NetzwerkmetaanalysenEine andere Studiengruppe führte eine Netzwerkmetaanalyse (NMA) auf Basis einer systematischen Literaturrecherche durch, in der Cladribin anderen DMTs indirekt gegenübergestellt wurde. Bei der Verringerung der Schubrate war Cladribin ähnlich oder deutlich besser wirksam als injizierbare Th erapien (Interferon beta, Glatirameracetat) und Teri fl unomid [45]. Gegenüber anderen als hoch-wirksam eingestuft en Substanzen bestanden keine signifi kanten Unterschiede. Bei Analyse des Para-meters Behinderungsprogression mit Bestätigung nach 24 Wochen fanden sich generell keine signifi -kanten Unterschiede zu anderen Th erapien [45].Ebenfalls im Rahmen einer NMA verglichen McCool et al. [46] die Wirksamkeit von Ocrelizumab indirekt mit anderen DMTs, die in der Behand-lung der schubförmigen MS zugelassen sind. Die Ergebnisse legen nahe, dass Ocrelizumab über alle analysierten Endpunkte hinweg eine Wirksamkeit aufwies, die anderen zugelassenen hochwirksamen DMTs überlegen oder mit diesen zumindest ver-gleichbar war [46].
Fazit für die Praxis
Insbesondere die frühzeitige Umstellung auf hochwirksame verlaufsmodifi zierende Substanzen wird zunehmend befürwortet. Das bisher eher zögerliche Konzept einer Th erapieoptimierung erscheint an-gesichts der Vielfalt an hochwirksamen DTMs nicht mehr zeitgemäß. Klinische Studien bestätigten, dass Patienten mit schubförmig bzw. schubförmig-remit-tierend verlaufender MS in relevantem Maße vom Einsatz hochwirksamer DMTs profi tieren konnten: Ein hoher Patientenanteil erreichte hier einen NEDA- Status („Freiheit von Krankheitsaktivität“). Im klinischen Alltag sollte daher mit der Entscheidung für eine Intensivierung der Th erapie nicht zu lange abgewartet werden. Bei Patienten mit bereits initial
hoher Krankheitsaktivität kann auch die primäre Th erapie mit einer hochwirksamen Substanz unter Umständen eine sinnvolle Option sein.Die Verfügbarkeit von mittlerweile 3 hochwirksamen Substanzen zur intravenösen Infusion (Ocrelizumab, Natalizumab, Alemtuzumab) und 2 hochwirksamen oralen Th erapien (Cladribin, Fingolimod) ermöglicht eine Anpassung der Behandlung an patientenindividuelle Bedürfnisse: Die Auswahl der Substanz richtet sich u.a. nach der Krankheitsaktivität, dem Nebenwirkungsprofi l, den Komorbiditäten, der Art der Anwendung, dem Monitoring-Aufwand und den Präferenzen des Patienten.
Vor dem Hintergrund der aktuellen Evidenz ist es unstrittig, dass sich mit einem frühen Therapiebeginn die langfristige Prognose vieler Patienten mit MS-Erkrankung günstig beeinflussen lässt.
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1. Montalban X, Gold R, Thompson AJ, et al. ECTRIMS/EAN guideline on the pharmacological treatment of people with multiple sclerosis. Eur J Neurol 2018; 25:215237.
2. Fachinformation TYSABRI®; Stand: August 2018.3. Fachinformation GILENYA®; Stand: Dezember 2018.4. Fachinformation LEMTRADA®; Stand: Oktober 2018.5. Fachinformation MAVENCLAD®; Stand: Juli 2018.6. Fachinformation OCREVUS®; Stand: Juni 2019.7. Dobson R, Giovannoni G. Multiple sclerosis a review. Eur J Neurol
2019; 26:2740.8. Holstiege J, Steffen A, Goffrier B, Bätzing J. Epidemiologie der Mul
tiplen Sklerose – eine populationsbasierte deutschlandweite Studie. Zentralinstitut für die kassenärztliche Versorgung in Deutschland (Zi). VersorgungsatlasBericht Nr. 17/09. Berlin 2017. doi: 10.20364/VA17.09.
9. Correale J, Gaitán MI, Ysrraelit MC, Fiol MP. Progressive multiple sclerosis: from pathogenic mechanisms to treatment. Brain 2017; 140:527546.
10. Wekerle H. B cells in multiple sclerosis. Autoimmunity 2017; 50:5760.11. Kavaliunas A, Manouchehrinia A, Stawiarz L, et al. Importance of
early treatment initiation in the clinical course of multiple sclerosis. Mult Scler 2017; 23:12331240.
12. Brown JWL, Coles A, Horakova D, et al. Association of Initial DiseaseModifying Therapy With Later Conversion to Secondary Progressive Multiple Sclerosis. JAMA 2019; 321:175187.
13. Harding K, Williams O, Willis M, et al. Clinical Outcomes of Escalation vs Early Intensive Disease-Modifying Therapy in Patients With Multiple Sclerosis. JAMA Neurol 2019; doi: 10.1001/jamaneurol.2018.4905. [Epub ahead of print]
14. Merkel B, Butzkueven H, Traboulsee AL, et al. Timing of high-efficacy therapy in relapsingremitting multiple sclerosis: A systematic review. Autoimmun Rev 2017; 16:658665.
15. Olek MJ, Mowry E, MD, MCR. Diseasemodifying treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis in adults. UpToDate 2019. Online: https://www.uptodate.com/contents/diseasemodifyingtreatmentofrelapsingremittingmultiplesclerosisinadults (Letzter Zugriff: 10.05.2019).
16. Krankheitsbezogenes Kompetenznetz Multiple Sklerose e. V. (KKNMS). Qualitätshandbuch MS / NMOSD. 3. überarbeitete und erweiterte Auflage Juli 2018. Online: www.kompetenznetz-multiplesklerose.de (Letzter Zugriff: 21.05.2019).
17. Polman CH, O’Connor PW, Havrdova E, et al. A randomized, placebocontrolled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2006; 354:899910.
18. Havrdova E, Galetta S, Hutchinson M, et al. Effect of natalizumab on clinical and radiological disease activity in multiple sclerosis: a retrospective analysis of the Natalizumab Safety and Efficacy in Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis (AFFIRM) study. Lancet Neurol 2009; 8:254260.
19. Bloomgren G, Richman S, Hotermans C, et al. Risk of natalizumabassociated progressive multifocal leukoencephalopathy. N Engl J Med 2012; 366:187080.
20. Ho PR, Koendgen H, Campbell N, et al. Risk of natalizumab-associated progressive multifocal leukoencephalopathy in patients with multiple sclerosis: a retrospective analysis of data from four clinical studies. Lancet Neurol 2017; 16:925933.
21. La Mantia L, Tramacere I, Firwana B, et al. Fingolimod for relapsing-remitting multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev 2016; 4:CD009371.
22. Kappos L, Radue EW, O’Connor P, et al. A placebo-controlled trial of oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2010; 362:387401.
23. Kappos L, O’Connor P, Radue EW, et al. Long-term effects of fingolimod in multiple sclerosis: the randomized FREEDOMS extension trial. Neurology 2015; 84:15821591.
24. Cohen JA, Barkhof F, Comi G, et al. Oral fingolimod or intramuscular interferon for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2010; 362:402415.
25. Cohen JA, Khatri B, Barkhof F, et al. Longterm (up to 4.5 years) treatment with fingolimod in multiple sclerosis: results from the extension of the randomised TRANSFORMS study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2016; 87:468-475.
26. Li K, Konofalska U, Akgün K, et al. Modulation of Cardiac Autonomic Function by Fingolimod Initiation and Predictors for Fingolimod Induced Bradycardia in Patients with Multiple Sclerosis. Front Neurosci 2017; 11:540.
27. RoteHand Brief Gilenya® – Fingolimod. November 2017. Online: www.bfarm.de (Letzter Zugriff: 08.05.2019).
28. Zhang J, Shi S, Zhang Y, et al. Alemtuzumab versus interferon beta 1a for relapsingremitting multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev 2017; 11:CD010968.
29. RoteHandBrief Lemtrada® – Alemtuzumab. April 2019. Online: www.pei.de (Letzter Zugriff: 08.05.2019).
30. Cohen JA, Coles AJ, Arnold DL, et al. Alemtuzumab versus interferon beta 1a as first-line treatment for patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: a randomised controlled phase 3 trial. Lancet 2012; 380:18191828.
31. Havrdova E, Arnold DL, Cohen JA, et al. Alemtuzumab CAREMS I 5-year follow-up: Durable efficacy in the absence of continuous MS therapy. Neurology 2017; 89:11071116.
32. Coles AJ, Twyman CL, Arnold DL, et al. Alemtuzumab for patients with relapsing multiple sclerosis after disease-modifying therapy: a randomised controlled phase 3 trial. Lancet 2012; 380:18291839.
33. Coles AJ, Fox E, Vladic A, et al. Alemtuzumab more effective than interferon β1a at 5year followup of CAMMS223 clinical trial. Neurology 2012; 78:10691078.
34. Holmøy T, von der Lippe H, Leegaard TM. Listeria monocytogenes infection associated with alemtuzumab a case for better preventive strategies. BMC Neurol 2017; 17:65.
35. Giovannoni G, Comi G, Cook S, et al. A placebocontrolled trial of oral cladribine for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2010; 362:416426.
36. Giovannoni G, Soelberg Sorensen P, Cook S, Rammohan K, et al. Safety and efficacy of cladribine tablets in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: Results from the randomized extension trial of the CLARITY study. Mult Scler 2018; 24:1594-1604.
37. Freedman MS, Leist TP, Comi G, et al. The efficacy of cladribine tablets in CIS patients retrospectively assigned the diagnosis of MS using modern criteria: Results from the ORACLEMS study. Mult Scler J Exp Transl Clin 2017; 3:2055217317732802.
38. Montalban X, Leist TP, Cohen BA, et al. Cladribine tablets added to IFNβ in active relapsing MS: The ONWARD study. Neurol Neuro-immunol Neuroinflamm 2018; 5:e477.
39. Cook S, Leist T, Comi G, et al. Safety of cladribine tablets in the treatment of patients with multiple sclerosis: An integrated analysis. Mult Scler Relat Disord 2019; 29:157167.
40. Greenfield AL, Hauser SL. B-cell Therapy for Multiple Sclerosis: Entering an era. Ann Neurol 2018; 83:1326.
41. Wolinsky JS, Montalban X, Hauser SL, et al. Evaluation of no evidence of progression or active disease (NEPAD) in patients with primary progressive multiple sclerosis in the ORATORIO trial. Ann Neurol 2018; 84:527536.
42. Hauser SL, BarOr A, Comi G, et al. Ocrelizumab versus Interferon Beta1a in Relapsing Multiple Sclerosis. N Engl J Med 2017; 376:221234.
43. Turner B, Cree BAC, Kappos L, et al. Ocrelizumab efficacy in subgroups of patients with relapsing multiple sclerosis. J Neurol 2019; 266:11821193.
44. Kalincik T, Brown JWL, Robertson N, et al. Treatment effectiveness of alemtuzumab compared with natalizumab, fingolimod, and interferon beta in relapsingremitting multiple sclerosis: a cohort study. Lancet Neurol 2017; 16:271281.
45. Siddiqui MK, Khurana IS, Budhia S, et al. Systematic literature review and network metaanalysis of cladribine tablets versus alternative diseasemodifying treatments for relapsingremitting multiple sclerosis. Curr Med Res Opin 2018; 34:13611371.
46. McCool R, Wilson K, Arber M, et al. Systematic review and network metaanalysis comparing ocrelizumab with other treatments for relapsing multiple sclerosis. Mult Scler Relat Disord 2019; 29:5561.
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