metabolizem - ffa.uni-lj.si · • regulacija in sinteza aminokislin, maščobnih kislin,...
Post on 30-Aug-2019
5 Views
Preview:
TRANSCRIPT
1
METABOLIZEM
PREDSISTEMSKI METABOLIZEM
Mesta:
• prebavni trakt: lumen in stena (Fg)
• jetra (Fh)
• pljuča (Fl)
Dejanska biološka uporabnost: F = Fg . Fh . Fl
Fg, Fh, Fl…frakcije, ki preidejo GIT, jetra, pljuča
Lumen GIT
• encimi eksokrinih žlez
• komponente odluščenih celic
• bakterije
• intestinalni sekreti
Stena GIT
• največja aktivnost v epitelnih celicah duodenuma in jejunuma
• Faza I in Faza II
Pljuča
• 100% BU po IV aplikaciji ???
Jetra
• Funkcije jeter:
• sinteza plazemskih proteinov
• regulacija in sinteza aminokislin, maščobnih kislin,
holesterola, glukoze
• sinteza žolčnih kislin in uree
• odstranjevanje: amonijaka, endotoksinov, bilirubina,
endogenih hormonov, odpadnih produktov
• metabolizem učinkovin
PREDSISTEMSKI METABOLIZEM
Mesta:
• prebavni trakt: lumen in stena (Fg)
• jetra (Fh)
• pljuča (Fl)
Dejanska biološka uporabnost: F = Fg . Fh . Fl
Fg, Fh, Fl…frakcije, ki preidejo GIT, jetra, pljuča
Lumen GIT
• encimi eksokrinih žlez
• komponente odluščenih celic
• bakterije
• intestinalni sekreti
Stena GIT
• največja aktivnost v epitelnih celicah duodenuma in jejunuma
• Faza I in Faza II
Pljuča
• 100% BU po IV aplikaciji ???
Jetra
• Funkcije jeter:
• sinteza plazemskih proteinov
• regulacija in sinteza aminokislin, maščobnih kislin,
holesterola, glukoze
• sinteza žolčnih kislin in uree
• odstranjevanje: amonijaka, endotoksinov, bilirubina,
endogenih hormonov, odpadnih produktov
• metabolizem učinkovin
2
Predsistemski metabolizem v jetrih:
• primarno mesto predsistemskega metabolizma
• pomen jeter:
• vsa učinkovina iz GIT pred vstopom v centralni
prostor
• najpomembnejše mesto metabolizma
• reakcije večinoma 1. reda: večja koncentracija,
večji metabolizem Izjeme!
Predsistemski metabolizem v jetrih:
• primarno mesto predsistemskega metabolizma
• pomen jeter:
• vsa učinkovina iz GIT pred vstopom v centralni
prostor
• najpomembnejše mesto metabolizma
• reakcije večinoma 1. reda: večja koncentracija,
večji metabolizem Izjeme!
3
4
Enterohepatična cirkulacija
• Jetra – žolč – duodenum – reabsorpcija – kri (splanhnikov
obtok) – vena porte – jetra
• učinkovine:
• kemijska struktura (polarne skupine)
• molekulska masa: višja od 300 - 400
• lahko se izloči v žolč kot metabolit
• podaljšanje faze eliminacije
Vplivi na predsistemski metabolizem
• starost
• bolezni
• genski polimorfizem
• indukcija in inhibicija encimov
Enterohepatična cirkulacija
• Jetra – žolč – duodenum – reabsorpcija – kri (splanhnikov
obtok) – vena porte – jetra
• učinkovine:
• kemijska struktura (polarne skupine)
• molekulska masa: višja od 300 - 400
• lahko se izloči v žolč kot metabolit
• podaljšanje faze eliminacije
Vplivi na predsistemski metabolizem
• starost
• bolezni
• genski polimorfizem
• indukcija in inhibicija encimov
METABOLIZEM
Mesta:
• jetra
• kri
• vranica
• ledvica
• možgani
• mišice
• lumen in stena GIT
Jetra:
• metabolizem poteka v jetrnih parenhimskih celicah
• smisel povečanja hidrofilnosti
• ledvica:
• glomerularna filtracija
• aktivna tubularna sekrcija
• pasivna reabsorpcija iz distalnih tubulov
• faze metabolizma
• faza I.: kemijska aktivacija (oksidacija, lahko
redukcija, hidroliza)
• faza II.: kemijska konjugacija
METABOLIZEM
Mesta:
• jetra
• kri
• vranica
• ledvica
• možgani
• mišice
• lumen in stena GIT
Jetra:
• metabolizem poteka v jetrnih parenhimskih celicah
• smisel povečanja hidrofilnosti
• ledvica:
• glomerularna filtracija
• aktivna tubularna sekrcija
• pasivna reabsorpcija iz distalnih tubulov
• faze metabolizma
• faza I.: kemijska aktivacija (oksidacija, lahko
redukcija, hidroliza)
• faza II.: kemijska konjugacija
5
FAZA I.:
• oksidacije
• v endoplazmatskem retikulumu: alifatske in aromatske
hidroksilacije, N- in O- dealkilacije, oksidativne
deaminacije, sulfoksidacije, N- hidroksilacije
• v topni frakciji celic: oksidacija etanola in benzilnega
alkohola z alkoholno dehidrogenazo
• redukcije: nitro, azo
• hidrolize: esteraze (plazma, tkiva, jetra)
FAZA I.:
• oksidacije
• v endoplazmatskem retikulumu: alifatske in aromatske
hidroksilacije, N- in O- dealkilacije, oksidativne
deaminacije, sulfoksidacije, N- hidroksilacije
• v topni frakciji celic: oksidacija etanola in benzilnega
alkohola z alkoholno dehidrogenazo
• redukcije: nitro, azo
• hidrolize: esteraze (plazma, tkiva, jetra)
•CITOKROM P450
• izocimi: človek - metabolizem poteka preko 6 najpomembnejših
• možen polimorfizem genov
• na osnovi poznavanja metabolizma: učinkovina/izocim:
• predvidevanje interakcij
•CITOKROM P450
• izocimi: človek - metabolizem poteka preko 6 najpomembnejših
• možen polimorfizem genov
• na osnovi poznavanja metabolizma: učinkovina/izocim:
• predvidevanje interakcij
6
7
FAZA II.:
Malo različnih reakcij:
• tvorba glukuronidov
• acetatov
• sulfatov
• konjugatov glicina
• konjugatov merkapturne kisline
• N-, S-, O- metiliranje
• nekatere specifične transformacije
FAZA II.:
Malo različnih reakcij:
• tvorba glukuronidov
• acetatov
• sulfatov
• konjugatov glicina
• konjugatov merkapturne kisline
• N-, S-, O- metiliranje
• nekatere specifične transformacije
8
VPLIVI NA METABOLIZEM
• vrsta (živali, človek)
• genski polimorfizem
• spol
• starost
• struktura učinkovin - sterični faktorji:enantiomere,
diastereoizomere
• indukcija encimskih sistemov
• inhibicija encimskih sistemov
• bolezmi jeter
VPLIVI NA METABOLIZEM
• vrsta (živali, človek)
• genski polimorfizem
• spol
• starost
• struktura učinkovin - sterični faktorji:enantiomere,
diastereoizomere
• indukcija encimskih sistemov
• inhibicija encimskih sistemov
• bolezmi jeter
9
Inhibicija encimov:
zmanjšanje encimske aktivnosti, inaktivacija encima
Posledice:
• povečana plazemska koncentracija učinkovine
(lahko toksični učinki)
• zmanjšan učinek, če je metabolit aktiven
Indukcija encimov:
povišanje encimske aktivnosti & zvišanje intracelularne
koncentracije encima
Posledice:
• znižanje plazemske koncentracije (lahko manjši
učinek)
• povečana toksičnost - v primeru toksičnih
metabolitov
10
Interakcije med statini in nekaterimi inhibitorji CYP3A4:
top related