metabolisme phosphocalcique françois-xavier maquart laboratoire de biochimie et biologie...
Post on 03-Apr-2015
109 Views
Preview:
TRANSCRIPT
METABOLISME PHOSPHOCALCIQUE
François-Xavier MAQUARTLaboratoire de Biochimie et Biologie Moléculaire,
CNRS UMR 6237, Faculté de Médecine de Reims
METABOLISME PHOSPHOCALCIQUE
PLAN
Introduction : Fonctions du calciumI. Répartition du calcium dans l’organismeII. Régulation hormonale
II.1) Dérivés de la vitamine D3II.2) ParathormoneII.3) CalcitonineII.4) Autres facteurs hormonaux
III. Pathologie du métabolisme phospho-calciqueIII.1) OstéoporoseIII.2) Rachitisme/Ostéomalacie
FONCTIONS DU CALCIUM
Ca++
Second messager intracellulaire
Excitabiliténeuromusculaire
Squelette
Cofacteurenzymatique
Adhésioncellulaire
CONCENTRATIONS DE CALCIUM DANS LES COMPARTIMENTS TISSULAIRES
Liquides interstitiels [Ca++] = 10-3 mol/L
Cytoplasme :[Ca++] = 10-7 mol/L
Tubules du réticulumendoplasmique[Ca++] = 10-3 mol/L
METABOLISME PHOSPHOCALCIQUE
PLAN
Introduction : Fonctions du calciumI. Répartition du calcium dans l’organismeII. Régulation hormonale
II.1) Dérivés de la vitamine D3II.2) ParathormoneII.3) CalcitonineII.4) Autres facteurs hormonaux
III. Pathologie du métabolisme phospho-calciqueIII.1) OstéoporoseIII.2) Rachitisme/Ostéomalacie
REPARTITION DU CALCIUM DANS L’ORGANISME
Apport alimentaire (environ 1g/24h)
Élimination Fécale(environ 550 mg/24h)
Absorption digestive(environ 450 mg/24h)
Secrétions-secrétions digestives : (150 mg/24h)-urines (250 mg/24h)-sueur (50 mg/24h)
« Pool » calcique mobilisable(5000 mg)
Plasma
(350 mg)
LiquidesInterstitiels
(1000 mg)
Tissus mous,Surfacesosseuses
(3650 mg)
500 mg/24h
500 mg/24h
OS
1095 g
Échanges avec le squelette
Adulte 70 kg environ 1100g de calcium
FORMES DU CALCIUM PLASMATIQUEPlasma : Calcémie = 2,5 mmol/L (100 mg/L)
Calcium ionisé (Ca++ libre) : 60 % (1,5 mmol/L)
Calcium lié aux protéines, non ionisé : 35 % (0,9 mmol/L)
Calcium lié aux acides, non ionisé : 5 % (0,1 mmol/L)
Ex : citrate :
O
Prot C
C
O
OO
Ca
C
CH2 OO
CaHO
CH2 COOH
C
CO
O
REPARTITION DES PHOSPHATES DANS L’ORGANISME
Adulte 70 Kg : 500 à 600 g de phosphate 85 % (= 450-500 g) dans le squelette
-Élimination essentiellement par l’urine
- Variations très liées au calcium
Arret 25.10.09
METABOLISME PHOSPHOCALCIQUE
PLAN
Introduction : Fonctions du calciumI. Répartition du calcium dans l’organismeII. Régulation hormonale
II.1) Dérivés de la vitamine D3II.2) ParathormoneII.3) CalcitonineII.4) Autres facteurs hormonaux
III. Pathologie du métabolisme phospho-calciqueIII.1) OstéoporoseIII.2) Rachitisme/Ostéomalacie
REGULATION HORMONALE DU METABOLISME PHOSPHOCALCIQUE
But : Maintien de la calcémie à 2,5 mmol/L [Ca++] = 1,5 mmol/L
Sites de régulation :-Absorption intestinale-Élimination urinaire-Échanges Os Pool mobilisable
REPARTITION DU CALCIUM DANS L’ORGANISME
Apport alimentaire (environ 1g/24h)
Élimination Fécale(environ 550 mg/24h)
Absorption digestive(environ 450 mg/24h)
Secrétions-secrétions digestives : (150 mg/24h)-urines (250 mg/24h) (+++)-sueur (50 mg/24h)
« Pool » calcique mobilisable(5000 mg)
Plasma
(350 mg)
LiquidesInterstitiels
(1000 mg)
Tissus mous,Surfacesosseuses
(3650 mg)
500 mg/24h
500 mg/24h
OS
1095 g
REGULATION HORMONALE
Échanges avec le squelette
METABOLISME PHOSPHOCALCIQUE
PLAN
Introduction : Fonctions du calciumI. Répartition du calcium dans l’organismeII. Régulation hormonale
II.1) Dérivés de la vitamine D3II.2) ParathormoneII.3) CalcitonineII.4) Autres facteurs hormonaux
III. Pathologie du métabolisme phospho-calciqueIII.1) OstéoporoseIII.2) Rachitisme/Ostéomalacie
LES VITAMINES D-Liposolubles
-Origine : lait, beurre, œufs, huiles d’animaux marins (« huile de foie de morue », phoque, baleine)
-Initialement : 3 types (D1, D2, D3)Vit. D1 : n’existe pas (contaminant)Vit. D2 : produite par un champignon (ergot de seigle)Vit. D3 : mammifères
Structure :(dérive du cholestérol)
CHOLESTEROL
1
2
3
45
6
7
89
10
11
12
13
14 15
1617
18
19
20
21 22
23
24
25
26
27
ORIGINE DE LA VITAMINE D3
1-Alimentation +++
2-Synthèse endogène, à partir du 7-déhydro-cholestérol(toujours insuffisante)
SYNTHESE ENDOGENE DE VITAMINE D3
= couche basale de l’épiderme
7-déhydro-cholestérol
Pré-vitamine-D3(tachystérol)
Vitamine D3(cholécalciférol)
h
lumière
VITAMINE D3
TRANSFORMATIONS DE LA VITAMINE D3
EPIDERME(synthèse endogène)
FOIE
REIN
CELLULES-CIBLES
Vitamine D3(CHOLECALCIFEROL)
Passage dans le sang Transport par D3-Binding Protein (D3-BP)
25-hydroxy-cholécalciférol(CALCIDIOL)
Passage dans le sangTransport par D3-Binding Protein
1,25-di-hydroxy-cholécalciférol(CALCITRIOL)
25-hydroxylase
1-hydroxylase
INTESTIN(alimentation)
MODE D’ACTION DU CALCITRIOL
D3/D3BP
D3Cytoplasme
D3 Récepteurnucléaire noyau
+ gènes-cibles
mRNASynthèse de calbindines (Ca-BP)
RECEPTEUR NUCLEAIRE DU CALCITRIOL
= Hétérodimère
1 sous-unité spécifique du calcitriol (D3-R)1 sous-unité non spécifique (RxR)
Complexe ternaire : Calcitriol(1,25-diOH-D3)
D3-R RxR
Fixation sur éléments de promoteur (s)AGGTCAnnAGGTCA
Activation de la transcription
RECEPTEURS DES HORMONES STEROIDIENNES
Domaine activateur de la transcription
Domaine de liaison à l’ADN
Zone charnière
Domaine de reconnaissance de l’hormone
H
ADN double brin
CALBINDINES, Ca-BP
•Protéines intracellulaires, 90 kDa
•Exprimées dans les cellules intestinales
•Permettent le transport de Ca++ de la lumière intestinale vers le
sang
EFFETS BIOLOGIQUES DU CALCITRIOL
1- Intestin : stimule l’absorption du Ca++ (Calbindines)
2- Os : stimule la résorption osseuse par les ostéoclastes
Inhibe la production de matrice extracellulaire par les ostéoblastes
3- Rein : Stimule la réabsorption tubulaire de Ca++ (mécanisme analogue à l’intestin)
ROLE HYPERCALCEMIANT
AUTRES DERIVES HYDROXYLES DE LA VITAMINE D3
-Nombreux dérivés hydroxylés en d’autres sites
-le principal : 24,25-dihydroxy-D3
•Produit par ostéoblastes et chondrocytes•Antagoniste du calcitriol au niveau de l’os :
Stimule croissance osseuse et minéralisationStimule croissance du cartilage
Neutralise les effets délétères du calcitriol au niveau de l’os
METABOLISME PHOSPHOCALCIQUE
PLAN
Introduction : Fonctions du calciumI. Répartition du calcium dans l’organismeII. Régulation hormonale
II.1) Dérivés de la vitamine D3II.2) ParathormoneII.3) CalcitonineII.4) Autres facteurs hormonaux
III. Pathologie du métabolisme phospho-calciqueIII.1) OstéoporoseIII.2) Rachitisme/Ostéomalacie
PARATHORMONE : STRUCTURE
= polypeptide 84 AA, MM = 8,5 kDa
1 34 84
H2N COOH
Activité biologique
Synthèse : glandes parathyroïdes
PARATHORMONE : METABOLISME
PARATHORMONE : METABOLISME
Pré-pro-PTH
(MM = 12,5 kDa)
Pro-PTH (MM = 9 kDa)
PTH (MM = 8,5 kDa)
Synthèse : cellules parathyroïdiennes
H2N
1 25 31 115
COOH
H2N
1 6 90
COOH
H2N
1 84
COOH
signalase
peptidase
sécrétion
Dégradation : très rapide (1/2 vie = 20 min)
Cellules-cibles
Sequence signal
Propeptide N-terminal
mRNA
plasma
PARATHORMONE : MODE D’ACTIONPTH circulante
Liaison à récepteur spécifique de la membrane cellulaire (PTH-R, 70 kDa)
Association Récepteur – Protéine G – Adénylate cyclase
Activation de l’adénylate cyclase
AMPc intracellulaire
Activation de protéines-kinases A
Modulation de l’activité d’enzymes ou de la transcription de gènes cibles
EFFET HORMONAL
Ouverture de canaux calciques membranaires cAMP-dépendants
[Ca ++] intracellulaire
ACTIVATION DE L’ADENYLATE CYCLASE PAR LA PTH
ACTIVATION DE LA VOIE PHOSPHOLIPASE C PAR LA PARATHORMONE
Activation de la Phospholipase C
Inositol tris-phosphate (IP3)
Ouverture des canauxcalciques du R.E.G.
Augmentation de[Ca ++]i
Diacylglycérol
Activation de protéines-kinases C
Phosphorylation de protéines
EFFET HORMONAL
PTH
PTH-R PIP2
EFFETS BIOLOGIQUES DE LA PARATHORMONE
1- Os :
2- Rein :
1.1 : Stimule la prolifération des ostéoclastes1.2 : Stimule la production de collagénase1.3 : Diminue la production de collagène
lyse osseuse
2.1 : Stimule la 1-hydroxylase formation de calcitriol
augmente l’absorption intestinale du calcium2.2 : Augmente la réabsorption de calcium par les cellules tubulaires (réabsorption de diminue)
AU TOTAL : EFFET HYPERCALCEMIANT (surtout aux dépends du squelette)
P
PATHOLOGIE PARATHYROIDIENNE
- Hyperparathyroïdies : [PTH] (N = 4 à 8 µg/L de plasma)-Tumeur des parathyroïdes- Insuffisance rénale
(«fuite» urinaire de calcium stimulation de la sécrétion de PTH)
- Syndromes paranéoplasiques (peptides « PTH-like »)
- Hypoparathyroïdies : [PTH] - Maladies auto-immunes- Chirurgie- Mutations du récepteur ( «pseudo-hypoparathyroïdie»)
METABOLISME PHOSPHOCALCIQUE
PLAN
Introduction : Fonctions du calciumI. Répartition du calcium dans l’organismeII. Régulation hormonale
II.1) Dérivés de la vitamine D3II.2) ParathormoneII.3) CalcitonineII.4) Autres facteurs hormonaux
III. Pathologie du métabolisme phospho-calciqueIII.1) OstéoporoseIII.2) Rachitisme/Ostéomalacie
CALCITONINE
Structure : - polypeptide 32 AA (3,5 kDa)- une seule chaîne polypeptidique- structure en boucle, maintenue par un pont disulfure
Synthèse : - Cellules parafolliculaires de la thyroïde (= cellules C)
-S-S-H2N COOH
CALCITONINE
Structure : - polypeptide 32 AA- une seule chaîne polypeptidique- structure en boucle,
maintenue par un pont disulfure
Synthèse :-Cellules parafolliculaires de la thyroïde (= cellules C)
-S-S-H2N COOH
EFFETS BIOLOGIQUES DE LA CALCITONINE
1) Rein (+++)- Stimule l’excrétion du calcium et des phosphates
2) Os- Inhibe l’activité des ostéoclastes- Stimule l’activité des ostéoblastes- Active les phosphodiestérases de la surface de l’os
augmente la concentration locale en phosphates favorise la minéralisation
AU TOTAL : EFFET HYPOCALCEMIANT(surtout au profit du squelette)
}Augmente la matrice osseuse
REGULATION DES TAUX DE SECRETION DE PARATHORMONE ET
CALCITONINE
= Récepteur calcique, sensible à la concentration de Ca++ extracellulaire.
0
50
100
1,25 2,5 3,75 5,0
50
100
[Ca](mmol/L)
Sécrétion de PTH (%) Sécrétion de CT (%)
Calcémie normale
METABOLISME PHOSPHOCALCIQUE
PLAN
Introduction : Fonctions du calciumI. Répartition du calcium dans l’organismeII. Régulation hormonale
II.1) Dérivés de la vitamine D3II.2) ParathormoneII.3) CalcitonineII.4) Autres facteurs hormonaux
III. Pathologie du métabolisme phospho-calciqueIII.1) OstéoporoseIII.2) Rachitisme/Ostéomalacie
AUTRES FACTEURS INTERVENANT DANS LE METABOLISME OSSEUX
-Hormone thyroïdienne
(tri-iodo-thyronine, T3)
Stimule l’activité ostéoclastique
-Cortisol, corticothérapie
Inhibe l’activité des ostéoblastes
Augmente les récepteurs de PTH
-Insulin-like Growth Factor-I (IGF-I)
Stimule la croissance du cartilage
Stimule la croissance du squelette
-Oestrogènes (Oestradiol)
Stimulent l’activité des ostéoblastes
(prolifération, sécrétion de collagène)
Inhibent la prolifération des ostéoclastes
Facteurs facilitant la dégradation de l’os
Facteurs facilitant la formation d’os nouveau
METABOLISME PHOSPHOCALCIQUE
PLAN
Introduction : Fonctions du calciumI. Répartition du calcium dans l’organismeII. Régulation hormonale
II.1) Dérivés de la vitamine D3II.2) ParathormoneII.3) CalcitonineII.4) Autres facteurs hormonaux
III. Pathologie du métabolisme phospho-calciqueIII.1) OstéoporoseIII.2) Rachitisme/Ostéomalacie
METABOLISME PHOSPHOCALCIQUE
PLAN
Introduction : Fonctions du calciumI. Répartition du calcium dans l’organismeII. Régulation hormonale
II.1) Dérivés de la vitamine D3II.2) ParathormoneII.3) CalcitonineII.4) Autres facteurs hormonaux
III. Pathologie du métabolisme phospho-calciqueIII.1) OstéoporoseIII.2) Rachitisme/Ostéomalacie
OSTEOPOROSE
Définition : -Raréfaction globale du tissu osseux : décalcification + fonte protéiqueRapport minéral/organique inchangé
Physiopathologie : Déficit de l’activité ostéoblastique
OSTEOPOROSE
Os normal
Os ostéoporotique
OSTEOPOROSE (2)
- Clinique : - douleurs osseuses- déformations du squelette- tassements vertébraux- lésions dentaires (fractures dentinaires, caries)
- Radio : - RX : aspect transparent du squelette- IRM (ostéodensitomètrie) : diminution de la densité osseuse
- Biologie : - Calcium et phosphate plasmatiques normaux- ostéocalcine plasmatique augmentée- perfusion de calcium forte augmentation de la
calciurie (fixation de calcium défectueuse)- bilan calcique négatif (-50 mg/24h)
(perte de la moitié du squelette en 25 ans)
OSTEOPOROSE (3)
Étiologie :1- Ménopause (+++)
- déficit en oestrogènes- persistance du cortisol
2- Insuffisance rénale chronique- fuite urinaire de Ca++ sécrétion de PTH
3- Causes rares- ostéoporoses endocriniennes (hyperthyroïdies, hypercorticismes)- scorbut (déficit en Vitamine C)- ostéoporoses d’immobilisation (plâtres, apesanteur)
METABOLISME PHOSPHOCALCIQUE
PLAN
Introduction : Fonctions du calciumI. Répartition du calcium dans l’organismeII. Régulation hormonale
II.1) Dérivés de la vitamine D3II.2) ParathormoneII.3) CalcitonineII.4) Autres facteurs hormonaux
III. Pathologie du métabolisme phospho-calciqueIII.1) OstéoporoseIII.2) Rachitisme/Ostéomalacie
RACHITISME
Définition : - touche l’enfant (chez l’adulte = ostéomalacie)- décalcification isolée (sauf aux stades tardifs) :
le rapport minéral/organique diminue
Physiopathologie :- apport de Ca++ insuffisant- l’activité ostéoblastique est normale ou augmentée
RACHITISME (2)Clinique :
- Au début lésions osseuses discrètes :- retard d’ossification- retard d’éruption dentaire- anomalies du squelette :
- Évolution lésions squelettiques gravesdéformations +++ (irréversibles)
- Stade terminal hypocalcémie - tétanie - convulsions - coma
• chapelet costal• craniotabès•Hypertrophie poignets et chevilles (RX effilement, fissures)
RACHITISME
RACHITISME (3)
Étiologie :
1- Rachitismes vitamino-sensibles :- carence en Vitamine D3 +++- déficit d’ensoleillement +- malabsorption intestinale- régime carencé- grossesse
2- Rachitismes vitamino-résistant :- altération de la synthèse du calcitriol déficit en 25- hydroxylase (foie) déficit en 1- hydroxylase (rein) anomalies du récepteur nucléaire
METABOLISME PHOSPHO-CALCIQUE
CONCLUSION
-Le métabolisme du calcium est très strictement régulé
-But : Maintenir la calcémie constante (2,5mmol/L), au détriment du squelette si nécessaire
-Nombreuses régulations hormonales
-Pathologies graves sur le long terme
top related