membranas, receptores y hormonas - fabián rodríguez

Universidad Central de Venezuela

Facultad de Medicina

Escuela de Medicina José María Vargas

Caracas, Agosto 2012

Membranas, Receptores y Hormonas

Fabián Rodríguez

Médico Cirujano - UCV

Contenido1. Membranas Biológicas

• Funciones

• Propiedades

• Estructura

• Composición

• Transporte Celular

2. Receptores• Definiciones

• Características de un Receptor

• Clasificación de los ligandos

• Clasificación de los receptores

• Receptores de Superficie de Membrana

• Canales iónicos

• Receptores enzimas

• Receptores acoplados a proteínas G

• Aceptores

• Receptores Citoplasmáticos

3. Hormonas• Definición

• Órganos de Síntesis

• Eje hipotálamo-hipofisario y hormonas hipofisarias

• Tipos y regulación de la secreción hormonales

• Clasificación de las hormonas– Hormonas Peptídicas

– Catecolaminas

– Hormonas tiroideas

– Hormonas esteroideas

– Eicosanoides

– Vitamina D

– Óxido nítrico

MEMBRANAS BIOLÓGICAS

Membranas Biológicas

1. Compartimentación

2. Interacciones célula – célula

3. Respuesta a estímulos

4. Transporte celular

5. Mantenimiento de la Homeostasis

6. Establecimiento de gradientes

Funciones

1. Flexibles y Fluidas

3. Selectivamente permeables

Propiedades

2. Autosellantes

Permite la existencia

de Gradientes

Da polaridad a la membrana

(Potencial de membrana)

Estructura

Modelo del Mosaico Fluido de Singer y Nicholson

1. Lípidos

Composición

LÍPIDOS

Fosfolípidos

Colesterol

FosfatidilcolinaFosfatidiletanolamina Fosfatidilserina

Distribuciónasimétrica

Esfingomielina

Glucolípidos

Esfingolípidos

1. Lípidos – Fluidez de la Membrana

Apariencia liquida o viscosa de la membrana.

Es la resistencia que enfrenta una molécula para desplazarse dentro de la membrana

Composición

1. Presencia de elementos químicos2. Temperatura3. Longitud de los lípidos e insaturaciones4. Colesterol5. Movimientos de los lípidos6. Balsas de membrana

2. Carbohidratos

Composición

CARBOHIDRATOS “GLUCOCÁLIZ”

Glucolípidos

Glucoproteínas

Proteoglucanos de membrana

•Protegen la membrana de la inactivación y

deshidratación

•Disminuyen la movilidad de los fosfolípidos

•Fusión celular

•Reconocimiento celular

3. Proteínas

Composición

PROTEÍNAS

Integrales

Periféricas

Unidas a Lípidos

3. Proteínas

Composición

• Moléculas de adhesión (integrinas, selectinas, etc)

•Proteínas de anclaje al citoesqueleto

•Enzimas

•Proteínas que median procesos de endocitosis (caveolinas, clatrina, arrestina) y exocitosis (proteínas “SNARE”)

•Transportadores

•Canales

•Receptores

Transporte Celular

• Tipos de Transportadores

Transporte Celular

Exocitosis

Endocitosisespacio extracelular

citoplasma

• Transporte en Masa

RECEPTORES

DEFINICIONES

Receptores

Macromoléculas o agregados macromoleculares cuya función es reconocer cambios en el medio

externo o en el medio interno

Macromoléculas o complejos macromoleculares capaces de reconocer y enlazar de forma selectiva un

ligando, siendo capaces de generar una señal química o física que inicia una acción biológica

Receptores

Molécula, sustancia o microorganismo que se fija al receptor.

Ligando

Receptores

Conjunto de procesos o etapas que ocurren de forma concatenada por el que una célula

convierte una determinada señal o estímulo exterior, en otra señal o respuesta específica.

Transducción

Luz Fotorreceptor Impulso NerviosoPercepción de la

Imagen en la Corteza Visual

Insulina Receptor RTKActivación de Fosfoprotein

fosfatasas

Desfosforilación y Activación de enzimas del Absortivo

CARACTERÍSTICAS DE UN RECEPTOR

Receptores

•Especificidad

•Reversibilidad

•Alta Afinidad

•Capacidad de Amplificación

•Capacidad de Integración

•Capacidad de Regulación

Características de la Unión Ligando-Receptor

Receptores

•Especificidad

Complementariedad molecular precisa

entre las moléculas señal y su receptor.

La especificidad es lograda

debido a las mismas fuerzas no

covalentes que participan en la

interacción Enzima-Sustrato

Glucógeno

Hepatocito

Miocito

Glucagon

Receptores

•Afinidad y Reversibilidad

L + R LR k1

La formación del

complejo ligando-

receptor es un proceso

reversible, que sigue la

Ley de Acción de Masas

La unión del ligando y el receptor posee elevada afinidad y puede expresarse en términos de la constante

de disociación Kd (a menudo 10-10M o menos), la cual es análoga a Km de la unión Enzima-Sustrato

Kd baja→ Alta Afinidad

Kd alta → Baja Afinidad

La unión L-R ocurre por

interacciones no

covalentes

Receptores

•Capacidad de Amplificación

Cuando las enzimas activan enzimas, el número de moléculas afectadas se

incrementa geométricamente en lo que se denomina una Cascada enzimática

Primer Mensajero

Segundo Mensajero

Receptores

•Capacidad de Integración

Cuando dos señales tienen efectos opuestos en una característica metabólica, el

resultado final proviene de la información integrada de ambos receptores

Receptores

Características de la Unión Ligando-Recetor

•Aumento en la [L] → Desensibilización

Pérdida de respuesta de una célula ante un ligando, como resultado de la acción del ligando sobre la célula

A corto plazo → Disminuye Afinidad Receptores, internalización y secuestro (tolerancia aguda)

Heteróloga

Homóloga

Receptores

•Aumento en la [L] → Desensibilización

Pérdida de respuesta de una célula ante un ligando, como resultado de la acción del ligando sobre la célula

A largo plazo → Disminuye Número Receptores (Disminución regulada (Down regulation))

Receptores

•Disminución en la [L] → Supersensibilización

Incremento de respuesta de una célula a la acción de un ligando como resultado de la falta temporal de acción de dicho ligando sobre la célula

Se produce un aumento en la síntesis y expresión de receptores

(Incremento regulado (Up regulation))

Receptores

Clasificación de los ligandos

Agonista RECEPTORRespuesta Celular

Antagonista RECEPTOR Respuesta Celular

• Agonistas

• Antagonistas

• Agonista Parcial

Actividad Intrínseca (E)

= 1 (Respuesta Máxima)

= 0 (No hay respuesta)

>0 y <1 (Menor respuesta)

Agonista Parcial

RECEPTORRespuesta Celular menor

Receptores

Clasificación de los Receptores

Mecanorreceptores Fuerzas Físicas

Fotorreceptores Luz

Quimiorrecpetores Moléculas específicas

Termorreceptores Temperatura

Nociceptores Dolor

• Según la Modalidad Sensorial

Receptores

Ubicación a nivel celular

Superficie Celular

Canales iónicosAcoplados a Proteínas G

Receptores Enzimas

Aceptores

Citoplasmáticos

Organelas, Citoplasma, Cromatin

Respuesta intracelular

Ionotrópicos Metabotópicos

TIPOS DE RECEPTORES SEGÚN SU UBICACIÓN CELULAR

RECEPTORES DE SUPERFICIE DE MEMBRANA

Receptores de superficie de membrana

Estructura

•Dominio de unión al ligando•Dominio de unión a agonista•Dominio de unión a antagonista•Dominios de unión a marcadores

•Fijación a la membrana•Transducción

•Síntesis y/o activación de segundos mensajeros•Fosforilación•Apertura

Canales iónicos de compuerta regulada

Canal cerrado Canal abierto

5 subunidades

La unión del ligando ocasiona la apertura del canal y el flujo de iones a través de él, originando un

cambio en el potencial de membrana

Patologías relacionadas: parálisis por D-tubocurarina, Miastenia gravis

Receptores Enzimas

Receptores RTK

Modificado de ROCAFULL, Miguel. Integración Metábolica (presentación en Power Point) 2008

La unión del ligando activa la acción enzimática del receptor.En el caso del receptor RTK la acción de la insulina activa una cascada de fosforilaciones.

Receptores Enzimas

Receptores Guanilil Ciclasa

La unión del ligando (destacan el PNA y el NO) al receptor (de membrana o

citoplasmático) induce la síntesis de cGMP, el cual media diversos

acontecimientos celulares.Fármacos como la Nitroglocerina y el Sildenafil actúan por la vía del NO

Receptores ligados a Proteína G

Proteína Gs

La unión del ligando y activación del receptor ocasiona el intercambio de GDP por GTP por parte de la subunidad α

de la proteína Gs, la cual activa la Adenilil ciclasa para que sintetice el segundo mensajero cAMP

Proteína Gs

Receptores ligados a Proteína GHormonas que utilizan la vía de la Proteína Gs

Modificado de RODRÍGUEZ, C. Receptores y Hormonas (presentación en Power Point) 2010

Metabolismo Energético(en condiciones normales y en estrés)

Hormona liberadora de la Corticotropina (CRH)Corticotropina (ACTH)GlucagonAdrenalina y Noradrenalina (receptores beta)Tirotropina (TSH)

Reproducción Hormona Folículo Estimulante (FSH)

Hormona Luteinizante (LH)

Gonadotropina coriónica humana (hCG)

Regulación del Calcio CalcitoninaHormona Paratiroidea (PTH)

Regulación de la Presión Arterial VasopresinaAngiotensina II (células epiteliales)

Función exocrina del páncreas Secretina

En el Pseudohipoparatiroidismo tipo tipo 1A hay resistencia multiorgánica a la acción de la PTH, TSH, LH/FSH por alteraciones en la síntesis del receptor ligado a Gs

Proteína Gq

La subunidad alfa de la proteína Gq activa una

Fosfolipasa C que cliva el PIP2 en DAG e IP3 el cual permite la salida de Ca++ hacia el

citosol, este último junto al DAG activan una PKC

Hormonas que utilizan la vía de la Proteína Gq

Tomado de RODRÍGUEZ, C. Receptores y Hormonas (presentación en Power Point) 2010

Regulación de la Presión Arterial

VasopresinaAngiotensina II (músculo liso epitelial)Adrenalina y Noradrenalina (receptor alfa)

Reproducción Hormona liberadora de las Gonadotropinas(GnRH)

Oxitocina

Crecimiento y Maduración

Homona liberadora de la Hormona del

Crecimiento (GHRH)

Hormona Liberadora de la Tirotropina (TRH)

Aceptores

La unión del ligando a su receptor ocasiona su desplazamiento hacia las fositas recubiertas (coated pits) por trímeros (trisqueliones) de

clatrina. Posteriormente la vesícula es invaginada.

Estos receptores NO amplifican la señal.Es ejemplo de ellos el receptor de la LDL

RECEPTORES CITOPLASMÁTICOS

Receptores citoplasmáticos

Estructura•AD o A/B•N-Terminal•Activación de genes blanco en secuencias HRE

•DBD o C•Unión al DNA

•LBD o E•Unión a ligando

LBD AD

Receptores citoplasmáticos

Mecanismo de Transducción

1) Hormona Transportada en plasma

2) Hormona difunde a través de la bicapa

3) Se une a LBD

4) Se libera Hsp90

5) Complejo Hormona-Receptor ingresa a núcleo

6) Dominio DBD se une al DNA

7) Dominio AD activa las HRE

8) Modificación de la Transcripción

Receptores Citoplasmáticos

Hormonas que utilizan receptores citoplasmáticos

1. Todas las hormonas esteroideas:glucocorticoides, mineralocorticoides, hormonas sexuales

1. El Calcitriol (proveniente de la vitamina D)

2. La hormona retinoide

3. Las hormonas tiroideas

Resumen: Señalización

HORMONAS

Hormonas

Sustancias químicas producidas por las glándulas o las células

neurosecretoras, se les considera mensajeros químicos,

que son secretados en pequeñas cantidades

hacia el torrente sanguíneo y llegan a un tejido blando

donde modifican una actividad metabólica

o fisiológica específica

Hormonas

• Tejidos endocrinos

o Hipófisis

o Glándula pineal

o Glándula tiroides

o Glándula paratiroides

o Páncreas

o Glándulas Suprarrenales

o Ovarios

o Testículos

• Tejidos no endocrinos

Órganos de Síntesis

EJE HIPOTÁLAMO-HIPOFISARIO Y HORMONAS HIPOFISARIAS

Eje Hipotálamo-Hipofisario y Hormonas Hipofisarias

Hipotálamo-Hipófisis

El Hipotálamo es el centro regulador del organismo por excelencia. Entre

sus funciones esta el control del sistema endocrino, por su regulación

sobre la secreción de la hipófisis.

La hipófisis libera al torrente sanguíneo hormonas que actúan sobre casi todas las glándulas del

organismo.

Hormonas Hipofisiarias

Vasopresina

Oxitocina

Acción de las Hormonas HipofisariasZona de la Hipófisis

Hormona Hipofisaria Glándula Hormona Acción

Adenohipófisis

C. somatotropas(acidófilas)

Hormona del Crecimiento (GH)

Hígado y otros IGF Crecimiento de huesos, músculo estriado

Adenohipófisis

C. Lactotrofas(acidófilas)

Prolactina (PRL) - - Síntesis y secreción de

leche por la glándula mamaria ♀

Adenohipófisis

C. Tirotropas (basófilas)

Tirotrofina (TSH) Tiroides ( C. foliculares)

Aumento del consumo de

oxígeno en casi todos los tejidos

Adenohipófisis

C. Gonadotropas

(basófilas)

Folículo Estimulante (FSH)♀ Folículos ováricos

♂ Túbulos seminíferos

Estradiol

Caracteres sexuales 2°

Espermatogénesis

Luteinizante (LH) ♀ Cuerpo Lúteo♂ Células de Leydig

ProgesteronaTestosterona

Preparación uterinaCaracteres sexuales 2°

Adenohipófisis

C. Corticotropas(basófilas)

Adrenocorticotropa (ACTH) Zona fasciculada y

reticular de la médula adrenal

Cortisol Induce la neoglucogénesis y ciclo de la urea

AdenohipófisisPars Intermedia

Melanotropina (MSH) - - Producción de melanina por

Neurohipófisis Vasopresina (ADH) - - Vasoconstricción

Aumenta la reabsorción de agua en riñón

Neurohipófisis Oxitocina - - Contracción del útero

grávidoReflejo eyector de la leche

Regulación por Retroalimentación del Cortisol

Hipotálamo

•Proteasas

•Arginasa

•Arginosuccinato

Sintetasa

•Piruvato

Carboxilasa

•PEP

Carboxiquinasa

•Glucosa 6-Fosfato

CRF ACTH Cortisol

Hipófisis anterior

Células Corticotrofas

(Basófilas)

Corteza Adrenal

Zona Fasciculada

Regulación por Retroalimentación de las Hormonas Tiroideas

Tomado de GAGO, Nathalie.“Hormonas Tiroideas” (Presentación en Power Point) 2009

Hipotálamo

Hipófisis

Tiroides

Dopamina

Somatostatina

T3 / T4

TIPOS Y REGULACIÓN DE LA SECRECIÓN Y ACCIÓN HORMONAL

Tipos de Secreción

Regulación de la Secreción

Hormonas

Transporte de las Hormonas

Hormonas en sangre (Secreción endocrina)

Libres o Solas

(Hidrofílicas)

Unidas a proteinasplasmáticas

(Hidrofóbicas)

Albumina

Globulinas fijadoras de hormonas hidrofóbicas

Hormonas en el espacio Intersticial

Secreción autocrina

Secreción paracrina

• Retroalimentación (Control hormonal)

Glándula A Glándula BHormona A Hormona B

• Control Neural

La célula nerviosa actúa directamente

sobre la célula secretora

El Hipotálamo libera péptidos que actúan

sobre la hipófisis

Ciclos de Secreción

• Ciclo horal o Pulsátil

o Hormonas sexuales

• Ciclo Diario

o Cortisol

• Ciclo Semanal o Circatrigintano

o Hormonas del ciclo sexual femenino

• Ciclo Estacional

o Hormonas tiroideas durante las estaciones

• Ciclo del Desarrollo

o Hormona del Crecimiento

Secreción Basal:•Sin estímulo previo hormonal•Sin cambios en la concentración del medio interno•Controlada por el Sistema Nervioso

Secreción Inducida:•Por cambios en la concentración de metabolitos•Por acción de hormonas tróficas

•Un solo tipo de hormona•Más de una hormona

• “Control” Cronotrópico

Regulación de la Actividad Hormonal

Eliminación o Inactivación de la Señal Hormonal

Eliminación o Inactivación de la señal Hormonal

Intracelular

Hidrólisis y Degradación

Fosfodiesterasas y Proteasas

Transporte y almacenamiento

entre compartimientos

Modulación covalente

Fosfatasas y Quinasas

Extracelular

Metabolismo tisular e intravascular

Unión a los tejidos

Excreción intacta en orina y/o heces

CLASIFICACIÓN DE LAS HORMONAS

Hormonas

Clasificación de las Hormonas

Hormonas

Hidrosolubles

Hormona Peptídicas

Catecolaminas

Liposolubles

Hormonas esteroideas

Eicosanoides

Derivados de vitaminas

liposolubles

Hormonas

Derivadas de aminoácidos

Hormonas peptídicas

Derivadas del colesterol

Derivadas del A. araquidónico

Según la solubilidad en plasma

Según la naturaleza química

Hormonas

Hormonas Peptídicas

Tienen entre 3 y 200 AA.Se sintetizan como Prohormonas

•Hidrosolubles

•Circulan libremente en plasma

•Son almacenadas en vesículas

•Actúan sobre receptores de superficie de membrana

•Raramente sufren transformaciones extraglandulares

•Tiempo de vida media corto

Hormonas

Catecolaminas

Derivadas de un aminoácido:TIROSINA

•Hidrosolubles

•Circulan libremente en plasma

•Actúan sobre receptores de superficie de membrana ligados a proteína G

•Tiempo de vida media corto

•La Dopamina, Noradrenalina y enmenor grado la Adrenalina sonsintetizadas en el Sistema Nervioso yactúan como neurotransmisores.

•La Adrenalina y la Noradrenalinapueden ser sintetizadas y liberadasdesde la médula suprarrenal altorrente sanguíneo.

Hormonas

Hormonas Tiroideas

Se liberan por proteólisis de la Tiroglobulina yodada

Hidrofóbicas

La Triyodotironina y la Tetrayodotironina viajan en sangre unidas a la Globulina Fijadora de Tiroxina (TGB)

Actúan sobre receptores citoplasmáticos

•Potencia la síntesis de proteínas

•Potencia la transcripción del genpara la Hormona del Crecimiento

•Estimulan el metabolismoenergético en hígado y músculoinduciendo la expresión deenzimas catabólicos

Hipotiroidismo: disminución del

funcionamiento de la glándula tiroides

Hipertiroidismo: aumento del

funcionamiento de la glándula tiroides

Hormonas

Hormonas Esteroideas

Se sintetizan a partir del COLESTEROL

Hidrofóbicas

Los glucocorticoides y mineralocorticoides viajen unidos a la

transcortina (CBG) y las hormonas sexuales a la SHBG

No se almacenan

Tiempo de vida media prolongado

•El Cortisol (glucocorticoide) y laaldosterona (mineralocorticoide)son sintetizados en la CortezaSuprarrenal

•La Testosterona es sintetizada enlas células de Leydig y el Estradiolen las células de la granulosa.

Tres Grupos:

•Prostaglandinas

•Tromboxanos

•Leucotrienos

Hormonas

Moléculas con actividad hormonal de

tipo paracrina que tienen como

precursor común el Ácido

Araquidónico

Eicosanoides

Tomado de: BARÓN, L. Metabolismo de Lípidos (Presentación en Power Point) 2008

Hidrofóbicas

No requieren transportador

No se almacenan

Actúan sobre receptores de superficie de membrana

Hormonas

Se deriva a partir del 7-deshidrocolesterol

Vitamina D

Hidrofóbica

Viaja unida a la Globina de Unión de Vitamina D (VDBG)

No se almacenan

Tiempo de vida media prolongado

Estimula la expresión de la proteína fijadora de calcio en el intestino

Piel Hígado Riñón

Hormonas

Óxido Nítrico

• De acción Paracrina y Autocrina, por lo que no requiere proteína de transporte

• Atraviesa fácilmente la membrana plasmática por lo que su receptor escitosólico (receptor enzima guanilil-ciclasa)

• Su interacción con el receptor produce segundo mensajero (GMPc)

• Presente en Neuronas, Macrófagos, Hepatocitos, Células MuscularesCardíacas y Lisas, Vasos Sanguíneos y Epitelio Renal

• Efectos principales: Vasodilatación, Erección, Neurotransmisión, FuncionesInmunológicas

Hormonas

Hormonas Hidrofílicas e Hidrofóbicas

ESTRUCTURA BIOQUÍMICA DE LA CLASE

Membranas, Receptores y Hormonas

¿Cómo reconocerla?

• Fosfato en 5´ forma unciclo al unirse a 3´

• Adenina: Grupo aminoen C6

• 1 solo fosfato

Hormonas

• Nelson, D y Cox, M (2009). Lehninger Principios de Bioquímica, 5aEdición, Ediciones Omega; Barcelona, España; pp 71 – 117

• Rodríguez, C y Antequera, R (2011) Guía de Estudio para el tema“Membranas, receptores y hormonas” Cátedra de Bioquímica, Escuela deMedicina José María Vargas – UCV

• Rodríguez, C (2011) Membranas, receptores y hormonas. Presentación en Power Point Cátedra de Bioquímica, Escuela de Medicina José María Vargas – UCV

Bibliografía

, tus penas y tus alegrías, tus recuerdos y tus ambiciones, tu sentido de identidad personal y de

libre albedrio, no son de hecho más que el comportamiento de un vasto ensamblado de células

nerviosas y sus moléculas asociados.

No eres más que un paquete de neuronas”

Francis Crick

Gracias

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