mediadores celulares
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FARMACOLOGÍA DE LOS PRINCIPALES MEDIADORES
QUÍMICOS
FARMACOLOGÍA I -2014
• DEYSY VASQUEZ ESTELA
• PERCY VÁSQUEZ TAPIA
• NORAT VÁSQUEZ PINTADO
• LUZ VENTURA SANDOVAL
• JESÚS MARÍA SIME DÍAZ
• CLAUDIA VERA OCAÑA
• ANSHELA YAPAPASCA PASAPERA
• CYNTHIA WONG RAFAEL
ASESOR: DR. JUAN VÁSQUEZ
Definir que es un mediador químico y cuales son sus funciones en nuestro organismo. Explicar los mecanismos fisiopatológicos de los principales mediadores químicos: serotonina, polipéptidos endógenos, citoquinas y oxido nítrico.Explicar y comprender las características farmacocinéticas de los mediadores químicos: serotonina, polipéptidos endógenos, citoquinas y oxido nítrico.Analizar las reacciones adversas del uso de los principales mediadores químicos: serotonina, polipéptidos endógenos, citoquinas y oxido nítrico.
• Comunican información o regulan funciones localmente.
• en de procesos patológicos.
• Naturaleza química es diversa.
• Responsables de: activación, modulación y amplificación de la respuestainflamatoria.
• Vida media corta
• Acción variable.
• Tiene uno o más inhibidores.
• Autacoide
• Siglo XX: Vasoconstrictora y motilidad intestinal.
• 1953: SNC, neurotransmisor.
• 1964-1965: neuronas serotoninérgicas.
• compuesta Anillo indólico y cadena lateral etilamino.
• Sintetizada Células enterocromafines del TGI.
• sintetizada Neuronas serotoninérgicas.
• Almacena en plaquetas (Transporte Activo).
Células enterocromafines
Hígado
Nerviosos
5- Hidroxitriptamina
Mecánicos
Químicos
Endotelio vascular
Transformada
Ácido 5- Hidroxiindolacético(5-HIAA)
Pasa a la sangre
MAO y Aldehídodeshidrogenasa
libera estímulos
difunde
Espacio extracelular
Líquido cefalorraquídeo
Actúa sobre receptores
Recaptada por la propia terminación nerviosa
Difunde al espacio extracelular
libera
1°
2°
2 tipos de repuestas a serotonina
7 tipos de receptores:(5HT1-5HT7)
Bloqueada por MORFINA
Bloqueada por DIBENAMINA
8 Subtiposcon
5: 5HT1
(5HT1a-5HT1F)
3: 5HT2
TIPO LOCALIZACIÓN
5HT 1 A SNC (hipocampo, corteza, rafe),vasos.
5HT 1 B SNC(ganglios basales, sustancianegra y corteza).
5HT 1 D, E, F SNC
5HT 2 A SNC (corteza, ganglios basales),vasos, músculo liso, plaquetas.
5HT 2 B Tubo digestivo (fundus gástrico),vasos
5HT 2 C SNC, Plexos coroideos.
5HT 3 SNC (área postrema), plexosentéricos, terminacionesvegetativas y sensitivas
TIPO LOCALIZACIÓN
5HT 4 SNC, Aparato digestivo.
5HT 5 , 5HT 6 SNC
5HT 7 SNC(tálamo, hipotálamo), tubo digestivo, vasos.
SISTEMA CARDIOVASCULAR
• Vasoconstricción arteriolar y venosa: territorio cerebral visceral y cutáneo• Vasodilatación arteriolar : circulación muscular y cutánea 5 TH 1 a• 5-HT: potenciar vasoconstricción de NA y Angiotensina II.• Activar alfa adrenoceptores.• Corazón: 5-HT acción inotrópica y cronotrópica (+): noradrenalina(5-HT1A).• Bradicardia e hipotensión (5-HT3)
SISTEMA CARDIOVASCULAR
• Mediador:
Regulación de flujo sanguíneo en determinados
territorios
Hemostasia
Fenómenos patológicos con componente
vasoespástico (espasmo coronario en angina)
Cambios vasculares que acompañan a la
migraña
vasodilatación
Hipertensión arterial
• > efecto vasoconstrictor 5-HT 2.• < Capacidad vasodilatadora de
5-HT.• > Disponibilidad de 5-HT
circulante.• Efecto central: activ. receptores en
el tronco encefálico.
ÓRGANOS CON FIBRA MUSCULAR LISA NO VASCULAR
Pared gastrointestinal: contracción y
relajación.
5-HT 2 A: Intestino.
5-HT2 B: Fundus.
5-HT 4: Músc. Intest, esófago.
5-HT 3: Neuronas granglionares.
Broncoconstricción: mus liso bronquial 5-HT 2
AGREGACIÓN PLAQUETARIA
Primaria.
Reversible
5-HT 2A
Aumentar la capacidad agregante si las plaquetas han sido
sensibilizadas previamente:
ADP
Noradrenalina.
Colágeno.
Por factores proagregantes:Irreversible
SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
Actividad inmediata: neurotransmisor.
Acción moduladora: modificando acción de
otros.
Control de sensibilidad dolorosa:
5-HT 1.
Y 5HT 1 A (ANSIEDAD)
Regulación del sueño, la posición y tono
postural: 5-HT 1 y 5-HT 2.
Regulación de funciones vegetativas:
P.A y activ. respiratoria: 5-HT 1.
Actividad de ganglios basales: 5-HT 1 y 5-HT
2.
Regulación endocrina, secreción de ACTH, horm.
Gonadotropas, crecimiento y prolactina:
5-HT 1 y 5-HT 2.
Control del apetito: 5-HT 2 C.
Control de activ. Emética(5-HT3).
SISTEMA NERVIOSO PERIFÉRICO
Estimula terminaciones sensitivas
Originar sensaciones dolorosas.
Provoca reflejos respiratorios y
cardivasculares(Benzold-Jarish).
5-HT 3
ESTADOS PATOLÓGICOS
MIGRAÑA BULIMIA DEMENCIA
RESPUESTA AL ALCOHOL
ANSIEDADSÍNDROME
CARCINOIDE
AGONISTAS PARCIALES 5-HT 1 A
Reducción da la actividad serotoninérgica central.
Acción activadora sobre receptores 5-HT1A presinápticos
en somas de neuronas serotonérgicas del Rafe.
Acción agonista parcial sobre receptores 5-HT 1 A
postsinápticos.
Acción ansiolítica: efecto inhibidor de transmisión
5-HT.
8-OH-DPAT
Buspirona, Ipsapirona y
Gepirona.
AGONISTAS 5-HT 1 B, D,F: TRIPTANOS.
Fármaco prototipo: Sumatriptán
Recientemente: Zolmitriptán, Naratriptán, Almotriptán, Rizatriptán, Eletriptán y
Frovatriptán.
Absorción oral.
Biodisponibildad: baja.Sumatriptán
No atraviesa la BHE intacta .
Efecto máximo: 1 – 3 horas(oral).
Semivida: 2 horas.
Vía subcutánea (6mg).
Absorción rápida.
Mayor eficacia.
AGONISTAS 5HT 1 B, D,F: TRIPTANOS: Características Farmacocinéticas
FÁRMACO BIODISPONIBILIDAD %
T máx (h) T 1/2 (h) Metabolito activo
Sumatriptán 14-30 1,5-2,5 2 No
Zolmitriptán 39 1,5 2,5 Sí
Naratriptán 74 3 5,5 No
Rizatriptán 40 1 2 Sí
Almotriptán 80 1,5 3 No
AGONISTAS 5HT 1 B, D,F: TRIPTANOS: Características Farmacocinéticas
1.Efecto vasoconstrictor del territorio arterial carotídeo (árbol arterial
meníngeo, arteria cerebral media y basilar): 5HT 1B.
Efecto antimigrañoso
2.Inhibe inflamación estéril del árbol vascular:
5HT 1D(V PAR).
3. Núcleos troncoencefálicos: dolor, síntom. Digestivos:
5HT 1D.
Sin afectar el flujo sanguíneo periférico(presión arterial).
Revierte la vasodilatación
AGONISTAS 5HT 1 B, D,F: TRIPTANOS: Acciones y mecanismo de acción.
Vía oral:
Náuseas, mareo, parestesias, rubor facial, opresión torácica.
Toxicidad baja
Vía subcutánea:
Dolor local.
AGONISTAS 5HT 1 B, D,F: TRIPTANOS: Reacciones adversas
ANTAGONISTAS 5HT2
KETANSERINA Derivado quinazolínico
Prototipo de potentes y selectivos bloqueantes
de 5HT2 : 5HT2A
Actividad antihistamínica H1 y anti Alfa 1
• Produce vasodilatación y acción hipotensora: bloqueo de 5HT2A y Alfa
adrenoceptores en fibra muscular lisa vascular.
En HTA: < RVP, la presión de arteria pulmonar y presión de llenado
en ventrículos.
En hipotensión brusca: taquicardia refleja
Mejora flujo sanguíneo de microcirculación periférica
Acción antihipertensora: > eficacia en edad avanzada
Actividad antiagregante plaquetaria
Bloquea actividad constrictora de 5HT en músculo bronquial.
•
••
•
•
•
ANTAGONISTAS 5HT2
Reacciones adversas:
Vía oral: biodisponibilidad 50%
> frecuentes: cefalea, vértigo,
mareo, somnolencia, debilidad,
náuseas, sed.Unión a proteínas plasmáticas: 90%
Semivida de eliminación: 10-12h< frecuente: reacción alérgicay
aumento de transaminasas
••
HTA: Dosis 20mg,´vía oral, 3 vecespor díaDuplica dosis si en primer mes no hay respuesta satisfactoria
ANTISEROTONÉRGICOS
INESPECÍFICOS
Olanzapina y Ziprasidona.
5HT1 y 5HT2
Actividad antiserotononérgica sobre receptores es diferente en sistema
periférico y en SNC.
Afinidad a receptores 5HT1 y2 es variable
Mayoría no tiene selectividad exclusiva para receptores 5HT sino
afinidad por otro tipo de receptores (cirpoheptadina y pizotifeno
antagonistas H1).
Bloquean competitivamente: 5HT sobre receptoresAntiserotonérgicos
inespecíficos
Clozapina, Risperidona, Quetiapina,Alternativa consolidada para tratamiento
de Esquizofrenia
Perfil mixto: antagonistas de 5HT2 y
dopaminérgicosAntipsicóticos atípicos
Uso en cefaleas vasculares
Estimular apetito: dosis 16-32mg /día
Reacciones alérgicas: dosis 4-8mg /3 veces por día sin exceder 32mg/día
Dosis elevadas: alucinaciones, depresión o estimulación de SNC
RAM: como antihistamínico (control de aumento de apetito y peso)
Acción antialérgica: 6h Clara acción sedante = antihistamínicos
Reduce secreción de hormona de crecimiento
Metabolismo:
Glucuronidación
Hipotálamo lateral y ventromedial: estimula
apetito
CiproheptadinaPropiedades antagonistas puras sobre
receptores: serotonérgicos, histamínicos H1 y
muscarínicos.
FARMACOCINÉTICA
• Vía oral: Absorción: se absorbe bien en el intestino.
• Metabolismo: Es metabolizada casi completamente en el hígado Glucuronidación, dando lugar fundamentalmente a glucuronil-conjugados de amonio cuaternario. hidroxilación en el anillo aromático, N-desmetilación y oxidación en el anillo heterocíclico.
• Eliminación: se elimina por orina (75%) en forma de metabolitos. El resto se elimina en heces (25%) en forma inalterada y de metabolitos
• Acción: antagoniza acción constrictora de 5HT (5HT2); en útero acción antagonista de 5HT.
• Agonistaparcial:5HT2 y 5HT1D en SNC y sus territorios vasculares – acción
antijaqueca.
• Absorción oral muy buena
Efecto: afinidad por receptor en órgano determinado,
eficacia en ese nivel y existencia previa de 5HT
Afinidad variable a receptores:serotonérgicos (>)
5HT2, noradrenérgicos y dopaminérgicos.
Alcaloide ergótico
MetisergidaACCIONES
FARMACOLÓGICAS
FARMACOCINETICA
Vía (Oral): Es absorbido rápidamente
Se metaboliza en el hígado dando lugar a metilergonovina y otros metabolitos que se conjugan con el ácido glucurónico.
siendo eliminado en elevada proporción con la orina (56%) en forma inalterada y, el resto en forma metabolizada.
Semivida de eliminación: 2 a 10 h.
Profilaxis de migraña
Úlcera péptica, embarazo, enfermedades
vasculares, cardiopatía isquémica y
tromboflebitis.
APLICACIÓN
TERAPÉUTICA
CONTRAINDICACIÓN
Digestivo: pirosis, náuseas, vómitos, diarrea o estreñimiento
Vascular: parestesias y calambres musculares por vasoconstricción
Neurológico: inestabilidad, mareo, confusión, somnolencia y
reacciones psicóticas.
MÁS GRAVE PERO POCO FRECUENTE: fibrosis inflamatoria
(pleuropulmonar, retroperitoneal, endocardio y coronarias.
MetisergidaREACCIONES
ADVERSAS
ANTAGONISTAS 5HT3
MECANISMO DE
ACCIÓN
• Bloqueo de receptores 5HT3: en zonaquimioreceptora de área postrema,aferencias vagales del TGI alto.
• Proposición: en tratamiento de Sd. Colonirritable – estimulación de receptoreslocalizados a nivel intestinal sobre aferenciasprimarias de médula espinal.
• Evitar náuseas y vómitos(quimioterapia
anticancerosa o radioterapia).
ACCIONES
FARMACOLÓGICAS
FÁRMACO 5HT4
• BENZAMIDAS (Cinitaprida, Cleboprida, Cisaprida)
parciales de receptores 5HT4.
: agonistas totales o
• Efecto antidopaminérgicos y anti 5HT3.
FÁRMACOS ACTIVOS
SOBRE RECEPTORES
5HT6 Y 5HT7
Antagonismo del receptor 5HT6 : diana de interés
en campo de depresión y deterioro cognitivo.
farmacológico
5HT7: posibles dianas terapéuticas: patología
trastornos
depresiva,
trastornos que cursan con ansiedad, del ritmo
circadiano y migraña.
MODIFICADORES DE LA
SÍNTESIS Y LIBERACIÓN DE 5HT
INHIBIDORES DE SÍNTESIS:
• Paraclorofenilalamina (inhibe triptófano hidroxilasa y > dosis a la tirosina hidroxilasa –
acción sobre SNC y células enterocromafines).
• Paracloroanfetamina: inhibe a triptófano hidroxilasa solo en SNC, libera serotonina de las
terminaciones e inhibe su recaptación.
• Fenfluramina: inicialmente aumenta velocidad de recambio de la5HT y luego la
disminuye, disminuye el contenido de 5HT.
MODIFICADORES DE LA
SÍNTESIS Y LIBERACIÓN DE 5HT
INHIBIDORES DE RECAPTACIÓN DE 5HT:
• Utilizados como agentes antidepresivos
• Fijaciónselectivaa transportadorespecífico de 5HT (M. presináptica) inhibir su
recaptación.(Clorimipramina, Amitriptilina, Mianserina, Fluvoxamina, Fluoxetinay
Paroxetina).
MODIFICADORES DE LA
SÍNTESIS Y LIBERACIÓN DE 5HT
INHIBIDORES DEL METABOLISMO DE 5HT:
• Inhibidores de la MAO, la de tipo A (CLORGILINA) y B (SELEGILINA).
FÁRMACOS QUE AUMENTAN FORMACIÓN DE 5HT:
• Precursores de su síntesis: triptófano y 5hidroxitriptófano.
• Estimulan síntesis en neuronas serotonérgicas.
• 5HTP se absorbe bien por vía oral y penetra BHE, descarboxilado en sistema
periféricos.
• Posibilidad terapéutica: dolor crónico, Síndromes depresivos.
• Es una molécula gaseosa.
• Se sintetiza a partir de “L-arginina”.
• Regulación del tono vascular.
• Neurotransmisor (SNC y SNP).
• Media la citotoxidad del macrófago en la defensa inmunitaria inespecífica.
PARTICIPA EN:
Dominio Oxigenasa Dominio Reductasa
Contiene lugares de unión para:
L-arginina Grupo hemo BH4
Contiene lugares de unión para:
FAD FMN NADPH
Lugar de reconocimiento
CALMODULINA
Pertenece a la familia de:FLAVOPROTEÍNAS
3 ISOENZIMAS
NOSi o NOS 2 NOSe o NOS 3 (endotelial)
NOSn o NOS 1 (neuronal)
NOS Constitutivas (Dependientes de Ca2)
NOS Inducibles (Independientes de Ca2)
MacrófagosNeutrófilos
Cell endotelialesFibra lisa vascular
Cell kupffer
Cell endotelialesCell mesangialesCardiomiocitos
plaquetas
NeuronasMúsculo esquelético
Epitelio pulmonar
Homeostasia vascular NeurotransmisorActúa como Citotóxico
Concentración de Ca
Calmodulina, independiente de Ca.
Fosforilación de NOSe que
incrementa actividad
enzimática
NO, mecanismo de retroalimentación negativa
CALMODULINA
Ión principal regulador: 𝑪𝒂+𝟐
ARG / HEMO / BH4 FAD NADPHFMN FMN O2CaM
La vida media del NO es muy corta(segundos)
NO + 𝑂2 = Nitritos “Principal vía de eliminación”
Sitios de acción:
• Metales de transición• Grupos tiol• Oxígeno• Superóxido• Otros radicales libres
Su acción depende de:
• Concentración intracelular del NO• Entorno intracelular (Radicales libres)
• Presenta un comportamiento dual:
Bajas cantidades: Participa en las funciones homeostáticas
Grandes cantidades: Acción citotóxica
Beneficiosa: Frente a patógenos
Lesiva: Sobre el organismo que la produce
El NO presenta muchas funciones que no pueden detallarse en su totalidad
Bajas cantidades
• Disfunción endotelial
• Desarrollo de enf. cardiovasculares
Grandes cantidades
• Hipotensión
• Hiperreactividad vascular presentes en el Shock
séptico
El NO de origen endotelial
• Vasodilatación
• Inhibe la proliferación de células del musculo liso vascular
• Previene la adhesión de Leucocitos y monocitos al endotelio vascular
• Plaquetas: Inhibe su adhesión y agregación y modula a función del plasminógeno.
SNC
Actúa como neurotransmisor difundiéndose desde la neurona presináptica a la postsináptica.
FUNCIONES:
• Desarrollo neuronal.• Memoria.• Control nervioso del flujo sanguíneo cerebral.• Regulación neuroendocrina.• Regulación en la producción de otros neurotransmisores.
Grandes cantidades
• Destrucción neuronal asociada ACV
• Migraña
• Enf. Neurodegenerativas
SNP
Se considera el mediador de la transmisión no adrenérgicano colinérgica (NANC) en el músculo liso del tractogastrointestinal, respiratorio y genitourinario.
Disfunción • Alteraciones en la motilidad GI
• Estenosis pilórica hipertrófica (Acalasia)
• Hiperreactividad bronquial (asma)
• Impotencia masculina
Oxido nítrico inhalado
Se utiliza par a el tratamiento de la hipertensión pulmonar congénita.
A concentraciones de 5 y 40 ppm:
• ↓ Resistencia vascular pulmonar• ↓ Presión arterial pulmonar• No ejerce un efecto significativo sobre la circulación sistémica• Acción broncodilatadora• Mejora el intercambio gaseoso
Donadores de Oxido nítrico
Incluyen
Donadores indirectos Donadores directos
Requieren metabolismo para liberar el NO
No requieren metabolismo para liberar el NO
Nitroglicerina
Se utiliza como vasodilatadores en terapia cardiovascular
S-Nitrosotioles
NONOatos
Presentan mayor selectividad tisular
Inhibidores de la fosfodiesterasa 5 (𝑃𝐷𝐸5)
Desempeña un papel fundamental en las células del cuerpo cavernoso así como en las células de músculo liso vascular.
Disfunción eréctilHipertensión pulmonar
Sirve de base para el tto de
3 principios activos
Citrato de Sildenafilo
Vardenafilo
Tadalafilo
• Se absorbe rápidamente tras su administración oral.
• Baja biodisponibilidad
• La comida rica en grasa afecta la velocidad absorción (1h) y el grado de absorción (↓ Cmax 20-30%) del
sildenafilo y del vardenafilo.
• Son metabolizados por: CYP3A4 y CYP2C9
• Se eliminan principalmente por las heces.
Sildenafilo y vardenafilo : Son convertidos a metabolitos activos
• Está contraindicado la administración conjunta de Nitrovasodilatadores(↑ GMPc) con los inhibidores de 𝑃𝐷𝐸5.
• Se ha observado HIPOTENCIÓN al administrar inhibidores de 𝑷𝑫𝑬𝟓 en personas con tratamiento conantagonistas ά(antihipertensivo)
• 𝑷𝑫𝑬𝟓 + Inhibidores de las isoenzimas CYP3A4(Eritromicina, Ketoconazol) = ↑ Cmax de Sildenafilo,Vardenafilo , Tadalafilo.
• En personas de edad avanzada, insuficiencia hepática, insuficiencia renal se debe de ajustar dosis.
• Cefalea• Rubor• Congestión nasal• Dispepsia
Disfunción eréctil debida a alteraciones orgánicas incluyendo la asociada a enfermedad vascular
Dosis recomendada: Sildenafilo: 50mgVardenafilo: 10mgTadalafilo: 10mg
El citrato de Sildenafilo, a dosis de 20mg tres veces al día, se utiliza para el tratamiento de la HPT arterial pulmonar.
La existencia de dos vías de síntesis del PAF hacepensar que este mediador está implicado en procesosfisiológicos y patológicos en las que sea necesarioaumentar los niveles del mediador de forma aguda
Esta implicado en la hemostasia cardiovascular y el balance hidroelectrolítico
• Precursor es alfa2 – globulina
Angiotensinogeno
• En algunos casos la Angiotensina produce despolarización y entrada Ca
En tejidos como hepática, renal suprarrenal, el receptor se
acopla negativamente a la adenilato ciclasa por medio de Gi.
Los receptores AT1, están implicados en respuestas de largo
plazo
• El receptor AT4 se caracteriza como una aminopeptidasa de membranaque es regulada por insulina, demostrando baja afinidad por laAngiotensina II (Sistema nervioso y renal)
Receptor AT3 y AT4 no reconocen a los antagonistas
especificos de AT1 y AT2
EFEC
TOS
FAR
MA
CO
LOG
ICO
S
Contracción arteriolar por activación de receptores en musculo liso vascular y acción indirecta adrenérgica
Acción inotropica +, aumenta de la resistencia. Puede provocar bradicardia y GC.
Puede promover de miocitos y células musculares lisas vasculares
Estimula la liberación de noradrenalina
Inhibe su recaptación y facilita la transmisión ganglionar
Incrementa la actividad simpática y estimula la secreción de vasopresina y ACTH
Acción Dipsógena (organoscircunventriculaes carente de BHE)
Promueve la infiltración leucocitaria por medio del receptor AT1
Produce liberación de radicales libres
Aumento de la expresión de moléculas de adhesión endotelial (P selectina )
Liberación de quimicocinas (CXC y CC
Disminuye la secreción de Na por efecto directo en el TP
. INHIBIDORES DE LA ENZIMA CONVERTIDORA DE LA ANGIOTENSINA
GRUPO SULFHÍDRICO
• Captopril
• Fentiapril
• Pivalopril
• Zofenopril
• Alacepril
GRUPO DICARBOXILO
• Enalapril
• Lisinopril
• Benazepril
• Quinapril
• Moexipril
• Ramipril
• Trandolapril
• Espirapril
• Perindopril
• pentipril
• Cilazapril
GRUPO FOSFATO
• Fosinopril
Los IECA se clasifican en tres grupos:
. ANTAGONISTAS DE ANGIOTENSINA II
Saralasina afinidad con el receptor AT1; pero con menor eficacia intrínseca (agonista parcial)
LosartánPrimer antagonista no peptídico del receptor AT1(ARA II)- Buena afinidad por el receptor- nula actividad intrínseca- buena absorción oral
Derivados del Losartán; por orden de afinidad al receptorCandesartan = mesartan > irbesartan = eprosartan > telmisartan = valsartan > losartan
XII)I
Formado por: Inhibidoresplasmáticos de proteasas• α2-macroglobulina• α1-antitripsina
Enzima convertidorade angiotensina Endopeptidasa
neutra
CININASMECANISMO DE ACCIÓN
Receptor β1 Receptor β2
afinidad por
> Des-Arg-cininas
Bradicinina
Inducida por lesión tisular
expresión
Mayoría de efectos de la bradicidina y
calidina
Superfamilia de receptores
acoplados a proteína G
produce
Fosfolipasa C
Proteinasa C
Fosfolipasa A2
EFECTOS FARMACOLÓGICOS Y PAPEL EN FISIOPATOLOGÍA
Receptor β1 Receptor β2
Contracción en arterias de conducción y grandes venas
Dilatación sobre las arteriolas en circulación muscular esquelética, renal, cutánea, esplácnica, coronaria y cerebral
Relajación de vénulas↑ permeabilidad vascular por contracción
de células endoteliales y producen edemaEn terminaciones nerviosas sensoriales:
Despolarizan causando dolor y evocan reflejos nociceptivos
Dilatación de vasos
Disminución de presión arterial y
taquicardia refleja
Cininas junto a otros
mediadores
Ajuste circulatorio del recién nacido (cierre del conducto arterial
y vasoconstricción umbilical).
En músculo liso extravascular de humanos: Broncoconstricción
En músculo estriado: Regulan el metabolismo glúcido
En función renal: Aldosterona al ↑[calicreína], activa receptores de
cininas, ↑ transporte de cloro en el túbulo colector.
Implicación en rinitis, angiodermahereditario, gota, shock endotóxico
Cinasa II es idéntica al antígeno de la leucemia linfoblástica aguda
Manipulación farmacológica
• Inhibición de la actividad de la calicreína: Aprotinina• Péptido de 58 aa, obtenido de la parótida• Inhibidor competitivo de varias proteasas (calicreína, tripsina)• Inactiva por vía oral• Semivida por vía parenteral es corta• Para tratamiento de pancreatitis aguda, síndrome carcinoide,
hemorragias por fibrinólisis patológica y en shock
• Antagonistas de los receptores de las cininas: Icatibant• Peptido antagonista selectivo del receptor β2
• Aplicaciones en alergopatías, tratamiento de angioedema, sindrome carcinoide y pancreatitis aguda
• Antagonistas mixtos pueden resultar en iinfecciones rinovirus, dolor en quemados y asma alérgica
ENDOTELINAS
Proendotelina(212 aa) Big ET -1 ET -1
ECE
Potente vasopresor
ET-1 ET-2 ET-3
Cellendoteliales
Riñón Intestino
CerebroPulmón IntestinoGlán. Adrenal
SARAFOTOXINAS
SÍNTESIS DE LAS ENDOTELINAS
Liberación de ET-1 en los vasos sanguíneos.
1.- es la vía denominada “vía constitutiva”:por esta vía se libera endotelina-1 constantemente, es sintetizada por ECE-1/ECE-2 produce intensa constricción en el músculo liso vascular adyacente y contribuye con el mantenimiento endógeno del tono vascular
2.- “vía regulada”:por esta vía la ET-1 esta almacenada
en los cuerpos de Weibel- Palade y se libera posterior a estímulos fisiológicos o fisiopatológicos y produce una marcada vasoconstricción
RECEPTORES
ET A
ET-1=ET-2 >ET-3
MÚSC. LISO VASCULAR
VASOCONTRICCIÓN
ET B
ET-1=ET-2 =ET-3
MÚSC.LISO VASCULAR
ENDOTELIO ( VASODILATACIÓN)
ACLARAMIENTO DE ET-1
Corazón , Pulmón , riñón , , placenta , cerebro, hígado, intestino , útero
Fosfolipasa A2Acoplado a prot GActiva la fosfolipasa CProteincinasa c Mitogenesis
ET-1 Funciones
La endotelina-1(ET-1) está constituida por 21 aminoácidos,con cuatro residuos de cisteína, estableciendo dos puentes intramoleculares de disulfuro y formando una estructura semicónicainusual.
VasocontrictoraCc plasmática son bajasVM : 4 A 7 minActúa localmente, no como hormona Genera proliferación de muscliso(subíntima) sugiere AterogénesisModula la trasmisión adrenérgica y colinérgicaImplicada en el reflejo quimiorreceptor arterialPosible implicación en inflamación por inmunorreactividad de tipo endotelina en macrófagos y monocitos
CC elevadas en :
IMAAngina vaso espásticaShock cardiogénicoHemorragia subaracnoideaIRAEpisodios de Asma
SIGNIFICADO FISIOPATOLOGICO
ET- 2 ET-3
SEMEJANTE A ET- 1 DÉBIL ACTIVIDAD VASOCONTRICTORA Y ANTIAGREGANTE PLAQUETARIO
Manipulación farmacológica
Inhibidores de la enzima
convertidora de Endotelina
FOSFORAMIDÓNDisminuye la
presión arterial
Antagonista selectivo de recep de endotelina
MIXTO DE ETA-ETBBOSENTÁN
HIPERTENSIÓN PULMONAR
Características generales
Regulan la intensidad y duración de la respuesta inmune, estimulando oinhibiendo la proliferación de ciertos tipos celulares.
Sustancias proteicas de bajo pesomolecular que funcionan como«mensajeros» del S. Inmune.
Características generales
• Secretadas por varias células en respuesta a un estímulo.
La unión de citocina con sureceptor transmite una señal haciael interior y produce cambios enexpresión y activación de genes.
Derivadas de monocitos
• Amplia distribución celular y funcional (Células presentadoras deantígenos a los LT)
• Los monocitos activados liberan una diversidad de factores de respuestainflamatoria y lesión
IL 1: Polipéptido con dos isoformas, una unida a célula y otra soluble enfluidos.
Derivadas de monocitos
Fuente principal: Macrófagoactivado
La mayoría de célulasexpresan receptores para IL1
IL 6: Mediador inflamatorio que tiene funciones de hormona circulante(pirógeno endógeno)
Derivadas de monocitos
Implicado en proliferación y diferenciación de Linfocitos T y B; también en hematopoyesis.
Derivadas de linfocitos
• Se produce por activación de linfocitos T por estimulación antigénica.
• Estos linfocitos T pueden ser colaboradores, helper o CD4
IL 2: Expansión clonal de linfocitos T específicos para el antígeno,linfocitos B, NK y monocitos.
IL 3: Estimulador pluripotencial de las células hematopoyéticas
IL 4: Proliferación y maduración de los linfocitos B y la diferenciación delos T; y otros tipos celulares.
IL 5: Factor activador de eosinófilos.
Derivadas de linfocitos
Factores quimiotácticos
• Existen mediadores lipídicos como leucotrieno B4, 15 HETE y PAF, C5a,ECF-A y las Quimiocinas.
• Las Quimiocinas están distribuidas en 3 familias: C, CC, CXC
Esenciales en atracción yreclutamiento celular en área delesión o inflamación.
Otras citocinas
• Interferones: Generadas por la infección vírica predominantemente.
• Clases: IFNa , IFNb , IFNg
• Acción antivírica y antitumoral
IL 7: Desarrollo de células precursoras de Linfocitos B.
IL 9: Crecimiento de mastocitos
IL 10: Carácter inhibidor de la producción de citocinas.
Otras citocinas
• Factores de crecimiento también son considerados citocinas.
• PDGF: Factor de crecimiento de origen plaquetario, implicado enateroesclerosis y asma.
• Factor de crecimiento epidérmico, relacionado con el cáncer.
Otras citocinas
Receptores de Citocinas
• Los efectos de las citocinas están mediados por activación de receptores
• Existen diversos tipos de receptores de membrana para citoquinas, perose pueden agrupar en 5 familias.
• Superfamilia de las inmunoglobulinas: IL 1
• Familia de las hematopoyetinas: IL 2 – IL 7, interferones, Factores decrecimiento colonial.
• Familia de los interferones: IFN a, b, g
• Familia de TNF: dominio extracelular rico en cisteína.
• Familia de quimiocinas: IL 8, RANTES
Receptores de Citocinas
Implicancia terapéutica
IFNa: Leucemia mieloide crónica, Sarcoma de Kaposi, linfoma de célulasT
IFNb: Esclerosis múltiple, Hepatitis crónica aguda.
IFNg: Granulomatosis crónica, Leishmaniosis, Lepra
• Aldesleukina (IL 2): Presenta actividad inmunomoduladora yantineoplásica. Tratamiento de cáncer renal.
Implicancia terapéutica
Interacciona con los receptores IL-2 de alta afinidad expresados en las células delsistema inmunológico y estimula la cascada de citokinas. Proliferación Linfocitos T
• Daclizumab/ Basiliximab: Control del rechazo post trasplante.
Implicancia terapéutica
Antagonista al receptorpara IL-2 fijándose a lacadena alfa del complejoreceptor para IL-2 y, porlo tanto, inhibiendo launión de la IL-2.
• Trastuzumab: Se une al dominio extracelular del HER2. Terapia cáncer de mama
Implicancia terapéutica
CONCLUSIONES
Se definió que es un mediador químico y cuales son sus funciones en nuestro organismo. Se explicaron los mecanismos fisiopatológicos de los mediadores químicos: serotonina, polipéptidos endógenos,citoquinas y oxido nítrico.Se explicaron las características farmacocinéticas relevantes de los mediadores químicos: serotonina, polipéptidos endógenos,citoquinas y oxido nítrico.Se analizó las contraindicaciones y reacciones adversas del uso de los mediadores químicos: serotonina, polipéptidos endógenos,citoquinas y oxido nítrico.
• Flórez J, Armijo J, Mediavilla A. Farmacología Humana. 5º ed. Barcelona: Masson; 2008
• Lorenzo P, Moreno A, Velásquez, Lizasoain I, Leza J.C., Moro M.A., Portolés A Velásquez Farmacología Básica y Clínica. 18ª Ed. Madrid: Editorial Médica Panamericana; 2008
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