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LUPUS ERYTHEMATEUX LUPUS ERYTHEMATEUX DISSEMINE DISSEMINE
CHEZ LCHEZ L’’ENFANTENFANT
Brigitte Bader MeunierBrigitte Bader MeunierNecker EMNecker EM
�10 à 15 % des LED
�Présentation clinique très variéeDiagnostic parfois difficile
� Maladie sévère/adulteFréquence des atteintes rénales, hémato, + neuro� Traitement parfois urgent
EPIDEMIOLOGIE
� Sexe M:F: 1/5 à 1/18� Age : surtout après 10 ans� Ethnie: prévalence chez les Caucasiens < Africains, Asiatiques� 1 seule étude épidémiologique française:
0,22 cas/105 enfants dans la région parisienne
� Antécédents familiaux:� LED: 8 à 11%� RR x 15 dans la fratrie
Jumeaux monozygote: concordance:24%� autre MAI:15-20%
PHYSIOPATHOLOGIE
�Facteurs extrinsèques�Oestrogènes
⌧Prévalence féminine⌧2 jumelles BW+: 1 LED
1 castrée asymptomatique
�Virus: EBV ?�UV
⌧Déclenchent poussée lupique⌧Dénaturation du DNA des cellules épidermiques le rendant antigénique?
Rôle du lymphocyte B dans la
physiopathologie du lupus
Auto-Ac
pathogènes
(SSA,β2GPI)
CIC
Plasmocyte
SECRETION
d’Ac
Activation
du
complément
Activation TLR
Génération de
centres
germinatifsCELLULE
PRESENTATRICE d’Ag
Bly S, IFN α
Activation
polyclonale
Ly B
LyT
c. dendritique
IL10
Macrophage
Sécretion de CYTOKINES
pro-inflammatoires
(TNFα, IL10,IL4…)
+
TLR
CMH
Auto-Ag
Auto-Ac
CD40
CD40L
Facteurs d’environnement
Facteurs génétiques
CRITERES DE L ’ARACritères de classification validés chez
l ’adulte
⌧Eruption malaire en aile de papillon⌧.Eruption de lupus discoïde⌧.Photosensibilité⌧.Ulcérations buccales ou nasopharyngées⌧.Polyarthrite non érosive, touchant au moins deux articulations⌧.Pleurésie ou péricardite⌧.Atteinte rénale : protéinurie>0,5 g/24h ou +++ à la bandelette ouhématurie
⌧.Atteinte neurologique : convulsion ou psychose⌧.Atteinte hématologique : anémie hémolytique ou
leucopénie<4 000/mm3 ou lymphopénie<1 500/ mm3 outhrombopénie<100 000/ mm3
⌧.Atteinte immunologique : Présence d’anticorps anti-DNA natifs oud’anticorps anti-Sm ou d’anticorps antiphospholipides,
⌧.Présence d’un titre anormal de facteurs antinucléaires
PATIENTS
�174 dossiers �154 LED complets
⌧18 LED incomplets complets
�20 LED incomplets
AGE AU DIAGNOSTICAGE AU DIAGNOSTIC
0
10
20
30
40
50
60
70
80
Garçons
Filles
.
0-4 ans 4-8 ans 8-12 ans 12- 16 ans
age at onset
Age médian: 12 ans
F:M : 4,5
(n=154)
ATTEINTES INITIALESATTEINTES INITIALES
0 20 40 60 80 100%
Peau
Cytopénie(s)
Articulations
Fièvre
Classes 2-5
Rein
SNC
At.digestives
Poumon
Cœur
Œil
Parotide
At.musc.
Autres
ATTEINTE CUTANEE ATTEINTE CUTANEE
ATTEINTES SPECIFIQUESATTEINTES SPECIFIQUESATTEINTES SPECIFIQUESATTEINTES SPECIFIQUES«««« LoupLoupLoupLoup »»»» du visage : 60 (38%)du visage : 60 (38%)du visage : 60 (38%)du visage : 60 (38%)UlcUlcUlcUlcéééérations buccales (palais dur): 16 rations buccales (palais dur): 16 rations buccales (palais dur): 16 rations buccales (palais dur): 16 (11%), (11%), (11%), (11%), LLLLéééésions diffuses morbilliforme, sions diffuses morbilliforme, sions diffuses morbilliforme, sions diffuses morbilliforme, papuleuse ou bulleusepapuleuse ou bulleusepapuleuse ou bulleusepapuleuse ou bulleuseUlcUlcUlcUlcéééération gration gration gration géééénitale (1)nitale (1)nitale (1)nitale (1)
Lupus discoLupus discoLupus discoLupus discoïïïïde : 10 (6%)de : 10 (6%)de : 10 (6%)de : 10 (6%)
LUPUS DISCOIDE
ATTEINTE CUTANEE ATTEINTE CUTANEE
ATTEINTES VASCULAIRESPurpura vasculaire : 42 (27%)Purpura vasculaire : 42 (27%)Purpura vasculaire : 42 (27%)Purpura vasculaire : 42 (27%)Syndrome de Raynaud : 15(10%)Syndrome de Raynaud : 15(10%)Syndrome de Raynaud : 15(10%)Syndrome de Raynaud : 15(10%)Urticaire (1)Urticaire (1)Urticaire (1)Urticaire (1)ErythermalgieErythermalgieErythermalgieErythermalgie (1)(1)(1)(1)ŒŒŒŒddddèèèème facialme facialme facialme facialNNNNéééécrose cutancrose cutancrose cutancrose cutanéééée extensive des doigts (2)e extensive des doigts (2)e extensive des doigts (2)e extensive des doigts (2)ErythErythErythErythèèèème palmaire (1)me palmaire (1)me palmaire (1)me palmaire (1)CheiliteCheiliteCheiliteCheilite (2)(2)(2)(2)
ATTEINTE CUTANEE ATTEINTE CUTANEE ATTEINTE CUTANEE ATTEINTE CUTANEE ATTEINTE CUTANEE ATTEINTE CUTANEE ATTEINTE CUTANEE ATTEINTE CUTANEE
MANIFESTATIONS NON SPECIFIQUES NON
VASCULAIRESPhotosensibilitPhotosensibilitPhotosensibilitPhotosensibilitéééé : 20(13%): 20(13%): 20(13%): 20(13%)AlopAlopAlopAlopéééécie : 15 (10%)cie : 15 (10%)cie : 15 (10%)cie : 15 (10%)
ATTTEINTE ARTICULAIRE
�Polyarthralgies, polyarthrite non érosives�Mains>poignets>genoux>chevilles>coudes>épaulesRachis souvent épargné
�Ostéonécrose aseptique tête fémorale: CS, APL ou ?
�Fille, 10 ans�Ecchymoses, epistaxis�Splénomégalie 2 cm�NFS: Hb: 8.2 g/dl GB: 3 500 (1200 PN), Plaq: 25 000
ATTEINTE HEMATOLOGIQUE
�Cytopénie AI�PTAI: 25 à 75% des casPeut précéder le LED�AHAI Evoquer un LED
devant PTAI ou AHAI
après 8 ans
MAT
rare
chez le grand enfant: associée surtout au LED
ATTTEINTE HEMATOLOGIQUE ATTTEINTE HEMATOLOGIQUE INITIALE (71%)INITIALE (71%)
�LeucopLeucopLeucopLeucopéééénie : 34 % (47)nie : 34 % (47)nie : 34 % (47)nie : 34 % (47)�AnAnAnAnéééémie mie mie mie «««« hhhhéééémolytiquemolytiquemolytiquemolytique »»»» : 33 % (45): 33 % (45): 33 % (45): 33 % (45)�ThrombopThrombopThrombopThrombopéééénie : 27 % (37) nie : 27 % (37) nie : 27 % (37) nie : 27 % (37) �LymphopLymphopLymphopLymphopéééénie : 25 % (34)nie : 25 % (34)nie : 25 % (34)nie : 25 % (34)�NeutropNeutropNeutropNeutropéééénie : 12 % (17)nie : 12 % (17)nie : 12 % (17)nie : 12 % (17)�Syndrome dSyndrome dSyndrome dSyndrome d ’’’’Evans : 6 %(9)Evans : 6 %(9)Evans : 6 %(9)Evans : 6 %(9)�Anticorps antiAnticorps antiAnticorps antiAnticorps anti----II : 2II : 2II : 2II : 2
ATTEINTE HEMATOLOGIQUE
�Anomalies de l ’hémostase�Diminution prot C, S, Résistance acquis à la prot C activée (auto AC)
�Anti VII, anti II, anti prothrombinase (APL)
ATTEINTE RENALE INITIALEATTEINTE RENALE INITIALEN=81 (51%)
Insuffisance rInsuffisance rInsuffisance rInsuffisance réééénale : 17% (26/154)nale : 17% (26/154)nale : 17% (26/154)nale : 17% (26/154)ProtProtProtProtééééinurie : 73 (47%)inurie : 73 (47%)inurie : 73 (47%)inurie : 73 (47%)HHHHéééématurie: 38 (25%)maturie: 38 (25%)maturie: 38 (25%)maturie: 38 (25%)
SHU atypique : 2SHU atypique : 2SHU atypique : 2SHU atypique : 2
ATTEINTE RENALE
CLASSIFICATION OMSCLASSIFICATION OMSCLASSIFICATION OMSCLASSIFICATION OMS
�I: glomérules normaux�II: hypertrophie mésangiale ± dépots
�III GN proliférative focale (<50%)�IV GN proliférative diffuse�V GN extra-membraneuse
Index d’activité
�Nécrose fibrinoïde
�Angéite nécrosante
�Croissants extracapillaires
�Corps hématoxyliques
�Prolifération endocapillaire�Infiltration interstitielle�« Wire-loop »�Thrombi hyalins
ATTEINTE RENALE INITIALE
�PBR: 66PBR: 66PBR: 66PBR: 66�stade OMS :stade OMS :stade OMS :stade OMS :
⌧1 : 3% (4)1 : 3% (4)1 : 3% (4)1 : 3% (4)⌧2 : 7% (11)2 : 7% (11)2 : 7% (11)2 : 7% (11)⌧3: 8, 5% (13)3: 8, 5% (13)3: 8, 5% (13)3: 8, 5% (13)⌧4 : 17,5 % (27)4 : 17,5 % (27)4 : 17,5 % (27)4 : 17,5 % (27)⌧5 : 4,5% (7)5 : 4,5% (7)5 : 4,5% (7)5 : 4,5% (7)⌧non classnon classnon classnon classéééé : 3% (4): 3% (4): 3% (4): 3% (4)
�Absence de corrélation anatomo-clinique
ATTEINTE RENALE INITIALE:
66/81 PBR
Une atteinte rénale sévère 3-4 est révélatrice chez 26% des enfants
Une atteinte rénale sévère 3-4 représente 61% des atteintes rénalesAbsence de corrélation anatomoclinique
SEVERITE DE LSEVERITE DE LSEVERITE DE LSEVERITE DE L’’’’ATTEINTE ATTEINTE ATTEINTE ATTEINTE
RENALE EN PEDIATRIERENALE EN PEDIATRIERENALE EN PEDIATRIERENALE EN PEDIATRIE
10.931.312.332.711.4211Takei 1997
74118313169Yang 19943.642.921.4257.256Baqi 1996
420
n
344323196Cameron 1994
VIVIIIIII
ATTEINTE RENALE INITIALE
DEPISTAGE SYSTEMATIQUE (BU)
DISCUSSION PBR SI PROTEINURIE > 0,5 g/j
OBSERVATION
�Sylvie, 14 ans�Livedo reticularis depuis 3 ans�Hémiplegie brutaleIRM : AVC sylvien Dt
TCA : 2,5 T
ACL IgG
AC anti DNA SAPL REVELATEUR DE LED
Syndrome des
antiphospholipides
Anticoagulant circulant
Anticardiolipide
CIRCONSTANCES
ASSOCIEES A LA
PRESENCE D ’UN APL
�SAPL « primaire »�APL « secondaires » : maladies auto-immunes, infections, maladies malignes, prise médicamenteuse
�APL asymptomatiques découverts fortuitement
CIBLE MOLECULAIRE DES APL
�Reconnaissance de: Phospholipide anionique+cofacteur protéique
�Grande diversité des APL:�D ’isotypes IgG, IgM)�Des phospholipides: Cardiolipines, Phosphatidylsérine, ac.Phosphatidique
�Des cofacteurs proteiques :Anti-β2-GP-I, antiprothrombine (LA)Anti-ββββ2-GP-I, prot.C, prot. S, kininogènes
DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE
�Recherche d ’un anticoagulant de type lupique
�Recherche d ’ACL (ELISA)�Recherche d ’AC anti β2-GP-I (ELISA)
DEFINITION DU SAPL:
CONSENSUS INTERNATIONAL
Arthritis &Rheum 1999
Présence d ’au moins:� Un critère clinique
Et
�D ’un critère biologique
Critères Cliniques
�Au moins 1 épisode de thrombose artérielle, veineuse ou des petits vaisseaux
�Pathologie obstétricale:�Au moins un décès in utero > 10 SA (fœtus normal)�Au moins une naissance <34SA (éclampsie, ins.Placentaire)
�Au moins 3 FC inexpliquées<10 SA
Critères Biologiques
Présence a 2 reprises au moins a Au moins 6 semaines d ’écart de:�AC anticardiolipine (IgG ou IgM) à taux modéré ou élevé
Et/ou�Anticoagulant de type lupique
SAPL CHEZ L ’ENFANTRavelli, 1997
�50 enfants, 8 m-16 AAntécédents familiaux de SAPL: 3�Thromboses veineuses surtout: membres inférieurs, VCI, , embolie pulm, HTP, livedo reticularis, SC, ins. Surrénalienne, Budd-chiari, v rétinienne
�Thromboses artérielles : AVC�« Syndrome catastrophique »
SAPL ET LED CHEZ
L ’ENFANT
�Led :LA : 19 à 62% ACL: 19 à 79% Thrombose : 37 à 44% des enfants LA, ACL+
�Evolution possible SAPL LED
APL ET THROMBOSE
Risque de thrombose élevé associé à
- aCL à taux élevé : IgG, IgM?, IgA ??- anti β2-GP-I - AC anti phosphatidylsérine/prothrombine- LA
ATTEINTE DIGESTIVE ATTEINTE DIGESTIVE INITIALEINITIALE (16%)
�Adolescente, 16 ans�Douleurs abdominales sans fièvre�VS: 30 CRP: 6 mg/L �Ascite-TDM: hyperplasie nodulaire du péritoine-liquide exsudatif, cellules mésothéliales-célioscopie: nodules péritonéaux: hyperplasie mesothéliale non spécifique
�Recherche de tuberculose négative�FAN: 1/160° AC anti-DNA: 10U�Quadrithérapie antituberculeuse d ’épreuve sans efficacité
�à 2 ans d ’évolution:�lupus discoïde�FAN: 1/640 AC anti DNA: 15 U
ATTEINTE DIGESTIVE ATTEINTE DIGESTIVE INITIALEINITIALE (N=22)
�Douleurs abdominalesDouleurs abdominalesDouleurs abdominalesDouleurs abdominales (12%)(12%)(12%)(12%)�appendicectomie (3)appendicectomie (3)appendicectomie (3)appendicectomie (3)
� PancrPancrPancrPancrééééatite (4)atite (4)atite (4)atite (4)� Ascite (sans Sd nAscite (sans Sd nAscite (sans Sd nAscite (sans Sd nééééphrotique) (4)phrotique) (4)phrotique) (4)phrotique) (4)�DiarrhDiarrhDiarrhDiarrhéééée (3)e (3)e (3)e (3)�Occlusion (2)Occlusion (2)Occlusion (2)Occlusion (2)� Autres : cholecystite, hem. digestive, Autres : cholecystite, hem. digestive, Autres : cholecystite, hem. digestive, Autres : cholecystite, hem. digestive, adadadadéééénopathies abdominalesnopathies abdominalesnopathies abdominalesnopathies abdominales
ATTEINTE NEUROLOGIQUE
�Etude prospective pédiatrique (n=75)� (J Rheum 2002): �prévalence de l ’atteinte NP: 95%�évènement grave: 75%
�Cohorte pédiatrique française� Présentation initiale 36/202 (18%)
�Chez l’adulte: 37 à 95%
SYNDROMES
NEUROPSYCHIATRIQUES DU
LED (ACR, 1999)
SNC SNP
Méningite septique Guillain- BarréAVC* NeuropathieSd démyélinisant MyasthénieCéphalée Paralysie N.crâniensMvts anormauxMyéliteConvulsions*Etat confusionnel*Etat anxieuxTroubles cognitifs
Troubles de l’humeur*Psychose*Chorée*
�Fille, 14 ans�LED avec atteinte rénale�Traitement: cortancyl 1 mg/Kg, Cellcept�Apparition d’un syndrome confusionnel
?
Vasculopathie +++ +
Auto-anticorps
anti-neural - +
anti-ribosomal - ++
APL +++ +
Cytokines + ++
(IL6, IF α) Atteinte focale Atteinte diffuse
LED secondaire
-Complications (HTA, I.Renale)
-Traitements: CS, infections
NEUROLUPUS PRIMITIF
�Mécanisme parfois difficile à déterminer: �APL? Vascularite cérébrale?�Infection�Iatrogénicité des traitements�HTA, troubles métaboliques
�Problème diagnostique pour les atteintes révélatrices (atteintes psychiatriques ++)
Atteintes psychiatriques
�Adolescente, 14 ans�07/01: LED avec atteinte cutanée, articulaire et hématologique. CS
�12/01: Hospitalisation 1 en pédopsy pour syndrome dépressif sévère
�03/02: Hospitalisation 2 en Pédopsy pour hallucinations auditives (bolus CS)
�IRM cérébrale: hypersignal enT2 de la tête du noyau caudé et du centre semi-ovale
• 03/02-02/03: hospitalisations 3 et 4 en pédo
psy pour aggravation du syndrome dépressif,
auto-mutilation, troubles cognitifs, des
conduites alimentaires (-24 kg)
Troubles psychiatriques graves
absents au début du LED
Pas de corrélation avec la dose de CS
ETIOLOGIE RETENUE: LEDETIOLOGIE RETENUE: LED
BOLUS D ’ENDOXAN, augmentation CS, échanges plasmatiques
Régression du Sd dépressif, de l ’automutimlation, reprise de poids
Atteintes psychiatriques de
l’enfant et l’adolescent
� 150 cas rapportés�Psychose�Dépression�Modification de l’humeur�Modification de la personnalité�Épisode délirant
� Cohorte française� hospitalisations en pédopsychiatrie et/ou neuroleptiques: 5
�Méconnaissance initiale du LED: 31 cas d ’ »anorexie mentale » (prot:90g/L)
Troubles cognitifs
�57% LED pédiatrique (Brunner, 2007)�Après plusieurs années d’évolution�Non corrélés à des marqueurs d’activitéde la maladie
�Non prédictifs d’atteinte ultérieure du SNC
Imagerie cérébrale
�IRM cérébrale : peu sensible et peu spécifique (30 à 40%) (atteinte de la microcirculation cérébrale)�Atteinte diffuse ou focale de la substance blanche, atrophie corticale, dilatation ventriculaire, hémorragie, myélite transverse: vascularite, microangiopathie thrombotique, thromboses infarctus: APL
�Prise de contrate au Gadolium et apparition de nouvelles lésions: en faveur d ’une atteinte aiguë/chronique
�Imagerie fonctionnelle: PET, SPECT; recherche
QUELS EXAMENS?
� NFS, VS, CRP� Urée, Na� Auto-AC
� (FAN)� APL� Anti-neurone (?), anti-ribosomal P (?)
� LCR� Cellularité augmentée, hyperpoeinorachie� Culture� Elévation de la NFL (neurofilament triplet protein; sens.: 74%,
spéc:65%), de la GFAP(glial fibrillary acidicprotein; sens.: 48%, spéc.: 87%)
� IRM cérébralePET, SPECT…(?)
� Tests neuropsychologiques
AUTRES ATTEINTESAUTRES ATTEINTES
�CardiaqueCardiaqueCardiaqueCardiaque : : : : ppppééééricaditericaditericaditericadite ( ( ( ( tamponnade) myocardite et tamponnade) myocardite et tamponnade) myocardite et tamponnade) myocardite et valvulopathievalvulopathievalvulopathievalvulopathie raresraresraresrares
�Pulmonaire Pulmonaire Pulmonaire Pulmonaire : : : : RECHERCHER UNE INFECTION!RECHERCHER UNE INFECTION!RECHERCHER UNE INFECTION!RECHERCHER UNE INFECTION!pleurpleurpleurpleuréééésie, atteinte parenchymateuse, sie, atteinte parenchymateuse, sie, atteinte parenchymateuse, sie, atteinte parenchymateuse, hhhhéééém. Alvm. Alvm. Alvm. Alvééééolaire, HTAPolaire, HTAPolaire, HTAPolaire, HTAP
�Parotidienne : Parotidienne : Parotidienne : Parotidienne : 6666�Thrombose: 4 (3/4:APL)Thrombose: 4 (3/4:APL)Thrombose: 4 (3/4:APL)Thrombose: 4 (3/4:APL)
AUTRES ATTEINTESAUTRES ATTEINTES
�Oculaire : Oculaire : Oculaire : Oculaire : papillitepapillitepapillitepapillite, nodules , nodules , nodules , nodules cotonneux, rcotonneux, rcotonneux, rcotonneux, réééétinopathie tinopathie tinopathie tinopathie
�MusculaireMusculaireMusculaireMusculaire�HHHHéééépatite:patite:patite:patite:�Autres : Autres : Autres : Autres : syndrome sec, syndrome sec, syndrome sec, syndrome sec, hypothyrohypothyrohypothyrohypothyroïïïïdie, die, die, die, KikuchiKikuchiKikuchiKikuchi
ATTEINTES SEVERESINITIALES
� Atteintes rénales classe III, IV, SHU: 42
� Tamponnade: 2
� Pancréatite: 6
�myosite intestinale avec ileus: 2
� thrombose: 4
� gangrène des doigts: 1
� hémorragie alvéolaire: 1
� Atteinte neurologique sévère: 15
� Thrombopénie < 10 000 : 7
� AHAI (Hb<8g/dL) : 4
� AC anti-II : 2
� SAM: 1
87 évènements
chez 63 enfants
(40%)
DONNEES BIOLOGIQUES DONNEES BIOLOGIQUES INITIALES (1)INITIALES (1)
�VS souvent très élevéeet CRP normale ou modérément élevée(sauf: sérite, infection)
�C3 ou C4 abaissé: 65 à 90% des casDiminution souvent associée à une atteinte rénale grave
Phénotypage du C4 en rémission
DONNEES BIOLOGIQUES DONNEES BIOLOGIQUES INITIALES (2)INITIALES (2)
�FAN: 96 à 100% des cas�AC anti-DNA dans 85 à 90% des cas
�Taux élevé d ’AC anti-DNA + C3 ou C4:VPP: 100%
�Population générale:1%�aucune valeur diagnostique isolément�seuil 1:160°: meilleur rapport spécificité/sensibilité
FAN
FAN
Positif
Périphérique Homogène Moucheté Nucléole Cyto
anti-lamines ADN nat.s ADN dénat. Hist. Sm U1RNP SSb Centrom Pm/Scl SSa
Hépatite Lupus induit LED MCD Sjögren Sclérodermie
chronique Polymyosite
Aspect fluorescence
LED séronégatif
AC anti-DNA
� Farr:�méthode de référence�Bien corrélé à l ’activité�bonne spécificité
� ELISA�très sensible�méthode de screening�Mauvaise méthode pour le suivi
� Crithidia luciliae�ADN double brin�IF�parfois corrélé à l ’activité de la maladie
Quelques cas particuliers
�LED induit: - Atteinte cutanée, neurologique, rénale (peu sévère) raresAtteinte articulaire et pleuropéricardique fréquente
- Regression en quelques semaines à mois après arrêt du traitement�Minocycline surtout chez l ’adolescente�(anti-TNF)
�LED à 3 ans ?�Déficits homozygotes (ou hétérozygotes composites) en C1 q (90%), C1r (55%), C1s (55%)�LED à début pédiatrique, parfois précoce
Lupus engelure familial
Mutation TREX 1 (AG)
Interféron α élevé
Lupus engelure
�Nodules ou papules douloureuses, érthémateuses, bleutées, parfois ulcérations
�Localisation acrale�Déclenchées par le froid�Absence de Sd de Raynaud�Parfois associée à des arthralgie�Biopsie cutanée:LED�FAN
Traitement
�Maladie chronique d ’évolution imprévisible, souvent sévèreSuivi prolongé +++
�Adaptation du tt à la sévérité des atteintesCorticothérapie à fortes doses réservée aux formes sévères ++
�AUCUNE ETUDE PEDIATRIQUE PROSPECTIVE!
Traitement
�AINS, Aspirine�Atteinte articulaire, myalgie�Surveillance transaminases (Asp), réinIbuprofène: 2 cas de méningite aseptique
� Plaquenil�Atteinte cutanée, articulaire
Systématique chez l’adulte ? Chez l’enfant ???Epargne des CS
Dose d ’attaque: 6 mg/Kg/j
Plaquenil
�Longtemps considéré comme un médicament mineur
�Recommandations de prise en charge du LED, Eular 2008 (Ann Rheum Dis 2008; 67: 195-205)�Traitement d’atteinte d’organe non »majeur »⌧AINS⌧Plaquenil⌧CS à faible dose
Plaquenil
�NEJM 1991
47 patients, LED stable sous Plaquenil
Placebo Plaquenil 6 mois
Rechute : RR: 2,5
Atteinte sévère: RR : 6
Plaquenil
� Activité antithrombotique (Edwards, Circulation, 1997)
� Limitation de l’ostéoporose induite par les corticoïdes(Mok, Lupus 2005)� Amélioration du bilan lipidique (effet anti-athéromateux ?)(Rahman, J Rheum 1999)� Effet protecteur/survenue d’ins rénale (450 patients, ) (Petri, Arthr Rheum 2005)� Facteur prédictif indépendant de RC chez des patients porteurs
de GN extramembraneuse traités par MMF� Effet bénéfique sur la survie (LUMINA cohort, Alarcon, Ann
Rheum Dis, 2007)
Plaquenil
•Effet bénéfique sur la survie
(LUMINA cohort, Alarcon, Ann Rheum Dis, 2007)
•Dosage plasmatique bas: seul facteur prédictif de survenue
de rechute chez l’adulte (Costedoat Chalumeau, 2006)
•Corrélation compliance/dosage plasmatique de
Plaquenil/Rechutes (Costedoat Chalumeau, 2007)
Plaquenil: complications:
rares
� Toxicité rare :�Rétinienne (rare)�Neuromusculaire (12 cas )�cardiaque (2 cas troubles de conduction, 8 cas CMO)�Hématologique (2 cas d’agranulocytose)
� Surveillance ophtalmologique non consensuelle:Recommandations françaises (Ophtalm 2004)� surveillance annuelle:�examen clinique�Et deux examens complémentaires de la fonction maculaire
: vision des couleurs et/ou champ visuel automatisé central et/ou électrorétinogramme
Plquenil: CI rares
�antécédent de rétinopathie� hypersensibilité connue aux antimalariques
�allaitement
�utilisation prolongée chez les enfants….
We suggest that hydroxychloroquine should beconsidered as a therapeutic option in all patients with SLE and should be administered usingestablished guidelines so that the proper dose isprescribed (not exceeding 6.5 mg/kg of (ideal) body weight) and adequate ophthalmologicalmonitoring is performed.
Hydroxychloroquine is generally well tolerated so, unless side effects occur, it can be administeredfor the duration of the disease »
Alarcon, 2007
�Corticoïdes�Endoxan IV
�Atteintes rénales sévèresatteintes neurologiques sévères
Autres atteintes sévères?�Toxicité gonadique (dose cum>200mg/kg)Risque infectieuxCystite hémorragique
TRAITEMENT DTRAITEMENT DTRAITEMENT DTRAITEMENT D’’’’ATTAQUE de ATTAQUE de ATTAQUE de ATTAQUE de
la nla nla nla nééééphropathie lupiquephropathie lupiquephropathie lupiquephropathie lupiqueNIH ESSAI NNIH ESSAI NNIH ESSAI NNIH ESSAI N°°°°4444
� N = 82; Type III et IV
�M-Pred
1g/m2/mois x 36 mois
� END
1 g/m2/mois x 6 mois
1g/m2/trim. x 24 mois
� End + M-Pred
doses idem
� Décès n = 11
TRAITEMENT DTRAITEMENT DTRAITEMENT DTRAITEMENT D’’’’ATTAQUEATTAQUEATTAQUEATTAQUEGroupe Groupe Groupe Groupe EuroEuroEuroEuro----LupusLupusLupusLupus
� N = 90; Type III, IV, V� EDX HD 1g/m2
x8/12 mois� EDX LD 0.5g/1.73m2
x6/3 mois� Pred
750 mg/1.73m2 x3 IV0.5-1 mg/Kg/j x 4sem-2.5 mg/j /14 joursseuil: 0.1 mg/kg/j
� AZA (Imurel)2 mg/kg/j après EDX
� Décès = 2
Atteintes d’organes « vitaux »
Atteinte neurologique
�Une seule, étude randomisée, Barile-Fabris, Ann Rheum Dis 2005)
32 adultes avec neurolupus
Solumédrol 1 g/j x 3
Solumédrol CYC 0,75 mg/m21 g/j x 3, / mois 4mois,/ 2 mois 6mois, / 3 mois 1an 1/Mois 1 an, puis / 3 mois 1 an
+ CS 1 mg/Kg/j 1 mois à diminuer progressivement6/13 RC/RP
1 DC
18/19 RC/RP
3 DC
TOXICITE
� ENDOXAN� Oligo-ou azoospermie > 150-200 mg/kg
90% des hommes post pubères� Insuffisance ovarienne en fonction de l’âge < 20 ans: 13%, 20-30 ans: 50%, > 30 ans: 100%� Tumeurs secondaires� Infections� Toxicité médullaire, cystite hémorragique, alopécie
� PREDNISONE� Arrêt statural, obésité, vergetures� Cataracte� Déminéralisation osseuse (prévention par calcium-biphosphonates)� Ostéonécrose aseptique
� ASSOCIATION PREDNISONE-ENDOXAN� Infections menaçantes
�MTX (15-20 mg/sem p.o): résultats controversésAtteintes articulaires sévères résistant aux CS faible dose
�Ciclosporine: résultats controversés dans le tt de la néphrite lupique
�Azathioprine (2-3 mg/kg/j)�Toxicité hémato et digestive modérée�tt entretien néphrite III IV�Epargne CS
Les nouvelles approches
�Les anti-CD20�Le mycophenolate Mofetil�(greffe de moelle)
Déplétion B dans des modèles murins de lupus (par anti-IgM)
� amélioration du lupus
Rôle des LB : un modèle murin MRL/lpr + déficit en LB (KO JH)
� maladie atténuée, pas d ’activation T
Rôle des LB > rôle des Ac : modèle murin MRL/lpr avec impossibilité de sécréter des Igs (mais LB présents) :
� activation T et glomérulonéphrite persiste
Lésions tissualires
Auto-antigène
Auto-anticorps
Les anticorps anti-CD20
�CD20: antigène membranaire très spécifique du lymphocyte B�exprimé sur 95% des LB�présent sur les préB et les LB maturesmais pas sur les proB et les plasmocytesLB mémoires?
« Bonne » cible thérapeutique
Rituximab (Mabthéra)
Rituximab dans le LED de
l ’adulte
� Leandro, Arthr Rheum 2002 (n=6, 3 GN IV, recul: 6 mois)� Rituximab et Endoxan� Amélioration 5/6� Amélioration surtout des atteintes articulaires et des sérites� Diminution de la proteinurie chez 2/3 (rechutes à 7 et 8 mois), stabilité chez 1 patient
� Looney, Arthr Rheum, 2004 (n=17, SLAM>5, 6 GNP, recul: 12 mois)� Amélioration du SLAM: 11/17 � Amélioration surtout des atteintes cutanées et articulaires� Rein? (1/6 RC)
� Sfikakis,Arthr Rheum 2005 (n=10, GN III, IV, Clear créat > 80, recul: 12 mois)� Rituximab en 1ère intention (3) ou après Cyc (7)� Rémission 8/10. RC persistante: 4/10
� Bonne tolérance
Rituximab et LED pédiatrique
�3 séries pédiatriques�1 prospective : Podolskaya,ADC 2007�2 rétrospectives
⌧Bader-Meunier, J Pediatr 2007⌧Nwobi, Pediatr Nephrol 2008
48 patients!
•LED réfractaires: 46
•(24/30 CYC)
•Durée d’évolution du LED: 0.2 -9.4 ans
•Atteinte rénale (32)
•Atteinte articulaire (2)
•Atteinte neurologique (5)
•Atteinte hématologique (3)
•Atteinte cutanée (7)
•Retard de croissance (1)
•Traitement d’emblée d’une néphropathie lupique III-IV: 2
2 x 750 mg/m2 (J1-J14) (+ CYC: 12/17)
2 à 4 x 375 mg/m2
+ corticoïdes
+ IS associé (CYC, MMF, AZA, CSA): 17/28 (CYC: 14)
Traitement « d’entretien »: RTX, IS (MMF, AZA, CYC,
MTX): 23/30
IGIV substitutif:
étude française: 3/11
REPONSE
�Rémission complète ou partielle: 44/48�Atteinte rénale: 29/32 (2 arrêts de dialyse)2 PBR itératives:
�diminution de l’index d’activité (9 à 2, 13 à 4)�diminution ++ des dépôts �index de chronicité inchangé ( 2 à 2, 2 à 3)�classe IV persistante (G ->S)
�Epargne CS: 7/12
Réponse
�Recul: 13-36m�Rechutes: 5/18 (Nwobi)
Déplétion B
�Corrélation réponses cliniques/intensité de la déplétion B
�Durée de la déplétion variable : 1->24 mois
�Régression des anomalies lymphocytaires initiales (diminution des lymphocytes B naifs, expansion des B CD27-,IgD-) lors de la reconstitution (Anolik, Arthr Rheum 2004)
Rituximab et infections dans les
pathologies non malignes
�Absence d’augmentation significative d’infections sévères en l’absence d’IS sévère (200 à 300 adultes, PR/groupe, MTX vs MTX + RTX
MAIS nombre de sujets insuffisants pour conclure formellement
Rituximab et infections
virales
�Réactivation HCV, HBV, EBV, CMV après RTX + chimiothérapieRéactivations fréquentes d’infections àVZV non sévères
�2 cas de LEMP chez 2 adultes traités pour LED après 6 injections de RTX (CYC)�37 cas colligés de LEMP + pathologie rhumatismale chez l’adulte: 2/3 LED (RTX:0, IS: 60%)
Faut-il proposer un traitement
substitutif par IGIV ?
�Absence de diminution des IgG chez l’adulte et les enfants > 2ans dans la plupart des cas�en l’absence de traitement immunosuppresseur associé
�Après une unique cure de RTX�Enfants âgés de moins de 2 ans ?�Adultes traités par plusieurs cures de RTX pour PR: diminution Ig M, Ig G +
Faut-il proposer un traitement
substitutif par IGIV ?
�Looney et al. Arthr Rheum 2008�Jeunes enfants (?)�Ig G < 2 g/l (voire 3 g/l)�Titre non protecteur anti-pneumo et tetanos
Quels protocoles ?
�Protocoles variables�Intérêt d’association à l’Endoxan?Morbidité infectieuse accrue
�Nécessité d’un traitement d’entretien ?�Indications
�Recommandations EULAR 2008: atteintes rénales réfractaires à CYC et MMF
indication en première intention dans la néphropathie lupique III –IV de l’enfant
Le MMF (CellceptR)
MMF
�Présent surtout dans les lymphocytesB et T activés
�Inhibe la prolifération lymphocytaire�Induction de l ’apoptose des LT activés� Diminution de l’expression de molécules d’adhésion (ICAM 1, VCAM 1)
�Inhibition de la réponse AC après vaccination
Traitement d’attaque
Cellcept
�2 études rdz chez l’adulte CYC IV /MMF
Ong, Nephrology, 2005 Ginzler, NEJM 200544 adultes Asiatiques, LNIII, IV sans IR 140 adultes, LNMMF 2g/J 6mois vs CYC 0,75-1 g/m2 x6 MMF 2-3 g/j vs CYC (NIH) 6
moisRC/RP idem RP/RC: idem Effets secondaires idem DC (CYC: 3, MMF: 0), MMF: index d’activité (2 A) non aggravé Infections sévères (6/1)(= CYC)MMF : amélioration du SLEDAI
�Etude prospective randomisée CYC vs MMF (Aspreva) (ACR 2008)�Supériorité du MMF ?�12-75 ans (24 patients < 18 A)�Traitement d’attaque népropathie III, IV, V
6 mois: réponse équivalente:MMF: 56% réponse vs 53 % CYCMMF: 30% infection vs 21% CYC chez
l’enfant
Traitement d’attaque
Cellcept
�Expérience limitée chez l’enfant�Pecoraro, 2005(abstract): 14 enfant sans IR (7 LN IV)MP x 3 + MMF 30 mg/Kg/j + CS 2 ansDiminution index d’activité à 2 ansBonne tolérance
�Lau, Pediatr Nephrol 2006Etude rétrospective de 44 enfants Afro-Américains,5 patients traités par MMF ( LN IV, Absence d’analyse séparées
Traitement d’attaque
Cellcept
�Expérience pédiatrique limitée
�Quelle dose? Quelle durée ?�Efficacité à long terme ?�Absence de données chez l’adulte sur la prise en charge d’un LN sévère avec insuffisance rénale
Traitement d’attaque :
Cellcept
Recommendations EULAR
2008
�MMF en traitement d’attaque dans un premier épisode de néphropathie lupique III-IV« modérée « sans IR chez l’adulte
�I Rénale sévère, GN rapidement évolutive: CYC + CS
�Les autres cas?
MMF et traitement
d ’entretien
� Contreras et al, 200449 patients, néphropathie III-IVTraitement initial par END IVAZA vs MMF vs END IV/4 mois 1 à 3 ans
EFS à 72 mois (décès, IR) SURVIE
Traitement d’entretien
Cellcept
�Peu de données chez l’enfant:�2 petites séries non randomisées
�Buratti,200111 patients, néphropathie III, IV, VRC dans 4 GEMéchec dans les GN prolifératives�Fujinaga, 20084 enfants, néphropathie III, IVPas de rechute et épargne cortisonique à 27 mois
Cellcept
�Amoura, ACR 2007:Corrélation SLEDAI/aire sous la courbe de MMF
�Information de la FDA, Avril 2008: Survenue de LMP chez des patients recevant du MMF
Recommandations Eular, 2008
�MMF en traitement d’entretien: intolérance ou inefficacité de l’Imurel
Traitement
�Atteintes bénignes ou modérées (articulaires, cutanées): Aspirine, AINS, Plaquenil, corticoïdes faibles doses (< 0,5 mg/kg/j)
�Atteintes sévères Corticoïdes fortes doses + EndoxanRituximab, Cellcept
Tt entretien prolongé: Imurel, MMF en tt d ’entretien des néphrites III-IV
Traitement (3)
�Traitement d ’entretien et surveillance prolongée +++
�à suivre: anti-CD 20, Cellcept(autogreffe de moelle dans des formes très sévères ??)
�Belimumab : anticorps monoclonal/Blys�MEDI-545: AC monoclonal anti-interferon α
Le syndrome des APL:
Recommandations EULAR,
2008
�Prévention primaire: Aspirine faible dose, surtout en cas d’association à d’autres facteurs de thrombophilie (avis d’expert)
�Prévention secondaire�Première thrombose veineuse: INR 2-3�Première thrombose artérielle ou récurrence de thrombose veineuse: INR 3-4
Traitements préventifs
�Ostéoporose précoce�Compeyrot-Lacassagne, 2007: 58% ostéoporose/ostéopénie 3 ans près le diagnostic de LED chez 64 enfants
�Athérosclérose précoce�Sarkissian, 2007Profil lipidique « athérogène » au diagnostic de LED chez 134 enfants (aggravé par la corticothérapie)
�Retard statural
Contraception
�2 essais randomisés, OP/O, NEJM 2005�Lupus stable, absence de facteur de thrombophilie, absence d’ATCD de thromboses, évaluation à un an
Traitement
�Contraception�oestroprogestatifs CI ?�Progestatif pur (Lutéran)
�Fertilité et grossesse�A aborder systématiquement�Fertilité normale en dehors des poussées et du SAPL
�Suivi spécialisé++
Traitement
�Vaccinations�vaccins inactivé efficaces�vaccination contre l ’hépatite B: absence de lien de causalité trouvé avec LED
�CI vaccin vivant pendant un traitement IS
•Rôle important du Plaquenil chez l’adulte
•Toxicité d’un traitement prolongé chez l’enfant?
•CYC + CS: traitement d’induction de référence des formes
sévères (néphropathies III, IV avec IR, atteintes neuro sévères)
•Mais place croissante du MMF
•Place du Rituximab dans l’atteinte rénale?
•Traitement préventif ostéoporose, athérosclérose, retard de
croissance
EVOLUTIONEVOLUTIONATTEINTES CUMULATIVESATTEINTES CUMULATIVES
0 50 100 150
At.cumulativesAt.initiales
N
Thromboses
Œil
Cœur
Poumon
SNC
Articulations
Classes 3-4
Rein
Cytopénie(s)
Peau
EVOLUTION
�Adolescente, 15 ans�LED connu depuis 3 ans�Attente rénale, GN IV traitée par MMF et CS (0,3 mg/Kg:J)
�40°C, AEG, Ex clinique « nu »�NFS: GB: 12 000 (60% PN) Hb: 10 Plaq: 350 000
�CRP: 150�CAT ? Penser à l’infection!
L’une des principale cause de mortalité
chez l’adulte
EvolutionM Levy Arch Pediatr 2004: évolution à long terme d ’une cohorte de 100 patients (1975-1985)
�RC depuis au moins 5 ans, sans séquelles, peu ou pas traités: 11%
�Signes lupiques et/ou dégâts sévères et invalidants: 60% déficience permanente sévère:�Atteinte rénale: 77%�Cataracte, ostéonécrose, IDM, AVC, cardiomyopathie
EvolutionM Levy Arch Pediatr 2004: évolution à long terme d ’une cohorte de 100 patients
�Mortalité: n=25% (11 mois à 20 ans d ’évolution�poussées lupiques�hémorragie post transplantation, hyperkaliémie, arrêt volontaire dialyse
�infection
Séquelles à long terme après un diagnostic
de LED pédiatrique, Arthr Rheum 2003
387 patients, suivi: 6 ans� Sequelles: 50% des patients
⌧Rénal: 22%⌧Neuropsychiatrique: 15%Déficit cognitif, psychose, épilepsie, AVC, neuropathie, myélite transverse
⌧Rhumatologique: 12%⌧Oculaire: 11%⌧Cutané: 10%
�Facteurs de risque de survenue de séquelles:
�présence d ’un neurolupus au diagnostic�durée d ’évolution d ’un LED actif�nombre de bolus d ’Endoxan
Disease duration, years
Table 2. Frequency of damage in the 12 organ systems/domains of the SDI and frequency of growth failure and delayed puberty in the study patients examined as a whole and divided into 4 disease duration intervals*
0.0219 (19.7)12 (12.1)25 (9.9)7 (6.4)63 (11.3)Delayed puberty
<0.00
1
63 (25.2)24 (15.2)42 (11.6)15 (8.7)144 (15.3)Growth failure
-00000Malignancy
0.662 (0.7)1 (0.6)1 (0.3)04 (0.4)Diabetes (regardless of
treatment)
0.01116 (5.5)5 (2.8)5 (1.4)3 (1.7)29 (2.9)Premature gonadal failure
<0.00
1
37 (12.7)15 (8.3)20 (5.4)5 (2.9)77 (7.6)Skin
0.00248 (16.4)14 (7.7)36 (9.7)11 (6.4)109 (10.7)Musculoskeletal
0.389 (3.1)2 (1.1)9 (2.4)2 (1.2)22 (2.2)Gastrointestinal
<0.00
1
27 (9.2)11 (6.1)9 (2.4)2 (1.2)49 (4.8)Peripheral vascular
0.00118 (6.2)5 (2.8)6 (1.6)1 (0.6)30 (3.0)Cardiovascular
0.518 (2.7)3 (1.7)5 (1.4)2 (1.2)18 (1.8)Pulmonary
<0.00
1
57 (19.5)27 (14.9)34 (9.2)14 (8.1)132 (13.0)Renal
0.01346 (15.8)16 (8.8)32 (8.6)15 (8.7)109 (10.7)Neuropsychiatric
<0.00
1
51 (17.5)11 (6.1)15 (4.1)6 (3.5)83 (8.2)Ocular
SDI domain
P
>5 (n =
292)
3-5 (n =
181)
1-3 (n =
370)
0.5-1 (n =
172)
All patients (n =
1,015)
Autres complications à long
terme
�Atherosclerose précoce chez l’adulte jeune�LED et lymphomes?
�1585 adultes�Augmentation de l’incidence des LNH (RR: 5.2), des cancers du poumon (RR: 1.9),
du foie (RR: 8), de la vulve et du vagin (RR: 5.7)
Echelles de mesure de
l’activité de la maladie et des
sequelles
�Critères d’activité�SLEDAI (systemic lupus erythematosus diseaseactivity index)
�Index de chronicité�SLIC (systemic lupus international collaboratoringclinics)
�Version pédiatriqueArthritis Care & ResearchVolume 55; 2006: 355-363
�Echelle de qualité de vie
LUPUS ERYTHEMATEUX LUPUS ERYTHEMATEUX DISSEMINE :les pDISSEMINE :les péédiatres aussi!diatres aussi!
�Penser au diagnostic devant une fièvre inexpliquée prolongée avec augmentation de la VS chez une adolescente
�Dépistage systématique de l ’atteinte rénale
�Etre le moins iatrogène possible
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