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Universita degli Studi di Bologna
FACOLTA DI SCIENZE MATEMATICHE, FISICHE E NATURALI
Corso di Laurea in Fisica
Modelli Stocastici del Sistema Immunitario:
Risposta Adattativa, Memoria e Longevita
Tesi di Laurea di: Relatore: Chiar.moLuca Mariani Prof. Giorgio Turchetti
Sessione II
AA 2000/2001
Universita degli Studi di Bologna
FACOLTA DI SCIENZE MATEMATICHE, FISICHE E NATURALI
Corso di Laurea in Fisica
Modelli Stocastici del Sistema Immunitario:
Risposta Adattativa, Memoria e Longevita
Tesi di Laurea di: Relatore: Chiar.moLuca Mariani Prof. Giorgio Turchetti
Parole chiave: modelli stocastici, dinamica non lineare,sistemi biologici complessi, biologia del tempo di vitacurve di sopravvivenza
Sessione II
AA 2000-2001
2 Modelli Stocastici del Sistema Immunitario
INDICE
Introduzione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4
1 Il Sistema Immunitario Umano . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .6
1.1 Il Sistema immunitario . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6
La Risposta Immunitaria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .6
Evoluzione della Risposta Immunitaria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
1.2 Organizzazione del Sistema Immunitario Umano . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10
1.3 I Linfociti T . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12
1.4 Meccanismi di Risposta del Sistema Immunitario . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15
1.5 Immunosenescenza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18
Caratteristiche dell’Invecchiamento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18
Rimodellamento del repertorio cellulare . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19
Stress in Immunosenescenza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .20
Evoluzione del sistema immunitario . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22
2 Modelli stocastici per l’evoluzione dei linfociti T citotossici
nelcorso della vita umana . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24
2.1 Caratteristiche per un medello di evoluzione dei linfociti . . . . . . . . . . . . 25
2.2 Stress immunologico e rumore bianco . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28
2.3 Modello a Concentrazioni . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30
Premesse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30
Analisi deterministica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .32
Analisi stocastica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34
Interpolazione con i dati sperimentali . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38
2.4 Modello a Valori Assoluti . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39
Premesse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39
Nuova analisi stocastica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .40
Stima delle deviazioni standard . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43
Concentrazioni: analisi e confronti . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45
Conclusioni . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47
2.5 Modello Infantile. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .47
Premesse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47
indice 3
Analisi deterministica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .48
Analisi stocastica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52
2.6 Modello Adulto . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52
Premesse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52
Analisi deterministica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .53
Casi particolari: β = 0 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .54
Stima delle curve deterministiche . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55
Analisi stocastica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57
Conclusioni . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 58
3 Curve di Sopravvivenza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61
3.1 Biologia del Tempo di Vita . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .61
Caratteristiche della biologia del Tempo di Vita . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61
Eterogeneita’ genetica, fluttuazione ambientale e stocasticita’ di morte . .63
Conclusioni . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65
3.2 La legge di Gompertz-Makehan . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65
Caratteristiche di una Legge di Sopravvivenza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .65
Formulazione della Legge di Gompertz-Makehan . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65
Osservazioni sulla funzione Gompertziana . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68
3.3 Curve di Sopravvivenza del modello a Concentrazioni . . . . . . . . . . . . . . . 69
Approssimazioni dei modelli del capitolo 2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 69
Soglia di sopravvivenza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71
Osservazioni sulle curve di sopravvivenza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .75
Confronto con la curva di Gompertz-Makehan . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .79
Conclusioni . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 82
APPENDICE A: Soluzione dell’equazione di Fokker-Planck
per il processo di Ornstein Ulembeck unidimensionale omogeneo . . . . . . . . 84
APPENDICE B: Soluzioni per il processo di Ornstein Ulembeck
del modello a Valori Assoluti,casi omogeneo e disomogeneo . . . . . . . . . . . . 88
APPENDICE C: Calcolo delle soluzioni del modello Adulto . . . . . . . . . . .94
APPENDICE D: Andamenti della curva di Sopravvivenza
e del Tasso di Mortalita . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 98
Ringraziamenti . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 102
bibliografia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 103
4 Modelli stocastici del Sistema Immunitario
Introduzione
Il Sistema Immunitario Umano, il cui scopo e preservare l’integrita
dell’organismo rispetto alle sollecitazioni interne ed esterne, e , al pari del Sis-
tema Nervoso, un prototipo di sistema biologico complesso. Mettendone in luce
l’organizzazione, i meccanismi caratteristici ed i legami esistenti tra le risposte
antigeniche e lo sviluppo genetico(cap.1), risulta evidente come le sue dinamiche
caratterizzino le varie fasi della vita umana (Immunosenesenza) e la sua evoluzione
possa essere studiata attraverso modelli di tipo stocastico.
Questa ipotesi permette di prendere in considerazione l’eterogeneita genetica,
le fluttuazioni ambientali e la casualita dell’interazione individuale, superando le
limitazioni di una descrizione puramente deterministica. In questo scenario si
propone una serie di modelli stocastici che descrivono diversi aspetti del sistema
immunitario clonotipico quali la produzione timica, la conversione cellulare e il
rimodellamento dello spazio immunitario. Questi modelli sono basati su sistemi
di equazioni differenziali ordinarie, lineari e non, in cui si introduce, tramite un
rumore bianco, l’effetto delle fluttuazioni antigeniche(cap.2).
I riscontri tra le soluzioni dei modelli ed i dati sperimentali, relativi ai Linfociti
T Citotossici, confermano la validita , su lunghe scale temporali, dei meccanismi
immunologici considerati. I modelli proposti consentono non soltanto di seguire
l’evoluzione temporale delle concentrazioni linfocitarie, ma anche di valutare la
probabilita di sopravvivenza di una popolazione umana, assumendo un marcatore
di mortalita legato alle stesse concentrazioni (cap.3); inoltre la legge di soprav-
vivenza dedotta dal modello, dipendente soltanto da due parametri, puo essere
introduzione 5
utilizzata per descrivere la statistica del tempo di vita di un’ampia classe di popo-
lazioni biologiche.
Il contributo innovativo di tale legge viene esaminato in relazione alle problem-
atiche e ai risultati raggiunti nello studio della Biologia del Tempo di Vita, pren-
dendo come termine di paragone la Legge di Gompertz-Makehan. La somiglianza
esistente negli andamenti generali delle due leggi, nasconde tuttavia una notevole
diversita che si evidenzia nel comportamento delle rispettive derivate (Mortal-
ity Rate) in fase senescente. Mentre nella legge Gompertziana, che si fonda su
una statistica di Mortalita , questa derivata cresce esponenzialmente, nel modello
proposto essa decresce, dopo avere aver raggiunto un massimo in corrispondenza
dell’eta media della popolazione, fornendoci una spiegazione biologicamente moti-
vata di casi di estrema longevita (ultracentenari).
6 Modelli stocastici del Sistema Immunitario
Capitolo 1
IL SISTEMA IMMUNITARIO UMANO
Sommario
In questo primo capitolo si cerchera’ di dare una breve descrizione del Sistema
Immunitario Umano, soffermandoci principalmente su quegli aspetti che verranno
ripresi nei prossimi capitoli. Dopo aver introdotto le funzioni che permettono la
sopravvivenza dell’organismo e i legami esistenti tra risposta immunitaria, evoluzione
genetica e adattamento ambientale (par.1.1), si mettera’ in evidenza l’organizzazione
interna (par.1.2) approfondendo soprattutto lo studio dei Linfociti T (par.1.3), la
sottopopolazione campione per i confronti sperimentali condotti nei modelli proposti
in seguito. Verranno infine presentati i meccanismi di risposta (par.1.4) ed alcuni
fenomeni correlati all’Invecchiamento nel Sistema Immunitario(par.1.5).
1.1IL SISTEMA IMMUNITARIO
La Risposta Immunitaria
Il Sistema Immunitario SI nel suo complesso puo’ essere definito come un ”Sis-
tema Biologico Complesso” , con la funzione di riconoscere e neutralizzare gli agenti
esterni nocivi ( virus, funghi, batteri ..) che attaccano l’organismo e gli agenti autole-
sivi prodotti dall’organismo stesso in particolari condizioni fisio-patologiche ( forme
allergiche,malattie autoimmuni,..). Nello specifico sono preposti a svolgere tali com-
piti un grande ed eterogeneo gruppo di organi,cellule e sostanze in soluzione.
Sistema Immunitario Umano 7
Le prime barriere che difendono il nostro organismo dalle infezioni esterne sono
la cute e le mucose; quando un agente patogeno riesce a superarle viene attaccato
dai Leucociti ( o Globuli Bianchi). L’organismo reagisce a questa infiltrazione di
agenti esterni con una difesa immunitaria che unisce due meccanismi di risposta
complementari: la Risposta Immunitaria Innata e la Risposta Immunitaria
Adattativa.
Gia’ i primi studi effettuati sull’SI nel 19mo secolo mostrarono come in se-
guito ad un attacco esterno, aumentino nel sangue le concentrazioni di determinate
sostanze, dette Anticorpi, e ci si immunizzi in maniera anche duratura verso alcune
malattie (peste,vaiolo,..). Tale forma di risposta immunitaria, che prevede la pro-
duzione di anticorpi caratteristici del particolare patogeno infettante, e’ detta Adat-
tativa e porta l’individuo a rafforzarsi contro gli agenti precedentemente incontrati
(1) .
A fianco di questa forma di risposta, che diventa altamente efficace solo dopo
una prima fase di apprendimento, si trova una risposta Innata che ha il vantag-
gio di essere immediata e non specifica, ma che invece di debellare completamente
l’infezione mette in atto solamente un’azione di contenimento dell’infezione stessa.
(1) A causa delle reazione innescate si e’ dato il nome di Antigene ( ANTIbody
GENEretor ) a tutte le sostanze capaci di essere riconosciute dal SI adattativo.
8 Modelli stocastici del Sistema Immunitario
Sistema Immunitario Umano 9
Figura 1.1 Classificazione dei Patogeni
EVOLUZIONE della Risposta Immunitaria
Una potente prospettiva in grado di chiarire alcuni aspetti fondamentali della
Risposta Immunitaria e’ la Propspettiva Evolutiva. L’Immunita’ Innata e’ l’unica
presente negli organismi piu’ semplici e meno evoluti (Invertebrati) poiche’ un SI
con solo questo tipo di risposta e di configurazione costante e’ facilmente gestibile,
nonstante sia molto poco funzionale ed ottimizzato. Si intravede una successiva
evoluzione del SI che, conservando e riutilizzando le strutture della Risposta Innata,
ha sovrapposto a questa Risposta Aspecifica una struttura piu’ complessa e dinamica
in cui si sviluppa un elevato numero di funzionalita’. La Risposta Adattativa e’
infatti presente nelle specie animali piu’ evolute (Vertebrati), permettendo un alto
rendimento energetico e una maggior durata della vita.
In conclusione la parte Adattiva migliora la risposta immunitaria contro gli anti-
geni tipici dell’ambiente dove viviamo e che quindi abbiamo incontrato precedente-
mente, ottimizzando i processi di creazione e di mantenimento cellulare in funzione
degli antigeni presenti nell’habitat circostante. Quella innata, non potendo rimodel-
larsi sul tipo di ambiente esterno, e’ in grado di difenderci da ogni tipo di antigene,
senza specializzarsi sulle richieste effettive dell’organismo; queste caratteristiche la
fanno diventare essenziale:
A-Nell’infanzia dove l’organismo appena entrato in contatto con l’ambiente es-
terno inizia a fare esperienze e a crearsi il patrimonio immunitario
B-Negli eventuali cambiamenti di ambiente esterno dove, come nell’infanzia,
l’azione adattativa ha una ulteriore fase di apprendimento
10 Modelli stocastici del Sistema Immunitario
C-Nella vecchiaia dove i Meccanismi Adattativi che hanno aumentato le nos-
tre capacita’ di reazione antigenica, lentamente si esauriscono ( tipico fenomeno di
Pleiotropia Antagonista).
Le semplificazioni usate per introdurre la risposta immunitaria lasciano co-
munque in ombra uno dei problemi piu’ attuali e discussi dell’immunologia ,
ovvero la completa interazione tra i meccanismi di risposta Innata e Adattativa.
L’immunita’ Innata e’ la parte piu’ ancestrale del SI e quindi anche quella piu’ re-
sistente,consolidata ed indipendente.E’ sulle sue reazioni che si e’ andata a sovrap-
porre nel corso dell’evoluzione genetica un’ulteriore forma di risposta adattiva, che
memorizza informazioni e si configura sulle caratteristiche dell’ambiente esterno; in
quest’ottica e’ naturale comprendere come la Risposta Adattativa continui a dipen-
dere dai meccanismi su cui si e’ inserita, migliorando e aiutando la risposta Innata
senza pero’ sostituirla. Queste due forme di risposta sono quindi interagenti; a liv-
ello di popolazioni cellulari infatti si vede come l’innescarsi della prima ( produzione
citochinica,..) sia propedeutico all’avvio della seconda. Questo nuovo scenario riesce
cosi’ a spiegare in termini evolutivi come il contributo della risposta Innata diventi
essenziale nei limiti estremi della vita umana, dove si assiste a una perdita delle fa-
colta’ adattative, e perche’ la risposta Adattiva,che caratterizza la fase matura di un
organismo evoluto,invecchiando diventi per sua stessa natura meno efficace.
1.2 ORGANIZZAZIONEdel SI UMANO
Tutti i Leucociti sono prodotti nel Midollo Osseo da un progenitore comune definito
Cellula Staminale Ematopoietica; dopo questa fase di produzione alcuni tipi vengono
Sistema Immunitario Umano 11
immessi direttamente nel sangue, altri invece migrano in tessuti dove continuano a
maturare (tessuti linfoidi centrali) per poi raggiungere quelli dove restano in attesa
di una risposta immunitaria (tessuti linfoidi periferici). La suddivisione principale
dei Leucociti avviene tra tre grandi famiglie: Linfociti,Cellule Dentritiche e Cellule
Fagocitarie.
I Linfociti sono i principali mediatori delle risposte immunitarie, contribuendo a
quella Adattiva con i Piccoli Linfociti (in cooperazione principalmente con le cellule
Dentritiche)) e a quella Innata con le Cellule Natural Killer ( insieme alle Cellule
fagocitarie) . I Piccoli Linfociti, tutti morfologicamente simili, si differenziano
a livello cellulare tra Linfociti B e Linfociti T,in base alle molecole presenti sulla
membrana( detti Marcatori Molecolari), caratteristiche delle funzioni che possono
svolgere,presenti sulla membrana( detti Marcatori Molecolari).
I Linfociti B e gli anticorpi da essi generati mediano la Risposta Adattiva
Umorale, cosi’ chiamata in quanto attuata attraverso la cooperazione tra cellule e
molecole in soluzione.
I Linfociti T sono portatori dell’Immunita’ Adattiva Cellulare,che si basa invece
sull’interazione e sulla cooperazione tra cellule.
12 Modelli stocastici del Sistema Immunitario
Figura 1.2 Classificazione dei Leucociti
Sistema Immunitario Umano 13
1.3 I LINFOCITI T
I Linfociti T vengono immessi nel SI dal Timo ( l’organo poietico dove matu-
rano) nei primi anni di vita, prima che quest’ultimo si atrofizzi durante l’adolescenza.
Essi si trovano inizialmente nel fenotipo denominato Vergine, riconoscibile dalla
mancanza sulla membrana superficiale di proteine CD95 (CD95-).
La singola cellula Vergine, quando viene immessa nel SI, ha una sua specificita’
intrinseca, dipendente dalla forma molecolare dei recettore superficiali; tale speci-
ficita’ la fa essere reattiva solo a determinati tipi di antigeni e quando si verifica un at-
tacco antigenico, solo un piccola parte del pool Vergine reagira’ attivamente. Questa
reazione produce due possibili fenomeni di mutazione cellulare, entrambi caratteriz-
zate dalla presenza sulla membrana del marcatore proteico CD95 (CD95+):
1-Le Vergini coinvolte raggiungono la configurazione bio-chimica Effettrice e
quindi espandono via clonazione; tale clone va a combattere attivamente l’agente
patogeno e finita la fase acuta, gradualmente si riduce via Apoptosi ( morte cellulare
programmata).
2-Dopo la risposta immunitaria rimane all’interno del SI un clone di fenotipo
Memoria, che in caso di successivi attacchi dello stesso antigene riesce a rispon-
dere in maniera piu’ pronta ed efficace: tale clone e’ il mediatore della Memoria
Immunologica.
14 Modelli stocastici del Sistema Immunitario
Figura 1.3 Modelli teorici per la memoria immunologica.
Il fenotipo Effettore e’ quindi transitorio, diventando molto corposo in fase di
Sistema Immunitario Umano 15
attacco acuto, ma quasi ininfluente in assenza dell’antigene (2) .
(2) Queste considerazioni di carattere imunologico ci permettono sul lungo periodo
di mediare le fluttuazioni delle cellule Effettrici e di raggrupparle col fenotipo Memo-
ria nei successivi studi di popolazioni CD8. Mediando infatti e’ possibile eliminare
le forti oscillazioni che la loro concentrazione subisce dopo ogni attacco, e trattarlo
come un contributo costante
16 Modelli stocastici del Sistema Immunitario
Sistema Immunitario Umano 17
Figura 1.4 Schema per la classificazione dei Linfociti.
I linfociti T si distinguono ulteriormente in T Helper e T Citotossici, aventi ruoli
e comportamenti diversi nell’ambito della risposta immunitaria. I T Helper (mar-
catore CD4+) hanno una funzione coadiuvante della risposta umorale, generando dei
segnali costimolatori che permettono ai Linfociti B di attivarsi, proliferare e trasfor-
marsi al fine di combattere l’antigene riconosciuto.
I Linfociti T Citotossici ( CD8+) (3) sono invece deputati all’eliminazione
di cellule infettate da virus o di cellule alterate dell’organismo stesso(es. cellule
tumorali).
1.4 MECCANISMI di RISPOSTA
del SISTEMA IMMUNITARIO
I microrganismi che un normale individuo sano incontra nella vita solo rara-
mente sono causa di malattie percettibili. La maggior parte di essi viene individuata
e distrutta nel giro di poche ore da parte di sistemi di difesa non antigene-specifici
che coma gia’ detto costituiscono la cosiddetta immunita’ innata. Solo nel caso in
cui un microrganismo infranga queste prime difese o un composto molecolare venga
a contatto con cellule del sistema, si innesca una risposta immunitaria Adattativa,
con conseguente generazione di cellule effettrici antigene-specifiche, indirizzate speci-
ficamente contro l’agente patogeno, e di cellule di memoria in grado di prevenire una
successiva infezione dello stesso patogeno.
(3) Nei modelli proposti nel seguito i confronti sperimentali sono fatti sui T CD8+
Citotossici
18 Modelli stocastici del Sistema Immunitario
Figura 1.5 Attacco patogeno e risposta immunitaria.
La prima fase di ogni risposta adattativa consiste nell’Attivazione delle cellule
T vergini negli organi linfoidi periferici ( o Linfonodi) dove gli antigeni provenienti
dai tessuti periferici vengono bloccati e processati.
Successivamente avviene il Differenziamento dei linfociti T vergini in cellule
effettrici e cellule di memoria. Le modalita’ esatte con cui avviene questo meccanismo
Sistema Immunitario Umano 19
non sono ancora note completamente benche’ sia attualmente evidente il ruolo di
costimolazione e cooperazione di altre cellule dell SI, come i macrofagi e le cellule
NK (sono presentati in figura *.* gli attuali modelli ipotizzati).
Successivamente ha luogo l’Espansione Clonale, in cui i linfociti specifici per
quell’antigene sono attivati e cominciano a dividersi una volta che, sotto opportune
costimolazioni, raggiungono i tessuti periferici soggetti all’attacco. Il numero di lin-
fociti cresce in maniera esponenziale su scale temporali diverse a seconda del tipo di
linfocita: i primi linfociti a completare l’espansione clonale sono i T helper dato il
loro ruolo fondamentale per l’attivazione della risposta umorale. Dopo alcuni giorni
tutte le cellule T attivate possiedono funzioni effettrici.
Dopo che il carico antigenico e’ stato ridotto le cellule effettrici subiscono un
processo di contrazione con cui gradualmente vengono eliminate circa il 95% delle
cellule T specifiche per l’antigene. Questa contrazione e’ nota come Morte Cellulare
Indotta da Attivazione (AICD) ed e’ il meccanismo principale di regolazione per
gli stessi linfociti T nella fase successiva a quella effettrice.
L’ultima fase e’ quella della Memorizzazione, dove la presenza di cloni linfoci-
tari antigene-specifici conduce il SI verso una configurazione tale da poter rispondere
piu’ rapidamente ad eventuali attacchi di patogeni gia’ incontrati in precedenza.
1.5 IMMUNOSENESCENZA
Caratteristiche dell’Invecchiamento
Uno degli aspetti piu’ interessanti di un sistema biologico complesso, nel signi-
ficato piu’ fisico della parola, e’ sicuramente lo studio delle configurazioni che esso
20 Modelli stocastici del Sistema Immunitario
Figura 1.6 Risposta immunitaria specifica primaria e secondaria.
assume quando il suo stato evolutivo e’ lontano da quello iniziale. Il SI umano e’
anch’esso un sistema biologico complesso che invecchia, e non un sistema di difesa
indipendente dal tempo come e’ stato considerato dai biologi per molto tempo . Fin
dalla nascita, quotidianamente, noi veniamo a contatto con virus, batteri e sostanze
esterne all’organismo che devono essere riconosciuti dal SI ed eventualmente distrutti
nel caso questi risultino patogeni, e che soprattutto devono essere ”memorizzati” al
fine di proteggere l’organismo da eventuali attacchi successivi di patogeni dello stesso
tipo. La continua attivita’ immunitaria a cui noi siamo sottoposti, induce l’organismo
Sistema Immunitario Umano 21
sia da un punto di vista genetico che da un punto di vista cellulare a modificare al-
cuni meccanismi interni in maniera irreversibile riducendo gradualmente le risorse
del sistema e limitando inevitabilmente le potenziali linee di difesa nei confronti di
ulteriori insulti antigenici.
L’Immunosenescenza e’ il risultato di questa lunga attivita’ di difesa in
cui l’organismo subisce numerosi cambiamenti che ne modificano continuamente
gli equilibri interni fino a raggiungere una configurazione limite molto diversa da
quella iniziale In questa ottica si deve affermare quindi che il SI di un individuo
anziano e’ il risultato del funzionamento del sistema durante tutto l’arco della vita
a partire dalla nascita o addirittura dal momento del concepimento. Lo studio
dell’Immunosenescenza ha contribuito enormemente alla comprensione del comp-
lesso fenomeno dell’Invecchiamento perche’ ha permesso di riformulare, sulla base
dei risultati ottenuti con la ricerca sperimentale, molti dei paradigmi interpretativi
del fenomeno; uno per tutti che l’Invecchiamento non e’ una malattia di per
se’ e quindi va separata dalle patologie associate all’eta’.
Rimodellamento del Repertorio Cellulare
Nell’Immunosenescenza si riscontra una riduzione globale dello spazio immuno-
logico disponibile, conseguenza indiretta dei benefici effetti che l’SI, durante l’arco
della vita, ha fornito all’organismo nella sua normale attivita’ di neutralizzazione
degli agenti patogeni, e che in fase senescente determinano quasi paradossalmente i
limiti di sopravvivenza umana. In base a numerosi risultati sperimentali, molti dei
quali emersi dagli studi sul SI di individui centenari, fu formulata la Teoria del Ri-
modellamento nell’Invecchiamento in cui si sostiene che l’Invecchiamento non e’
22 Modelli stocastici del Sistema Immunitario
semplicemente un deterioramento generale del sistema, ma piuttosto un processo di-
namico di riassetto globale che coinvolge ogni suo sottosistema e che avviene durante
l’intero arco della vita. In questo rimodellamento dell’organismo alcuni meccanismi
si deteriorano nel tempo, altri migliorano le loro prestazioni e altri ancora possono
rimanere essenzialmente invariati.
Esperimenti ”in vivo” hanno mostrato che i vari repertori cellulari presenti
all’interno del SI evolvono in maniera eterogenea, con dinamiche differenti per ogni
tipo di popolazione cellulare. Alcuni cloni si espandono enormemente mentre altri
diminuiscono di dimensione, caratterizzando cosi’ lo ”Spazio Immunologico” di cias-
cun organismo; ogni clone ha una sua storia, un proprio numero di replicazioni che lo
contraddistingue dagli altri e che ne evidenzia il continuo mutamento nell’arco della
vita. Come esempio si puo’ portare quello dei centenari e degli individui anziani in
cui si riscontra una progressiva diminuzione del repertorio dei linfociti vergini, ed un
progressivo aumento delle cellule effettrici e/o di memoria, soprattutto nel repertorio
dei linfociti T citotossici.
Stress in Immunosenescenza
L’organismo umano e’ continuamente sottoposto a situazioni di Stress at-
traverso l’alimentazione, sostanze tossiche, smog e radiazioni elettromagnetiche, e
ogni cellula del nostro organismo viene continuamente sottoposta alle numerose sti-
molazioni che le giungono dall’ambiente che la circonda; possiamo allora immaginare
il carico antigenico come un particolare ”stressore” a cui l’organismo reagisce at-
traverso la risposta immunitaria. Possiamo inoltre supporre che il SI sia soggetto a
due forme di stress antigenico, che presumibilmente influiscono in maniera differente
Sistema Immunitario Umano 23
Figura 1.7 Rimodellamento del Sistema immunitario
sulle modalita’ di attivazione ed espansione clonale della risposta immunitaria. Da
un lato vi e’ l’Attacco Antigenico Acuto (stress acuto), ad esempio un infezione
virale come l’influenza, capace di produrre nel sistema una vasta espansione clonale
di linfociti T citotossici, mentre dall’altro vi e’ lo Stress Cronico, (o infezione cron-
ica) ossia una sorta di stimolazione di fondo continua, le cui conseguenze nel SI non
sono ancora state studiate approfonditamente. L’ipotesi di fondo dei vari modelli
stocastici presentati in seguito e’ che questo tipo di Carico Antigenico Cron-
ico genera l’attivazione della risposta immunitaria da parte di un clone
memoria senza che sia presente l’antigene specifico. L’Immunosenescenza e’
in questa visione il risultato della continua esposizione ad una disparata varieta’ di
antigeni(virus, batteri, ma anche cibo, molecole proprie e sostanze estranee al corpo)
che spingono il sistema a mutare continuamente la dinamica interna dei suoi compo-
24 Modelli stocastici del Sistema Immunitario
nenti cellulari e molecolari. Questo continuo riassetto e’ il risultato di un processo a
lungo termine teso ad ottimizzare l’efficienza della risposta immunitaria sia attraverso
la ”memorizzazione” degli attacchi antigeni precedenti, sia attraverso l’impiego dei
meccanismi genetici che caratterizzano la specificita’ della risposta clonotipica. Se
da un lato quindi la genetica gioca un ruolo cruciale per l’evoluzione SI, in quanto
gran parte dei meccanismi coinvolti nella risposta immunitaria sono promossi dalla
codifica di informazioni contenute nel genoma, dall’altro non va trascurato il ruolo
dell’interazione tra organismo ed ambiente. Quest’ultimo seleziona la storia immuno-
logica di ogni individuo, in quanto ogni clone memoria e’ il risultato della partico-
lare stimolazione a cui l’organismo e’ andato incontro ed il loro progressivo accu-
mulo, nonostante garantisca una protezione duratura contro antigeni gia’ noti, allo
stesso tempo riduce le potenzialita’ del SI, inibendo la produzione di nuove cellule
vergini nei confronti di attacchi antigenici nuovi. Infatti, i cloni di linfociti memoria
occupano nel tempo una porzione sempre piu’ vasta dello ”spazio immunologico”
disponibile, a scapito delle cellule vergini che diminuiscono gradualmente nel tempo.
La Riduzione dello Spazio Immunologico e la Diminuzione del Numero di
Linfociti T Vergini nella fase senescente possono essere considerate tra le carat-
teristiche principali dell’Immunosenescenza e quest’ultima costituisce senz’altro un
Marcatore Biologico di Mortalita’.
Evoluzione del SI
Alla immunita’ cellulare specifica si contrappone l’immunita’ innata, originatasi
precedentemente da un punto di vista evolutivo, e presente quindi anche in organismi
piu’ semplici. Nell’ invecchiamento si riscontra un aumento dell’attivita’ cellulare
Sistema Immunitario Umano 25
mediatrice della risposta immunitaria innata e su queste considerazioni sono state
proposte, in una visione evolutiva dell’SI, alcune ipotesi.
1-La parte piu’ sofisticata del SI ossia l’Immunita’ Clonotipica Adattativa
e’ anche la piu’ fragile e maggiormente propensa ad alterazioni rispetto all’Immunita’
Innata, piu’ semplice e maggiormente conservata nel tempo, che non risente sensibil-
mente dell’Invecchiamento dell’organismo
2-L’Immunosenescenza puo’ essere giustificata attraverso l’introduzione nel mod-
ello di una Pleiotropia Antagonista in cui, sostanzialmente, l’efficienza che un
meccanismo ha offerto nella fase iniziale della vita si ripercuote in una perdita pro-
gressiva delle sue funzionalita’ in fase senescente (e viceversa).
Osservando infatti alcuni meccanismi genetici si riscontra che in fase giovanile
alcuni geni contribuiscono positivamente al mantenimento dell’organismo, mentre
in fase senescente deteriorano il sistema favorendo l’insorgenza di alcune patologie
tipiche dell’Invecchiamento (diabete,..). I dati sperimentali disponibili sull’essere
umano sono relativi non ad un singolo individuo seguito per un arco temporale molto
lungo ma ad una popolazione di individui con eta’ diverse in modo da ricoprire gran
parte del tempo di durata della vita in esperimenti a piu’ breve termine. Questi studi
incrociati su piu’ persone se da un lato permettono di comprendere alcuni meccan-
ismi correlati alla longevita’ e all’Invecchiamento, dall’altro pongono il problema della
grande diversita’ genetica che intercorre nella popolazione e soprattutto non tengono
conto del fatto che ognuno ha una propria peculiare interazione con l’ambiente es-
terno. Per poter verificare a pieno le conclusioni qui esposte, sono necessari degli studi
longitudinali sull’essere umano, e questo richiede un notevole dispendio di risorse dato
l’esteso arco temporale da prendere in considerazione. Contributi positivi possono
26 Modelli stocastici del Sistema Immunitario
essere offerti dalla modellizzazione matematica applicata allo studio dei meccanismi
interni del sistema immunitario, sia da un punto di vista genetico che da un punto
di vista di dinamica delle popolazioni cellulari nella comprensione di fenomeni quali
l’Invecchiamento e la longevita’ estrema di particolari individui.
Evoluzione dei Linfociti T 27
Capitolo 2
MODELLI STOCASTICI PERL’EVOLUZIONE DEI LINFOCITI
T CITOTOSSICI LUNGOIL CORSO DELLA VITA UMANA
Sommario
Scopo di questo capitolo e’ la creazione di modelli matematici per l’evoluzione
su lunga scala temporale delle popolazioni di linfociti T citotossici CD8+ umani.
Saranno messe in luce le caratteristiche che un modello evolutivo di questo tipo
deve soddisfare(par.2.1) e il rapporto tra contributo deterministico e stocas-
tico(par.2.2), formulando le fondamentali ipotesi biologiche relative all’interazione
dei CD8+ e fornendone una traduzione matematica in termini di sistemi differen-
ziali. Lo studio degli andamenti deterministici, delle fluttuazioni stocastiche ed il
confronto con i dati sperimentali porteranno alla creazione di modelli sempre piu’
accurati e ad una verifica delle ipotesi biologiche assunte.
Il primo modello (par 2.3) prende in esame unicamente le concentrazioni
linfocitarie attraverso una analisi stocastica dell’interazione tra compartimenti
fenotipici; nonostante alcune semplificazioni nella formulazione matematica di al-
cune ipotesi immunologiche, i risulati sono in accordo con gli andamenti qualita-
tivi dei dati sperimentali (vedi figura). Una visione piu’ accurata dell’evoluzione
dinamica delle popolazioni linfocitarie viene ottenuta dal Modello a Valori As-
soluti(par2.4), in cui il contributo stocastico agisce distintamente sulle varie
28 Modelli stocastici del Sistema Immunitario
popolazioni linfocitarie permettendo una chiara interpretazione immunologica dei
parametri scelti.
La teoria del rimodellamento del SI nel corso della vita (Franceschi) fornisce
nuovi elementi biologici per la costruzione dei modelli successivi. I fenomeni che
maggiormaente caratterizzano il remodellamento( azione timica e ridimensiona-
mento dello spazio immunologico) caratterizzano col loro contributo fasi distinte
della vita umana, rispettivamente l’infanzia e la senescenza. Queste consider-
azioni permettono una trattazione inizialmente separata dei vari fenomeni tramite
l’implementazione del modello a Valori Assoluti ottenuto in precedenza in due
sottomodelli: Modello Infantile(par. 2.5) e Modello Adulto(par. 2.6). I due
sistemi stocastici ottenuti migliorano nelle fasce di eta’ considerate le dinamiche a
cui sono soggette le popolazioni linfocitarie, non modificando gli andamenti gen-
erali che gia’ precedentemente avevano un buon accordo sperimentale e diventano
un’ottima prova della validita’ delle semplici ipotesi fisico-matematiche di partenza
e dell’approccio stocastico seguito.
2.1 Caratteristiche di un modello di evoluzione
dei Linfociti T citotossici
I modelli sviluppati nei prossimi paragrafi studiano le dinamiche dei vari
fenotipi di Linfociti T citotossici (vedi par 1.3) su scale temporali dell’ordine della
vita umana. Le popolazioni di linfociti T si suddividono nei tre fenotipi Vergini,
Memoria ed Effettori in base ai diversi recettori presenti sulla superficie cellulare.
Il fenotipo Effettore e’ uno stato di transizione breve della risposta linfocitaria se
paragonato alle scale temporali prese in considerazione nei modelli; questo sug-
gerisce di raggruppare i cloni di linfociti T di memoria e effettori in un unico
Evoluzione dei Linfociti T 29
comparto ( stesso biomarcatore CD95-), entrambi accumunati dall’aver sperimen-
tato l’incontro con il loro antigene correlato. Questa scelta e’ inoltre dettata
dall’ipotesi, presentata nel capitolo precedente (par 1.5), che porta a considerare
la diminuzione di linfociti T Vergini un Marcatore Biologico di Mortalita ; mante-
nendo il comparto cellulare Vergine isolato, e riunendo i due comparti Memoria ed
Effettore,sara’ possibile sviluppare dai risultati dei Modelli uno studio sulle curve di
sopravvivenza associate a questo marcatore (cap.3). Si definisce preliminarmente
uno spazio delle fasi X=(V,M), prodotto scalare dei valori assoluti della popo-
lazione Vergini(V) e della popolazione Memoria ed Effettore(M). La costruzione
di questo spazio e’ utile per la visualizzazione dell’incremento e dello scambio di
cellule tra i due compartimenti linfocitari. I principali contributi alla dinamica
delle popolazioni linfocitarie nel SI individuati sperimentalemente sono: la Stimo-
lazione Antigenica, la Ristimolazione Antigenica, il Contributo Linfopoietico e il
Rimodellamento dello Spazio Immunologico.
La Stimolazione Antigenica rappresenta l’incontro della cellula Vergine con
l’antigene specifico, a cui segue una sua trasformazione in cellula Effettrice;la con-
seguente espansione clonale della cellula Effettrice permette la soppressione dei
patogeni infettanti ( vedi cap 1.4).
Dopo la fase di risposta antigenica acuta,solo una parte del clone Effettore
sopravvive, rimanendo pero’ nel SI sottoforma di cellule di Memoria; un successivo
incontro con l’antigene specifico provoca un ulteriore aumento nel repertorio di
cloni Memoria ( Ristimolazione Antigenica).
Gli organi linfopoietici ( Timo e Midollo Osseo) immettono nel SI cellule in
maniera indipendente dalla dinamica interna di M e V; il loro contributo sara’
30 Modelli stocastici del Sistema Immunitario
quindi rappresentato da una funzione f(t), cosicche’ sia facilmente schematizzabile
la loro azione variabile nel tempo.
Fenomeni invece che effettuano un rimodellamento dell’intero sistema, (ad es.
il Ridimensionamento del SI nella Senescenza) dovranno essere tenuti in consid-
erazione nella scelta dei coefficenti del sistema differenziale cosi’ da regolare la
dinamica generale.
Una forma generale per il sistema differenziale deterministico nello spazio
X(V,M) cosi’ costruito e
dX
dt= A(X(t))X + f(t) (2.1)
o, esplicitando le dinamiche dei due comparti cellulari,
dV
dt= A11(V,M)V +A12(V,M)M + fV (t) (2.2)
dM
dt= A21(V,M)V +A22(V,M)M + fM (t) (2.3)
Notiamo subito che possiamo porre il termine fM (t) = 0 , essendo riferito
al contributo degli organi linfopietici che immettono solo linfociti vergini. La
scelta delle condizioni iniziale riduce il sistema considerato ad un problema di
Cauchy; con buona approssimazione per le scale temporali considerate, si puo’
fissare M(0)=0, cercando V(0) nell’accordo con i dati sperimentali.
La matrice A dovra’ avere autovalori non positivi per garantire la stabilita’
delle soluzioni del sistema. A11 e’ il fattore di conversione di cellule vergini
in memoria,causata dall’attacco antigenico medio, sia acuto che cronico, a cui
siamo costantemente sottoposti, ovvero quanta parte della nostra popolazione di
Evoluzione dei Linfociti T 31
linfociti Vergini sperimenta l’antigene, mentre A21 e’ la conseguente quantita di
cloni Memoria che si creano in seguito a questa trasformazione di cellule Vergini.
A22 sara’ il fattore di riconversione di cellule Memoria in seguito a un successivo
attacco antigenico precedentemente sperimentato che puo’ indurre una riduzione
dello spazio Vergini ( A12 ).
Infine bisogna aggiungere alcune considerazioni sullo spazio delle fasi costru-
ito per rappresentare i due comparti cellulari. Questo spazio ”immunologico” deve
essere infatti finito, non potendo l’organismo mantenere in funzione un numero ar-
bitrariamente grande di Linfociti: questa necessita’ di ottimizzazione delle risorse
energetiche dell’organismo produce quindi una competizione tra i vari linfociti per
il mantenimento del proprio spazio immunologico. L’evoluzione delle due popo-
lazione cellulare dipende evidentemente dai vincoli imposti dalla limitatezza dello
spazio, variabile nel tempo, e dai meccanismi di competizione che collegano i due
repertori.
2.2 Stress immunologico e rumore bianco
Lo stress antigenico (vedi par 1.5), a cui il SI e’ costantemente sottoposto,
tiene in considerazione le sollecitazioni prodotte sia dall’ambiente esterno, con
cui identifichiamo tutti gli attacchi che subiamo da parte di patogeni presenti
nell’ambiente circostante (aria, cibo,...), e dall’ambiente interno, che e’ costituito
dalle cellule dell’organismo non appertenenti al SI e che da questo devono essere
continuamente riconosciute e controllate come innocue. Questo attacco e’ per
la maggior parte del tempo molto lieve, assimilabile ad una pressione, definita
antigenica, a cui il SI e’ costantemente sottoposto, assolutamente scorrelata nel
32 Modelli stocastici del Sistema Immunitario
tempo e che va ad assumere le caratteristiche fisico-matematiche di un Rumore
Bianco; questo rumore di fondo e’ lo Stress Antigenico Cronico. Talvolta at-
tacchi intensi su breve scala temporale e specifici, per cio’ che concerne la risposta
clonotipica (stati influenzali), si presentano nell’organismo inducendo una forte es-
pansione clonale; questi eventi, discretizzabili su lunga scala temporale, prendono
il nome di attacchi Antigenici Acuti. Nella modellizazione matematica della
dinamica di popolazioni di linfociti T citotossici su lunga scala temporale la fase
acuta e’ un evento talmente breve rispetto al passo temporale preso in consider-
azione nel modello (1 anno) da poter essere sostituito con la media temporale sul
passo stesso.
In conclusione lo stress cronico non produce delle reazioni visibili e distin-
guibili nel SI, andando ad assumere un aspetto aspecifico, dovendo considerare la
risposta data dal SI contro questo disturbo costante come globale e non attuata da
una espansione clonale specifica; lo stress acuto e’ invece caratterizzato da stati in-
fluenzali a cui il sistema immunitario risponde in maniera specifica. L’evoluzione
del SI si distinguera’ in una descrizione deterministica sulla media della popo-
lazione presa in esame, in cui la genetica e l’ambiente medi influiranno sulle carat-
teristiche dell’ambiente esterno ed interno, ed in un descrizione stocastica che
tenga conto della variabilita’ biologica (par.3.1) causata da un’eterogeneita genet-
ica, dalle fluttuazioni ambientali e da una stocasticita dell’interazione individuale
tra ambiente (esterno ed interno) e SI (1) . L’analisi sui modelli proposti partira
(1) Questa stocasticita’ si riflettera’ poi sulle dinamiche di sopravvivenza ed e’
una delle premesse fondamentali nello studio della ”Biology of the life Span” (
cap. 3)
Evoluzione dei Linfociti T 33
dalla loro soluzione deterministica per trovare riscontri tra ipotesi biologiche, rap-
presentazione matematica e valori sperimentali; questo permettera di comprendere
come la componete stocastica regoli l’andamento diffusivo nel corso dell’intera vita
umana dei dati sperimentali relativi ai diversi individui della popolazione studiata.
Il rumore bianco ξ (t) , il cui prodotto scalare e < ξ (t), ξ (t′) >= δ (t− t′) , non
presenta nessuna correlazione temporale e ha media nulla, < ξ (t) >= 0 . Si in-
trodurra un coefficente ǫ per stabilire la forza con cui la fluttuazione dello stress
agisce sull’intero sistema e un angolo θ per distribuire l’effetto di questo stress
sui linfociti Vergini e Memoria. Infatti se la forza antigenica dell’ambiente (es-
terno ed interno) ǫ agisce su tutto il SI e’ unica, ogni compartimento linfocitario
reagira’ in maniera diversa, a seconda delle proprie caratteristiche immunologiche,
a questa pressione ambientale. Si ottiene un sistema differenziale :
dV
dt= A11(V,M)V +A12(V,M)M + fV (t) + ǫ cos2(θ )ξ (t) (2.4.1)
dM
dt= A21(V,M)V +A22(V,M)M + ǫ sin2(θ )ξ (t) (2.4.2)
L’idea di prendere una distribuzione regolata dai quadrati del seno e del coseno
permette una migliore divisione degli effetti delle fluttuazioni stress antigenico:
l’intensita’ di questa fluttuazione, che verra’ dalla somma delle due fluttuazioni,
non dipende infatti dall’angolo di distribuzione θ fissato ( ǫ cos2(θ )ξ (t) +
ǫ sin2(θ ) = ǫ ).
34 Modelli stocastici del Sistema Immunitario
2.3 Modello a concentrazioni
Premesse
Nel primo modello presentato abbiamo assunto le seguenti approssimazioni
biologiche: non consideriamo il contributo degli organi linfopoietici ( f(t)=0) e
nemmeno i rimodellamenti dello sistema immunitario,( la matrice A sara’ a co-
efficienti costanti). Il contributo del Timo ( organo linfopoietico dei CD8+) ha
infatti un ruolo attivo solo nella prima fase della vita, atrofizzandosi nella fase di
sviluppo adolescenziale. Nel nostro modello abbiamo tralasciato questo contrib-
uto approssimandolo con una condizione iniziale per le cellule Virgin che tenga
conto anche delle successive immissioni, mentre in seguito il loro valore dipendera’
dalle sole dinamiche di scambio con il compartimento di cellule T di Memoria.
Nel tentativo di costruire un modello per lo studio delle dinamiche di popolazione
dei linfociti T che tenga conto dell’evoluzione dei compartimenti cellulari V ed
M sull’intero corso della vita e dei collegamenti tra diminuzione del repertorio
linfocitario e probabilita’ di morte e lecito in prima approssimazione trascurare
il contributo timico: l’infanzia e caratterizzata da una dinamica di assestamento
del repertorio immunitario molto caotica ( nei primi anni di vita l’organismo im-
para a riconoscere e a combattere le principali forme antigeniche presenti nell’
ambiente ) e questa fase di transizione tra l’inesperienza nativa e la maturita im-
munologica ha quindi andamenti troppo complessi per rientrare in un modello
”long-living” a pochi gradi di liberta (2) . La fase di rimodellamaneto del SI,in
particolare la riduzione dello spazio immunologico, viene invece osservata in fase
(2) Sperimentalmente bisogna inoltre ricordare anche come il reperimento dei
dati relativi alle popolazioni linfocitarie non renda possibile uno studio preciso
Evoluzione dei Linfociti T 35
senescente e quindi il modello potra presentare discrepanze nelle code senza che le
fasi precedenti ne risentano.Si delineano cosi’ quali devono essere le fasce temporali
di validita’ del modello costruito ( 15-65 anni).
Analisi Deterministica
L’analisi deterministica parte dalla forma generale
dV
dt= A11V + A12M (2.5)
dM
dt= A21V +A22M (2.6)
Definendo le variabili per le concetrazioni v = VV +M
e m = MV +M
si ottiene
un sistema con la forma
dv
dt= A11v +A12m− (A11 +A21)v
2 − (A12 + A22)mv (2.7)
dm
dt= A21v +A22m− (A11 +A21)vm− (A12 + A22)m
2 (2.8)
Le condizioni iniziali sulle concentrazioni di Linfociti T Vergini e Memoria saranno
v(0) = 1 ed m(0) = 0 , poiche’ al momento della nascita dell’individuo tutte le
cellule linfocitarie presentano il fenotipo Vergine, non avendo sperimentato nessun
antigene.Quetsa ipotesi e’ sicuramente vera in un’ottica ”long-living”, nonostante
gia’ nella fase fetale il SI inizi a svolgere la sua funzione di Memorizzazione delle
informazioni antigeniche. Il non considerare la riduzione dello spazio immunitario,
di fasi temporali brevi della vita umana; i dati non dovrebbero essere presi su
individui diversi, nati in periodi distanti e quindi con esperienze immunologiche
completamente scorrelate,ma si dovrebbero utilizzare insiemi coortici e seguire
ogni individuo per tutto il periodo interessato.
36 Modelli stocastici del Sistema Immunitario
ovvero la diminuzione di Linfociti mantenuti dall’organismo nel SI che avviene nella
fase senescente, ci permette di approssimare costante la dimensione dello spazio
immunologico, condizione espressa matematicamente dal vincolo V+M=costante,
ed A a coefficcenti costanti.
Dopo alcuni passaggi algebrici si trova
A21 = −A11 A22 = −A12 (2.9)
e, ridefinendo A21 = α A22 = β , si ha un sistema di equazioni differen-
ziali per le concentrazioni del tipo:
dv
dt= −α v − β m
dm
dt= +α v + β m (2.10)
Dalla relazione v +m = VV +M + M
V +M = 1 , ci si riduce quindi all’equazione
dv
dt= −α v + −β (1 − v) (2.11)
v(t) =αe−t(α−β) − β
α− β(2.12)
Posto T = 1α−β e v∞ = −βT si ottiene l’equazione (vedi figura 2.1)
v(t) = v∞ + (1 − v∞)e−t/T (2.13)
Evoluzione dei Linfociti T 37
38 Modelli stocastici del Sistema Immunitario
Figura 2.1 Concentrazioni di Linfociti Vergini e Memoria
Parametri delle curve: sinistra α = .04 β = .005 , destra α = .06 β = .008
I fattori di conversione α e di riconversione β presuppongono un peso iden-
tico dei due cloni nello spazio immunologico; quindi per ogni quantita’ di cellule
Vergini stimolate un uguale quantita’ di cloni Memoria vengono creati, mentre la
restimolazione di un certo numero di cloni Memoria togliera’ spazio nell’intero SI
al repertorio Vergine, obbligandolo a diminuire proporzionalmente.
Analisi Stocastica
Se ora aggiungiamo all’equazione per le v un contributo stocastico che cerchi
di descrivere lo stress antigenico fluttuante, aggiungiamo un ipotesi molto ridut-
tiva sulla risposta immunologica: il numero di cellule dei due pool resta comunque
costante (V+M=V(0)), in quanto non si modifica questa condizione se lavoriamo
sulla v(t): le concentrazioni subiscono delle fluttuazioni complementari e la vari-
azione stocastica di una popolazione viene equamente compensata da un identica
variazione nell’altra.
Abbiamo quindi una un’equazione differenziale per questa evoluzione linfoci-
taria del tipo
dv
dt= −α v + −β (1 − v) + ǫ ξ (t) < ξ (t′)ξ (t) >= δ(t′ − t) (2.14)
Questa equazione ha una forma riconducibile alla piu generale equazione di
Langevin
dx
dt= ψ(x, t) + ǫ ξ (t) (2.15)
Evoluzione dei Linfociti T 39
dove ψ(x, t) e ǫ ξ (t) sono rispettivamente un campo deterministico generico
e una forzatura stocastica con correlazioni nel tempo. Per tale sistema sappiamo
che esistono due punti di equilibrio a seconda che v∞ sia positivo o negativo(
vedi figura 2.2).
Figura 2.2 Punti di equilibrio del sistema deterministico v(t) per v∞>0 e per v∞<0
Attraverso la trasformazione:
t′ = t/T v′ = v − v∞ (2.16)
si ha che l’equazione (2.14) rappresenta un processo di Ornstein-Ulembeck (O-U)
definito come
dv′
dt′= −v′ + ǫ
√Tξ(t′) (2.17)
con correlazione temporale di tipo esponenziale della variabile v′
〈v′(t1)v′(t2)〉 =exp(−ǫ(t1 − t2) − exp(−ǫ(t1 + t2)
12ǫ
) (2.18)
40 Modelli stocastici del Sistema Immunitario
Figura 2.3 Effetto del rumore sull’evoluzione della popolazione linfocitaria. La regione
delimitata dalle due curve estremali rappresenta l’area in cui vengono distribuite le traiettorie
dell’evoluzione stocastica con una probabilita’ di esistenza data dalla soluzione della Fokker
Planck
Le traiettorie soluzioni dell’equazione di Langevin per il processo di O-U sono
distribuite attorno alla soluzione deterministica che coincide con la curva mediata
su tutte le realizzazioni possibili del processo stocastico (vedi figura 2.3)
Ogni traiettoria ha una diversa probabilita’ di realizzarsi che sara’ tanto mag-
giore quanto piu’ la realizzazione stocastica si avvicina alla soluzione deterministica
(che corrisponde al caso ǫ = 0 ). La densita’ di probabilita’ associata ad ogni
istante di tempo alle possibili realizzazioni del processo e’ data dalla soluzione
dell’equazione di Fokker-Planck relativa al processo di O-U (vedi appendice A)
Evoluzione dei Linfociti T 41
∂ρ
∂t′− ∂(v′ρ)
∂v′=ǫ2T
2
∂2ρ
∂v′2(2.19)
La densita’ di probabilita’ ρ relativa alla v(t) si scrive:
ρ(v) =
exp−
(
v − vmed(t))2
2σ2(t)√
2πσ2(t)(2.20)
che corrisponde ad una gaussiana centrata sulla soluzione deterministica, la cui
larghezza cresce fino ad un valore asintotico costante
σ2(t) = ǫ2T
2(1 − e−2t/T ) (2.21)
Per ogni istante temporale t si ha un intero spettro di valori possibili per le concen-
trazioni, distribuiti attorno ad un valor medio coincidente con il valore dato dalla
soluzione dell’equazione deterministica all’istante temporale t. La probabilita’ di
trovare una concentrazione v(t) , in un intervallo di valori centrato attorno alla
soluzione media, e’ data da un integrale gaussiano. Consideriamo le traiettortie
all’istante t che si discostano da quella deterministica per una frazione della
varianza σ(t) , vale a dire
〈v(t)〉 + xσ(t) ≤ v(t) ≤ 〈v(t)〉 + (x+ dx)σ(t) (2.22)
La probabilita’ che v(t) appartenga al tempo t a questo intervallo e’ dunque
data da
P (dx) =e−x2/2
√2π
dx (2.23)
ove (v − 〈v(t)〉)2 = x2 .
Come conseguenza si ha che la probabilita’ che al tempo t la concentrazione di
cellule vergini di un individuo assuma un valore compreso nell’intervallo
42 Modelli stocastici del Sistema Immunitario
[〈v(t)〉+ aσ(t), 〈v(t)〉 + bσ(t)] (2.24)
non dipende dal tempo t ed e’ data dalla seguente formula
Prob(
〈v(t)〉 + aσ(t) 〈v〉 〈v(t)〉+ bσ(t))
=1√2π
∫ b
a
exp
(
−u2
2
)
du (2.25)
Inoltre, l’introduzione delle fluttuazioni dello stress antigenico, comporta che una
data concentrazione v(t) non e’ piu’ raggiunta ad un tempo definito ma esiste, ed
e’ calcolabile, la probabilita’ associata al raggiungimento di tale valore entro una
eta’ t fissata in funzione dell’ampiezza dello stress antigenico a cui l’individuo
e’ soggetto.
Interpolazione con i dati sperimentali
I grafici ottenuti dal modello ci mostrano un buon accordo sperimentale per
le concentrazioni delle cellule Vergini, che seguono un rilassamento di tipo espo-
nenziale e anche lo spread indotto dal rumore bianco e’ ben correlato con quello
dei dati sperimentali; la curva relativa alle concentrazioni di cellule T di Memo-
ria invece ha un grado di significativita’ ridotto dalla forte dispersione dei valori
sperimentali e anche l’analisi delle deviazioni non conferma che parzialmente la
correttezza delle ipotesi suggerite. Per cio’che concerne le curve deterministiche,
possiamo avere due diverse interpretazioni: da un punto di vista immunologico la
curva deterministica fornisce la descrizione di un ipotetico individuo sottoposto
a uno stress antigenico cronico costante e ad attacchi antigenici acuti pari alla
media della popolazione, con un valore che sia la media di quello subito in ogni
istante da tutti gli individui della popolazione e che quindi non e’ stato sottoposto
Evoluzione dei Linfociti T 43
a nessuna fluttuazione antigenica dall’ambiente esterno; statisticamente essa rap-
presenta invece l’evoluzione delle concentrazioni, pesata sulla genetica di una data
popolazione,senza considerare l’eterogeneita’ che differenzia ogni individuo nella
risposta alle sollecitazioni ambientali.
2.4 Modello a Valori Assoluti
Premesse
Il modello a concentrazioni, con soltanto due parametri deterministici α e
β , riesce a descrivere bene la dinamica cellulare che, lungo l’intero corso della
vita , regola l’evoluzione della popolazione linfocitaria di fenotipo Vergine e lo
studio delle funzioni di sopravvivenza ad essa legata daranno nel successivo capi-
tolo un ottimo accordo sperimentale. Tuttavia nel modello a due soli parametri
sulle concentrazioni linfocitarie si considerano alcune ipotesi non completamente
giustificabili per quanto riguarda l’effetto dello stress antigenico cronico sui due
pool; se tali ipotesi danno la possibilita’ di lavorare su oggetti matematici facil-
mente trattabili in forma analitica, si deve comunque osservare quanto queste
limitazioni ci discostino dalle reali interazioni e reazioni del SI agli stimoli subiti.
Le variazioni stocastiche a cui le due popolazioni sono soggette hanno nel modello
precedente una perfetta complementarieta’ e l’accordo sperimentale dei risultati
ottenuti mostrano come tale ipotesi non si discosti quantitativamente da una piu’
generale ipotesi di rumore indipendente su entrambi i compartimenti linfocitari.
Mettere in luce la validita’ di questa approssimazione ci permettera’ sul piano
teorico di ricondurci ai risultati ottenuti dal vecchio modello per un ulteriore stu-
dio sulle curve di sopravvivenza.
44 Modelli stocastici del Sistema Immunitario
Matematicamente il problema sorge dall’aver inserito il rumore nell’equazione
differenziale per le concentrazioni, dopo aver imposto la condizione di vincolo
V(t)+M(t)=costante, che quindi non viene modificata. Dal punto di vista im-
munologico e’ assolutamente piu’ corretto ipotizzare un rumore che provochi anche
una fluttuazione sull’intero repertorio T e che agisca in maniera scorrelata sui due
repertori Vergine e di Memoria. In questo secondo modello aggiungeremo queste
ipotesi riguardo la parte stocastica del sistema; ovviamente l’analisi deterministica
avra’ gli stessi risultati della precedente a meno di un cambio di variabili, passando
dalle concentrazioni ai valori assoluti.
Nuova Analisi Stocastica
Il modello assume la seguente forma
dV
dt= −αV − βM + ǫ cos2(θ )ξ (t)
dM
dt= +αV + βM + ǫ sin2(θ )ξ (t)
(2.26)
dove ricordiamo (par 2.3) che α rappresenta la rapidita di conversione da cellule
Vergini a cellule di Memoria dopo un attacco antigenico primario. β descrive la
rapidita’ di riattivazione di cellule T di Memoria dovuto ad un successivo attacco
dell’ antigene; la riespansione del clone T di Memoria ha un effetto inibitorio sulla
popolazione di cellule T Virgini. ǫ ξ(t) e un rumore bianco ( < ξ(t) >= 0
e < ξ(t′), ξ(t) >= 0 ) che rappresenta la fluttuaziuone di Stress Antigenico
con cui l’ambiente continuamente disturba le popolazioni. θ descrive la
distribuzione sulle 2 popolazioni dello stress cronico, dandoci la possibilita’ di
ipotizzare una risposta distinta delle popolazioni, dipendente dalle proprie carat-
teristiche fenotipiche . Mentre i valori di α e β restano identici nel passaggio
Evoluzione dei Linfociti T 45
tra vecchio e nuovo modello, dovendo descrivere l’andamento dello scambio tra
i due comparti, il fattore ǫ sara’ riscalato in maniera proporzionale al numero
di particelle presenti nel sistema. Ponendo come condizioni iniziali del sistema
V (0) = V0 e M(0) = 0 , le medie delle popolazioni in valore assoluto sono (
vedi app. B)
〈V 〉 = V0β − α e(β−α )t
β − α〈M〉 = V0 α
e(β−α )t − 1
β − α(2.27)
Le traiettorie stocastiche V (t) e M(t) (soluzioni del modello) sono dis-
tribuite attorno alle curve delle medie deterministiche che interpolano i dati sper-
imentali.
46 Modelli stocastici del Sistema Immunitario
Evoluzione dei Linfociti T 47
curva a sinistra θ = 0o , curva al centro θ = 45o , curva a destra θ = 90o
Sono mostrati 3 diversi valori di θ ( 0 , π4 e π
2 ) per entrambe i comparti
cellulari Vergini e di Memoria . Al cambiare dell’angolo con cui si distribuisce il ru-
more dalle cellule vergini ( θ =0) a quelle del compartimento di memoria θ = π2
la forma della varianza σ(t) muta significativamente. La distribuzione delle trai-
ettorie per le cellule T Vergini dipende considerevolmente dall’angolo θ con
cui si mescola il contributo stocastico, mentre per i cloni Memoria la dipendenza
e’ molto minore. Il confronto sperimentale induce un’approssimazione ad angoli
inferiori ai 45 gradi e porta ad una prima conferma di questo modello: riesce ad
assegnare una importante caratteristica immunologica alle cellule Vergini, mag-
giore sensibilita’ e dipendenza agli attacchi antigenici esterni. Infatti Se definiamo
Lθ = (α cos2(θ ) + β sin2(θ )) allora le Deviazioni Standart di V (t) e M(t)
sono ( vedi app. B)
σ2V (t) = ǫ2
(
β2
(α− β)2t− 2Lθβ
(α− β)3(1 − e(β−α)t) +
L2θ
2(α− β)3(1 − e2 (β−α)t
)
(2.28)
σ2M (t) = ǫ2
(
α2
(α− β)2t− 2αLθ
(α− β)3(1 − e(β−α)t) +
L2θ
2(α− β)3(1 − e2 (β−α)t
)
(2.29)
come si vede le due deviazioni standard descrivono la diversa interazione tra i due
compartimenti con l’ambiente esterno. Dal calcolo delle correlazioni tra i valori
assoluti di V ed M si ottiene:
〈V (t)M(t)〉 =
ǫ2(
− αβ
(α− β)2t+
(α+ β )Lθ
(α− β)3(1 − e(β−α)t) − L2
θ
2(α− β)3(1 − e2(β−α)t
) (2.30)
48 Modelli stocastici del Sistema Immunitario
L’equazione (2.30) conduce ad un’espressione per la deviazione standard
dell’intera popolazione dei CD8+
σ2V +M (t) = ǫ2 t (2.31)
Questi risultati ci permettono una prima analisi delle differenze nella parte
fluttuante dei 2 modelli trattati:
1-Nel Modello a Concentrazioni la deviazione standard di cellule Vergini
era identica a quella dei cloni Memoria, con un rilassamento esponenziale ad un
valore costante σ∞ = ǫ√
T2 . Avendo imposto il vincolo V+M=costante prima
dell’introduzione del rumore, la deviazione standard dell’intera popolazione e’ sem-
pre nulla
2-Nel Modello a Valori Assoluti la crescita della deviazione dell’intera
popolazione e’ lineare. Lo stesso andamento lineare e’ presente nel primo termine
per le deviazioni standard di V ed M: tale termine risulta dominante per tempi
lunghi a causa del decremento esponenziale degli altri due, mentre in fase iniziale
tende ad annullarsi, e quindi ad avere un andamento simile a quello della deviazione
standard del modello1.
Stime delle deviazioni standard
L’interpolazione con i dati sperimentali fornisce un stima dei parametri α ∼
10−2 , β ∼ 10−3 , Lθ ∼ α , ǫ ∼ 10 che permette approssimazioni per t inferiori
a 100 anni ( stima per la vita umana ). Per quanto riguarda il compartimento di
cellule Vergini
σ2V (t) ∼ ǫ2
(
(O(10−2) t−O(10) (1 − e−O(10−2)t) +O(102) (1 − e2−O(10−2)t))
∼
Evoluzione dei Linfociti T 49
∼ ǫ2O(102) (1 − e2−O(10−2)t)) (2.32)
Risulta quindi che nell’intervallo temporale dell’intero arco della vita umana le de-
viazioni standard del nuovo modello hanno un andamento approssimabile a quelle
del vecchio modello, in quanto l’unico termine che contribuisce significativamente
e’
ǫ2L2
θ
2(α− β)3(1 − e2 (β−α)t (2.33)
Questo risultato risulta di particolare importanza, essendo il primo passo per ri-
condurre lo studio analitico delle curve di sopravvivenza effettuato sul modello
a concentrazione anche a questo secondo modello; oltre alla dispersione dei dati
si riuscira’ ad approssimare anche il valor medio delle concentrazione (sezione
seguente).
Se la stessa stima viene fatta sulla deviazione standard del comparto di Memo-
ria, che nel vecchio modello sottostimava la dispersione, il risultato tiene conto dei
nuovi termini gia’ durante tutto l’arco temporale preso in considerazione (vita
umana), mostrando come l’effetto di un rumore ambientale indipendente ne mod-
ifichi la dispersione:
σ2M (t) ∼ ǫ2
(
O(100) t−O(102) (1 − e(β−α)t) +O(102) (1 − e2 (β−α)t))
(2.34)
i tre termini hanno tra 0 e 100 anni contributi confrontabili causando un aumento
della deviazione mantenendola comunque sullo stesso ordine di grandezza prece-
dente. Questo risultato va evidenziato in quanto sperimentalmente si trova una
forte dispersione nei dati relativi ai cloni Memoria, dispersione a cui le cellule
Vergini non sono sostanzialmente soggette.
50 Modelli stocastici del Sistema Immunitario
Concentrazioni: analisi e confronti
A questo punto e’ utile vedere la correzione che un rumore bianco indipendente
sulle due popolazioni impone alle concentrazioni di cellule Vergini e Memoria, cosi’
da stimare l’ambito di validita’ dello studio che portera’ dalle concentrazioni e
dalle deviazioni del modello 1 alle curve di sopravvivenza ( cap.3). Sappiamo che
i valori medi < V (t) > e < M(t) > dell’attuale modello sono gli stessi che
si troverebbero nel modello precedente tramite un opportuno cambio di variabili.
Notiamo allora che il vincolo sul repertorio cellulare si ridurra’ a
< V (t) +M(t) >=< V (t) > + < M(t) >= V (0) (2.35)
Sviluppando le popolazioni linfocitarie rispetto a quella media si trova:
V (t) =< V > +ǫ V1 = V0β − α e(β−α )t
β − α+ ǫ
∫ t
0
β − α e(β−α )t
β − αcos2 θξ(t− t′)dt
(2.36)
M(t) =< M > +ǫM1 = V0 αe(β−α )t − 1
β − α+ ǫ
∫ t
0
αe(β−α )t − 1
β − αsin2 θξ(t− t′)dt
(2.37)
La concentrazione v(t) = V (t)V (t)+M(t) cambia il suo valor medio rispetto a
v∗(t) = V (t)V0
del modello precedente :
< v(t) >=<V (t)
V (t) +M(t)>=<
< V > +ǫ V1
V0 + ǫ (V1 +M1)>=
=< v∗(t) >< (1 + ǫV1
< V >) (1 − ǫ
V1 +M1
V0+ (ǫ
V1 +M1
V0)2 + ...) (2.38)
dallo sviluppo del binomio al denominatore, usando le relazioni che mi riconducono
alle deviazioni standard che ho precedentemente calcolato:
< V 21 >=
σ2V
ǫ2; < M2
1 >=σ2
M
ǫ2; ...
Evoluzione dei Linfociti T 51
otteniamo l’espressione per la variazione tra la nuova e la vecchia concentrazione
media:
δv(t) =< v(t) > − < v∗(t) >=ǫ2
V 20
(σ2V1+M1
− σ2V1− < V1M1 >) =
=ǫ2α
V 20 (α− β)
[t e(β−α )t − Lθ
(α− β)2(1 − e(β−α)t)] (2.39)
Questa differenza cresce monotonicamente e tende ad un valore fisso per t che va
all’infinito:
δv∞ =ǫ2αLθ
V 20 (α− β)3
(2.40)
Se calcolata per t=100 con i parametri fissati dai fit assume il valore
δv(100) ∼ 0.011 (2.41)
Queste due funzioni (fig. 2.5) sono identiche nei primi anni di vita, iniziando a
discostarsi sensibilmente solo dopo i 100 anni ma da tale fascia temporale in avanti
si viene a perdere il senso fisico della variabile v(t) che inizia ad assumere valori
negativi; quindi per le analisi sulle concentrazioni i valori del primo modello sono
un’ottima approssimazione di quelli ottenuti dal nuovo modello migliorato.
52 Modelli stocastici del Sistema Immunitario
Evoluzione dei Linfociti T 53
Conclusioni
Il modello appena studiato, benche’ riesca sia ad interpolare i dati sia a seguire
gli andamenti delle distribuzioni sperimentali per entrambi i pool cellulari, non
prende in considerazione alcuni contributi immunologici importanti (Timo, or-
gani linfopoietici come il midollo Osseo), e tende a sovrastimare i valori dei cloni
Memoria in fase senescente . Scopo dei prossimi modelli sara’ la verifica di come
l’aggiunta di alcuni importanti elementi del SI migliori l’accordo sperimentale con
le dinamiche di evoluzione,e quindi sia una ulteriore prova della consistenza delle
semplici ipotesi usate nei modelli precedenti.
2.5 MODELLO INFANTILE
Premesse
Il primo termine che gli esperimenti sulla dinamica delle popolazioni di Lin-
fociti T suggeriscono e’ il Contributo Timico (cap. 1.3). Il Timo e’ l’organo
in cui avviene la maturazione e quindi selezione (positiva e negativa) dei linfociti
T che nelle prime due decadi della vita umana immette nell’organismo linfociti
T Vergini pronti a poter individuare equalsiasi antigene giunga dall’ambiente es-
terno. Il timo subisce un’atrofizzazione dopo le prime due decadi di attivita’ ,
inibendo gradualmente il rifornimento di linfociti Vergini nel SI periferico in eta
adulta. Premettiamo alla costruzione del modello alcune considerazioni essenziali
sulle caratteristiche del SI in eta infantile:
1-Il processo di memorizzazione e’ in fase iniziale e in forte attivita’ data la
ingente quantita’ di antigeni che un SI giovanissimo incontra
54 Modelli stocastici del Sistema Immunitario
2-Le infezioni, in buona parte acute, vengono combattute prevalentemente
via risposta innata in attesa che l’organismoi riesca a formare una concreta ed
efficiente risposta adattativa via clone di memoria.
3-Si assiste a dinamiche molto turbolente e poco definite nei linfociti T, me-
diatori della risposta adattiva.
Senza entrare nel merito specifico delle cause immunologiche che favoriscono
questi fenomeni , possiamo comunque affermare che questi aspetti del prob-
lema rendono impossibile conciliare una descrizione dettagliata delle dinamiche
nell’infanzia e nella maturita’, tuttavia ci suggeriscono lo studio degli equilibri
asintotici in modelli dove i Linfociti T siano immessi in parte al momento della
nascita e in parte nei primi anni di vita.
Analisi deterministica
Per l’effetto timico si propone, in virtu’ anche dei precedenti lavori teorici a
riguardo, un rappresentazione matematica mediante un termine esterno alla di-
namica dell’evoluzione delle popolazioni di linfociti T, ma che contribuisca al raf-
forzamento del comparto Vergine ( vedi par.1). La graduale atrofizzazione viene
vista in forma di rilassamento del contributo con un andamento di tipo esponen-
ziale e−λ t , che aggiunto al precedente modello ci porta a:
dV
dt= −αV − βM + µ e−λ t + ǫ cos2(θ )ξ (t) (2.42)
dM
dt= +αV + βM + ǫ sin2(θ )ξ (t) (2.43)
Evoluzione dei Linfociti T 55
Interpretiamo i due parametri aggiunti nel sistema differenziale come
µ la Capacita’ di Produzione e d’Immissione del Timo tramite la
stima del numero di linfociti immessi nel primo anno di vita
λ la Rapidita’ d’Invecchiamento del Timo, legata al tempo di dimezza-
mento della sua azione iniziale che possiamo stimare intorno ai vent’anni, quindi
proviamo ad assumere un valore uguale a 20−1 = 0.05
Queste sono le due principali caratteristiche che distinguono l’azione timica
in ogni individuo, e i cui valori rispecchieranno la Media sulla Genetica della
popolazione (alla luce dei risultati successivi l’introduzione di una stocasticita’
individuale all’effetto timico non produrrebbe evidenti cambiamenti nelle soluzioni
del modello). Il rapporto tra questi due parametri ci fornisce la produzione timica
totale nell’arco della vita, come risulta dal calcolo dell’integrale∫ ∞
0
µ e−λ t =µ
λ(2.44)
Questo risultato dovra’ essere confrontato con i test sulla stima dei parametri
d’interpolazione.
Le soluzioni analitiche delle medie deterministiche del Modello Infantile
saranno( vedi app. B):
< V >=
µ
(β − α)
(
β(V0
µ+
1
λ) + α (
1
α− β − λ− V0
µ)e(β−α)t − (
β
λ− α
α− β − λ)e−λ t
)
(2.45)
< M >=
µα
(β − α)
(
−(V0
µ+
1
λ) − (
1
α− β − λ− V0
µ)e(β−α)t + (
1
λ− 1
α− β − λ)e−λ t
)
(2.46)
in cui sono messi in evidenza i tre contributi coinvolti nella dinamica.
56 Modelli stocastici del Sistema Immunitario
Rispetto al modello senza timo si osserva un differenza data dalla funzione
∆(V ) =µ
λ
(
α e(β−α)t − β
α− β+α+ β
α− βe−λ t +
α
λ− α+ β(e(β−α)t + e−λt)
)
(2.47)
∆(M) =µ
λ
(
α (1 − e(β−α)t)
α− β− 2α
α− βe−λ t − α
λ− α+ β(e(β−α)t + e−λt)
)
(2.48)
I primi temini presenti in ogni espressione,rispettivamente µλ
(
α e(β−α)t−βα−β
)
per le cellule Vregini e µλ
(
α (1−e(β−α)t)α−β
)
per i cloni Memoria, seguono la dinam-
ica delle popolazioni in cui il contributo timico e’ concentrato al momemto della
nascita e quindi perche’ diventi l’unico termine influente in uno studio asintotico.
Affinche’ l’effetto timico sia approssimabile ad un unico contributo totale V0 + µλ
iniziale, anche nel range della vita umana,si dovra’ stimare il ruolo dei contributi
aggiuntivi in tale fascia d’eta’.
Evoluzione dei Linfociti T 57
58 Modelli stocastici del Sistema Immunitario
Figura 2.6 Curva rossa (senza timo): (α=.04 β=0) Curva blu (con timo): (α=.04 β=0 µ=25 λ=.05)
I primi grafici che proponiamo (vedi fig. 2.6) hanno lo scopo di visualizzare
l’aggiunta del contributo timico come modifica sulla dinamica e sugli andamenti
asintotici. L’Effetto Timico nel Modello a Valori Assoluti ci permette una modu-
lazione sull’andamento delle curve V nei primi anni di vita e con scelte opportune
dei parametri di raggiungere persino un picco nel numero di cellule T Vergini negli
organi poietici periferici alla fine dell’infanzia ( curva blu ). Questa duttilita’ del
modello riesce a rendere molto plausibili le ipotesi matematiche fatte per il contrib-
uto timico; infatti la mancanza di studi longitudinali su coorti di individui lascia
aperte varie possibilita’ sugli andamenti delle immissioni linfocitarie che potranno
comunque essere verificate da scelte opportune dei parametri µ e λ .
Evoluzione dei Linfociti T 59
60 Modelli stocastici del Sistema Immunitario
Figura 2.7 Curve nere(senza timo): α=.04,β=0,V0=800
Curve rosse(con timo): α=.04,β=0,µ=20,λ=.05,V0=400
I successivi grafici proposti (vedi fig. 2.7) descrivono come si riesca a passare
da una dinamica in cui il contributo timico e’ concentrato nella fase iniziale ad
una dinamica in cui questo sia soggetto ad un graduale rilassamento nei primi
anni di vita. Vediamo come un SI che parte con 400 cellule Vergini ed il cui
contributo timico e’ pari a µλ = 400 nei primi 30/35 anni ( sovrastima della
vita media Timica), abbia andamenti comunque simili a quelli di un SI che nasca
direttamente con 800 cellule Vergini.
Analisi stocastica
L’analisi stocastica del modello non aggiunge alcun nuovo risultato al caso
precedente poiche’ il termine aggiunto e’ puramente deterministico ed entra solo
nella parte disomogenea del nostro sistema senza quindi modificare le varianze;
il Timo produce solo una traslazione nelle medie ma come ipotizzato non risente
dello stress ambientale ed il cui effetto e’ inserito tramite il rumore bianco ξ(t) .
Questo fa si che l’andamento asintotico faccia coincidere anche le dispersioni oltre
che le medie.
2.6 MODELLO ADULTO
Premesse
Come introdotto nel capitolo 1,la creazione di una memoria immunologica
rende le risposte del SI sempre piu’ efficaci nel corso della vita. Questo aumento
di efficenza favorisce una graduale riduzione del pool di cloni Memoria, senza
ce cio’ danneggi la capacita’ di risposta antigenica; affinche’ sia possibile questa
Evoluzione dei Linfociti T 61
ottimizzazione della memoria immunologica, la scelta per il mantenimento dello
spazio immunologico che il SI compie sul proprio repertorio Memoria dovra’ essere
regolata da un meccanismo competitivo.
I dati sperimentali e le ipotesi teoriche (vedi par. 1.5) ci obbligano a
tenere conto di tale ridimensionamento o (Shrinkage) dello spazio immunologico
nella modelizzazione delle dinamiche in fase adulta e senescente. L’evoluzione e
l’apprendimento di un sistema complesso deve necessariamente passare attraverso
meccanismi di competizione per scegliere o scartare le informazioni acquisite.
Ipotizziamo per l’effetto del ridimensionamento del SI un termine non lineare
11+γ M(t)
che crei una riduzione globale della conversione e della riconversione lin-
focitaria. Otteniamo cosi’ un diminuzione del comparto Memoria in funzione della
popolazione in esso gia’ presente (e non nel tempo come avveniva per il contributo
esterno timico), perfettamente interpretabile come una forma di competizione nel
mantenimento dello spazio nella Memoria Immunologica.
Costruiamo il modello a partire da un sistema differenziale del tipo:
dV
dt= −αV − βM + ǫ cos2(θ )ξ (t) (2.49)
dM
dt= +
αV + βM
1 + γ M+ ǫ sin2(θ )ξ (t) (2.50)
γ regola il processo di competizione ed in particolare ci fornisce il valore del
clone per cui la conversione e’ dimezzata( γ = M−1 ).
62 Modelli stocastici del Sistema Immunitario
Analisi deterministica
Il sistema differenziale per il modello adulto fornisce una relazione di tipo
parabolico tra i due comparti cellulari nello spazio delle fasi (V,M) data da:
V +M +γ
2M2 = V0 (2.51)
e, dopo un po’ di algebra (vedi appendice C), una forma implicita nel tempo
per la dimensione dei Cloni Memoria pari a
(A−M)1+K(B +M)1−K =2V0
γ(A
B)ke−αt (2.52)
dove, definendo C = β − α +√
(β − α)2 + 2γα2V0 , abbiamo introdotto il
parametro
A =C
γα(2.53)
che da’ il limite asintotico a cui tenderanno i Cloni Memoria e i parametri
B =2V0α
C(2.54)
K =2β
γα
1
A+B=
2βC
2V0γ + C2(2.55)
Casi Particolari: β = 0
L’aggiunta nel sistema differenziale di un termine non lineare,ci impedisce rispetto
ai modelli precedenti una trattazione completamente generale. A parte il caso
banale γ = 0 (vedi sez.2 appendice 4), che ci riporta ai modelli precedenti,
soluzioni completamente esplicite nel tempo del sistema considerato si hanno solo
β = 0 :
V = V0 e−α t (2.56)
Evoluzione dei Linfociti T 63
M =
√
1 + 2γV0(1 − e−α t) − 1
γ(2.57)
Il grafico (2.8) mostra l’azione, nel caso analitico β = 0 , di
questo effetto di competizione sul sistema il cui effetto principale sulle
curve deterministiche e’ una regolazione nell’espansione dei cloni Memo-
ria senza interferenze sull’evoluzione della popolazione Vergine. Quindi
nel limite β << α l’evoluzione delle cellule V non risente della pre-
senza di competizione che sta avvenendo nel pool dei cloni Memoria.
64 Modelli stocastici del Sistema Immunitario
Evoluzione dei Linfociti T 65
Figura 2.8 Curva rossa(senza riduzione): α=.04,β=0 Curva blu(con riduzione): α=.04,β=0,γ=.01
Stima delle Curve Deterministiche
Mostriamo subito le interpolazioni sperimentali (figura 2.9) che questo mod-
ello permette di compiere sia sul comparto Vergine che su quello memoria.
66 Modelli stocastici del Sistema Immunitario
Evoluzione dei Linfociti T 67
Figura 2.9 Parametri d’interpolazione: α=.04,β=.001,γ=.01,ǫ=16,θ=35◦
Curva Sinistra:distribuzione di cellule CD8+CD95- T interpolate dalle soluzioni teoriche
〈V (t)〉 (curva blu) del modello senza effetto timico. Curva destra:distribuzione di cellule
CD8+CD95+ T interpolate dalle soluzioni teoriche 〈M(t)〉 (curva blu)del modello senza effetto
timico.Diffusione delle traiettorie a 2 deviazioni Standard 〈V 〉(t)±2σ(t) curve rosa
Benche’ K assuma il valore nullo solo per β = 0 , riuscendo cosi’ a rendere
esplicita l’evoluzione di M nel tempo, per i valori dei parametri che troviamo dalle
interpolazioni dei dati sperimentali, possiamo stimare k molto minore di 1:
K =O(10−3)O(10−1
O(101) +O(10−2)= O(10−5) (2.58)
,
Risulta lecito approssimare K a 0, ottenendo per M
M2 +2(α− β)
γαM +
2V0
γ(e−αt − 1) = 0 (2.59)
Troviamo la seguente soluzione
V = V0e−αt +
(α− β)β
γα2(1 −
√
1 +2γα2V0
(α− β)2(1 − e−αt)) (2.60)
M =α− β
γα(
√
1 +2γV0α2
(α− β)2(1 − e−αt) − 1) (2.61)
da cui si arriva ad una relazione indipendente da γ nel spazio delle fasi (V,M),
valida nel caso particolare preso in esame (ovvero avendo fissato sperimentalmente
i parametri utilizzati) come mostrato in figura 2.10
V = V0e−αt − β
αM (2.62)
68 Modelli stocastici del Sistema Immunitario
Evoluzione dei Linfociti T 69
Figura 2.10 Curva nera (numerica) Curva rossa (approssimazione): (α=.04 β=.001 γ=.01 V i=500)
Analisi stocastica
L’aggiunta di un termine competitivo non lineare, consente un’analisi stocas-
tica solo in forma numerica ed un confronto tra i bestfit ottenuti con i modelli
precedenti.
Bisogna inizialmente evidenziare come l’aggiunta di un termine competitivo
nel repertorio dei cloni Memoria riduca la deviazione standard in entrambi i reper-
tori: e’ possibile quindi interpretarlo come una migliore organizzazione dei pool
stessi, dandoci una prima conferma delle ipotesi assunte. Sottolineamo inoltre
come l’interpolazione con i dati sperimentali sugerisca che l’effetto del rumore sia
piu’ influente sulla dinamica delle cellule Vergini ( θ ≤ 450 ), confermando come
il modello proposto riesca a riprodurre le caratteristiche immunologiche che con-
traddistinguono i due repertori fenotipici: le cellule Vergini infatti sono piu’ sensi-
bile ma meno reattive dei cloni Memoria alle fluttuazioni dello Stress ambientale.
Nonostante il rumore sia distribuito sulla dinamica di entrambe le popolazioni con
un maggior contributo sull’evoluzione delle cellule Vergini, la diffusione di queste
raggiunge un valore costante che interpola perfettamente i dati sperimentale men-
tre la diffusione delle cellule T Memoria cresce linearmente nel tempo,anche questo
risultato e’ confermato dai dati sperimentali. Il modello Adulto riesce quindi at-
traverso l’introduzione di un’importante ipotesi immunologica trascurata nei mod-
elli precedenti, ilRidimensionamento dello Spazio Immunitario, a migliorare
gli andamenti nella fase senescente senza andare a modificare gli andamenti nelle
altre fasi della vita che gia interpolavano perfettamente i dati sperimantali.
70 Modelli stocastici del Sistema Immunitario
CONCLUSIONI
I modelli costruiti mettono in evidenza alcuni aspetti cruciali dell’evoluzione
del SI e come sia possibile capirne le dinamiche attraverso l’uso di sistemi di
equazioni differenziali stocastici. L’ipotesi di stocasticita , introdotta attraverso
un rumore bianco ξ , supera le limitazioni di una descrizione puramente deter-
ministica. Se i sistemi di equazioni differenziali senza termini stocastici consentono
solo di mediare la popolazione sulle fluttuazione della genetica e della stimolazione
ambientale, l’aggiunta di termini stocastici rende invece possibile una descrizione
della variabilta biologica della popolazione e, a livello di SI, dell’eterogeneita che
contraddistingue i repertori linfocitari di ogni organismo evoluto.
Si vede infatti come le deviazioni standard dedotte dai modelli seguano le
dispersioni sperimentali, conformemente all’accuratezza nella scelta dei parametri
immunologici inseriti.
Nei primi due modelli, dove sono stati introdotti solo due parametri α e β
per descrivere le conversioni e le riconversioni clonotipiche senza considerare la
riduzione dello spazio immunitario totale, si riesce a interpolare perfettamente
solamente i dati relativi alle cellule Vergini.
Nel terzo modello in cui si studia il possibile contributo dell’effetto timico tramite
un termine disomogeneo a 2 parametri, si e’ in grado di cambiare l’evoluzione delle
cellule T Vergini nelle prime decadi della vita umana, influenzando leggermente
l’evoluzione di V e M nella fase adulta e nella vecchiaia. Nonstante nella descrizione
delle diffusioni si abbiano risultati uguali ai modelli precedenti, la forma matemat-
ica scelta per la produzione timica riesce a descrivere un’ampia classe di possibilita
sperimentali non ancora studiate in dettaglio dal punto di vista immunologico.
Evoluzione dei Linfociti T 71
Nel modello adulto in cui ai due parametri iniziali se ne aggiunge un terzo γ
per il rimodellamento dello SI, gli andamenti interpolano entrambi i repertori
cellulari sia nelle medie che nelle deviazioni dei dati sperimentali. Questo risultato,
assolutamente inaspettato all’inizio dell’analisi dei dati, e una importante conferma
delle ipotesi fatte.
Nel modello Adulto e’ inoltre possibile ricollegare i parametri fissati dalle in-
terpolazioni sperimentali alle caratteristiche immunologiche tipiche dei due fenotipi
Vergini e Memoria. Le differenti reazioni di ogni fenotipo alle fluttuazioni dello
stress antigenico sono infatti confermate dal parametro θ che distribuisce il ru-
more bianco sulle dinamiche.Per ottenere interpolazioni piu’ accurate, il rumore
deve agire principalmente sulla dinamica delle cellule Vergini, confermando la loro
natura instabile. Nonostante questa maggiore sensibilita delle cellule T Vergini alle
fluttuazioni ambientali, sono le cellule T memoria ad avere una diffusione piu ampia
sul lungo periodo, come mostrano i grafici 2.9, confermandone la natura altamente
reattive alle stimolazioni esterne. Infatti mentre le cellule T Vergini necessitano di
molti giorni per rispondere (vedi par. 1.4) e soprattutto di molte costimolazioni
prima di poter attivare una risposta immunitaria efficace, le cellule Memoria si
distinguono per la loro capacita di poter riattivare una risposta immunitaria in
tempi brevi e senza il sostegno di altri agenti costimolatari (come T helper,cellule
Dentritiche,network citochinico...). L’elevata reattivita dei cloni Memoria, medi-
ata dall’intervento delle cellule Vergini, non solo spiega l’ampia diffusione dei dati
ma ne prevede la progressiva occupazione di tutto lo spazio immunologico,vedendo
nella la fluttuazione dello stress antigenico un importante contributo all’espansione
72 Modelli stocastici del Sistema Immunitario
clonale su lunga scala temporale. Soltanto grazie all’approccio stocastico si riesce
a riprodurre e a comprendere questo andamento dei dati.
Il ridimensionamento dello Spazio Immunologico, uno degli aspetti che
maggiormente caratterizzano il comportamento delle cellule T periferiche
nell’Immunosenescenza (vedi par 1.5), risulta dai modelli matematici presentati
assimilabile ad un effetto di tipo competitivo teso ad ottimizzare il repertorio dei
cloni memoria che mediano la risposta adattativa.
Curve di sopravvivenza 73
Capitolo 3
CURVE di SOPRAVVIVENZA
Sommario
Dopo aver evidenziato le osservazioni sperimentali ed i problemi che guidano la
ricerca nel campo della Biologia del Tempo di Vita (par.1), si introdurra’ la legge
di sopravvivenza di Gompertz-Makehan (par.2), chiarendone l’ambito temporale
di validita’, le discrepanze sperimentali nei limiti estremi di vita e l’importanza che
riveste nella comprensione e nella formulazione di dinamiche di soppravvivenza.
Queste considerazioni e i risultati ottenuti dai modelli sviluppati nel capitolo 2, in
cui l’assenza di Linfociti T Vergini verra’ assunta come un marcatore di Mortalita’,
saranno le premesse per lo sviluppo di una nuova legge di sopravvivenza (par.3) le
cui basi si fondino su considerazioni Immunologiche e non soltanto su una statistica
di Mortalita’; questo metodo, se da una parte riesce a risolvere i problemi che
le funzioni di tipo Gomperziano presentano nelle code, dall’altra suggerisce una
previsione per particolari fenomeni di sopravvivenza negli estremi limiti della vita
umana (par.4).
1-Biologia del Tempo di Vita
Caratteristiche della Biologia del Tempo di Vita
Col termine di Biologia del Tempo di Vita ( Biology of Life Span ) si definisce
la scienza che studia i meccanismi e i fenomeni che determinano la durata di vita
degli organismi viventi;tale disciplina ha avuto un suo sviluppo scientifico indipen-
dente a partire dai primi decenni del 20mo secolo( Pearl and Parker 1921, ...)
74 Modelli stocastici del Sistema Immunitario
arrivando ad investigare una vasta serie di problemi correlati alla lunghezza della
vita quali l’ereditarieta’ e la variabilita’(Gavrilov1980; Jacquard;1982) la differen-
ziazione dovuta al sesso(Hazzard,1986) o i cambiamenti connessi al processo evolu-
tivo (Malinovsky,1983;Cutler,1984). Proponendosi di spiegare le cause delle differ-
erenze individuali e di quelle presenti in speci e popolazioni, e quindi di controllare,
predire ed estendere la durata della vita degli organismi viventi, la Biologia del
Tempo di Vita risulta sinergica a discipline quali la biologia dell’invecchiamento,
la gerontologia, demografia e la biologia di popolazioni. E’ importante comunque
mettere in luce l’importanza specifica che questa disciplina fa assumere a:
1-i Meccanismi Biologici che permettono la morte anche in fasi precoci di
vita
2-l’uso di precisi Metodi Quantitativi
3-l’Approccio Stocastico con cui vengono trattati i fenomeni naturali, cosi’
da tentare una spiegazione dei meccanismi regolatori di determinati processi in
termini di effetti esteriori sulla popolazione in esame, soprattutto in relazione al
lavoro svolto dai modelli precedenti.
Nel sottolineare queste caratteristiche si trova un forte legame con la tendenza
della biologia moderna a studiare anche l’organizzazione temporale degli esseri
viventi e a tentare un definizione di concetti quali crescite,ritmi e orologi biologici,e
la nascita di settori quali biocinetiche o cronobiologia.
Al di la’ delle questioni che queste finalita’ possono aprire, bisogna comunque
tenere presente che una crescita della durata media di vita come quella che si e’
osservata nel 20o secolo non ha accellerato l’invecchiamento della popolazione,
Curve di sopravvivenza 75
ma al contrario ne ha prevenuto l’invecchiamento essendo diretta consenguenza di
una riduzione di mortalita’ nei primi anni di vita e non negli ultimi.
Si deve quindi ipotizzare che un ulteriore aumento della vita sara’ correlato
ad un rallentamento dei processi di invecchiamento, cosi’ da avere un aumento solo
formale della parte anziana della popolazione.
Eterogeneita’ genetica, fluttuazione ambientale e stocasticita’ di morte
Il punto di partenza per la Biologia del Tempo di Vita e’ l’analisi delle dif-
ferenze individuali che caratterizzano la durata della vita; La durata di vita di
individui di una singola specie, nelle stesse condizioni ambientali esterne, varia
notevolmente. Se da una parte la durata di vita ha un limite inferiore che puo’
essere fissato perfino a prima della nascita, basti pensare che il tasso di mortalita’
degli ovuli umani fecondati e’ superiore al 70dall’altra si assiste acasi di straor-
dinaria longevita’, che suggeriscono la non esistenza di un limite superiore alla
durata della vita.
Anche senza prendere in considerazione la fase prenatale, fissando cioe’ un
limite inferiore per la vita al momento della nascita, e non considerando gli ul-
tracentenari,resta comunque evidente il grande spread nella durata individuale di
vita. Nonostante tali differenze possano sembrare correlate a fattori genetici ed
ambientali, lo stesso tipo di distribuzione nella durata di vita si osserva in esper-
imenti in laboratorio in cui tali fattori possono essere estremamente ridotti come
insiemi coortici (1) con identico patrimonio genetico e in stesso ambiente (Pearl
and Parker,1924a,Leslie and Ranson,1940;Miller and Thomas,1958).
(1) Si dice Coorte un insieme di individui nati nello stesso periodo, e con cui si
possono fare studi ”longitudinali” seguendoli insieme nella loro evoluzione
76 Modelli stocastici del Sistema Immunitario
Si deve quindi introdurre una significante Variabilita’ Biologica nei tempi
di vita e a causa dell’unicita’ di ogni organismo vivente e’ possibile uno studio dei
tempi di vita solo attraverso una statistica sulla popolazione sebbene in tale ap-
proccio i fattori genetici e ambientali cambino. Questa variabilita’ non e’ causata
solo da una Eterogeneita’ della popolazione ma anche da una stocasticita’
intrinseca che porta una coorte di individui geneticamente identici a morire grad-
ualmente e non ”tutti in una volta”. In questa osservazione sperimentale si pos-
sono trovare affinita’ con l’indeterminazione su cui si fondo la fisica quantistica,
e la conseguente teoria probabilistica, ad esempio, del decadimento radioattivo.
Questi aspetti mostrano quindi la Natura Stocastica del Processo di Morte
anche in insiemi fisicamente omogenei, andando quindi a sottolineare un ulteri-
ore aspetto che caratterizza profondamente la Variabilita’ Biologica:essa non e’
riducibile solamente ad una eterogeneita’ sulla genetica e ad una flutuazione della
condizione ambientale individuale. In questo scenario si delinea l’importanza di
determinare il contributo di ognuno di questi fattori nella variabilita’ totale.
Sul rapporto tra eterogeneita’ genetica e variabilita’ nel tempo di vita
si deve osservare come numerevoli disfunzioni genetiche ne comportino un
drastico ridimensionamento ma studi sulla Ereditarieta’ del tempo di vita
ne ha messo in un luce un basso grado di correlazione(beaton adn pearson
1901;Pearl,1931;Phiolippe,1978) portando a considerare come principalmente non-
genetiche le differenze individuali nella durata di vita(Murphy,1978;Jacquart,1982)
ed ipotizzando per la diversita’ genetica un ruolo di significante importanza solo
nei primi anni di vita, diventando insignificante nella fine della vita. Queste ipotesi
si possono inserire nel contesto dell’immunosenescenza e del modello di pleiotropia
Curve di sopravvivenza 77
antagonista nella misura in cui la vecchiaia venga marcata da un esaurimento della
risposta clonotipica, legata fortemente alla genetica, e da un conseguente aumento
della risposta innata, la parte piu’ ancestrale del sistema immunitario e meno
legata alla genetica individuale(par 1.1).
Conclusioni
1-Tra i fattori che contribuiscono alla variabilita’ biologica del tempo di
vita si distinguono l’eterogeneita’ iniziale della popolazione (comprendente an-
che l’eterogeneita’ genetica),le variazioni delle condizioni ambientali e la natura
stocastica del processo di morte,
2-Non c’e’ una forte evidenza sperimentale che la variabilita’ del tempo di
vita sia di natura genetica
3-Si assiste invece a una grande variabilita’ di morte anche in situazione in
cui vengono fortemente ridotti i fattori ambientali e genetici rendendo essenziale lo
studio delle dinamiche di sopravvivenza e la construzione di modelli matematici.
2-La legge di Gompertz-Makehan
Caratteristiche di una Legge di Sopravvivenza
Per la ricerca di una legge di distribuzione del tempo di vita si possono mettere in
evidenza alcuni principi che essa dovra’ generalmente soddisfare.
1-Il principio di Giustificazione Teorica, secondo cui la formulazione delle
equazioni deve partire da ipotesi teoriche sui fenomeni e sull’insieme considerato,
ad esempio cercando di tradurre i meccanismi in equazioni differenziali che re-
golano le dinamiche dei processi,piuttosto che su formule empiriche ottenibili da
interpolazioni sperimentali.
78 Modelli stocastici del Sistema Immunitario
2-Il principio di Universalita , ovvero si devono cercare leggi che regolano
la piu’ vasta classe possibile di fenomeni naturali. In quest’ottica le leggi di so-
pravvivenza devono essere traducibili a un gran varieta’ di esseri viventi, e non
specifiche ad una sola specie.
3-Il principio di Migliore Approssimazione con pochi Parametri, ricon-
ducibile al piu’ generale principio del Rasoio di Occam (2) , guida alla ricerca
di una legge che non dovra’ essere formulata tramite un’equazione perfettamente
interpolante ma con molti gradi di liberta’, bensi’ verso modelli che riflettano le
principali caratteristiche dei fenomeni con un numero minimo di parametri, cosi’
da coglierne veramente il significato.
4-Il principio di Descrizione Locale, che consiglia di concentrarsi prelimi-
narmente su descrizioni localizzate nel tempo dei fenomeni studiati, per andare
in seguito a generalizzazioni temporali.Questo principio parte dalla considerazione
che molti fenomeni complessi hanno periodi critici nella loro evoluzione durante
i quali cambiano qualitativamente le loro proprieta’, cosicche una ristretta appli-
cabilita della leggi che si trovano per le varie fasi non e’ assolutamente sinonimo
(2) ’Entia non sunt multiplicanda sine necessitate’(Occam). Principio guida del
cosiddetto nominalismo: non bisogna moltiplicare gli enti se non e necessario. Es-
empio: Non e necessario dire, come farebbe un realista platonico, che il ’Concetto
di Numero’ (o di Significato, o di Bont...) e ’un qualche cosa’. I numeri esistono
solo in quanto ci sono continue e semplici verifiche reali della loro esistenza ( basti
pensare alle due matite, tre penne e quindici fogli presenti adesso sul tavolo). Non
si ha quindi alcun bisogno di un ente chiamato ’Numero’ per definire e usare il
concetto di Numero. ’Numero’ non esiste, e solo astrazione.
Curve di sopravvivenza 79
di globale infondatezza, ma anzi puo’ portare alla comprensione delle leggi piu’
generali e profonde che regolano il sistema.
Formulazione della Legge di Gompertz-Makehan
Gli studi sperimentali che portano alla formulazione di tale legge partono dalla
constatazione che la sopravvivenza di un insieme di esseri viventi nati simultanea-
mente, geneticamente uguali e nelle stesse condizioni ambientali di un laboratorio,
ha un tasso di mortalita’ che mantiene per un lungo periodo un costante crescita
esponenziale. Definendo
G(t) il numero di soggetti della popolazione ancora vivi all’istante t, funzione
reale chiaramente decrescente e semidefinita positiva
RG(t) il Tasso di Mortalita’ come rapporto tra rapidita’ di morte e numero
di soggetti ancora vivi al tempo t, RG(t) = −G(t)G(t)
= −dlogG(t)dt
si introducono due gradi di liberta’ dati da
TG il fattore temporale di crescita del tasso di Mortalita’
R0 il tasso di mortalita’ all’istante iniziale
I dati verificano per un periodo lungo nella vita degli insiemi coortico con-
siderati una relazione del tipo
RG(t) = R0 et
TG = −d logG(t)
dt(3.1)
la cui soluzione in termini di curva di sopravvivenza e’
G(t) = G(0)e−R0TG(et
TG −1) (3.2)
che prende il nome di Funzione Gompertziana( vedi fig.3.1) e soddisfa i 4 principi
metodologici messi prima in evidenza.
80 Modelli stocastici del Sistema Immunitario
Figura 3.1 Curva Gompertziana(eq. 3.2)e Tasso di Mortalita’(eq. 3.1)
Curve di sopravvivenza 81
Parametri delle curve: TG = 10 R0 = 10 e−4
Essa infatti puo’ esser fatta derivare da modelli matematici in accordo col
principio di giustificazione teorica e riesce a descrivere la legge di sopravvivenza
di molte insiemi diversi di organismi viventi in accordo col principio di univer-
salita’; segue i principi di descrizione locale e di ottima approssimazione con pochi
parametri, riuscendo a dare una ottima descrizione solo di un periodo circoscritto,
perquanto lungo, di vita delle popolazioni coortiche attraverso i fattori TG e
R0 .
Osservazioni sulla Funzione Gompertziana
Le caratteristiche della Gompertziana e le sue verifiche sperimentali hanno
fatto in modo che negli ultimi due secoli sia stata largamente utilizzata, con-
solidando l’idea che le cinetiche di morte debbano avere un andamento di tipo
Gompertziano; infatti benche’ siano stati messi in luce alcuni difetti negli anda-
menti globali, il principio di Descrizione Locale ci indica come essa debba essere
un punto di riferimento nella ricerca di una legge generale. Il difetto maggior-
mento evidenziato nella Gompertziana avviene nell’interpolazione delle code dei
dati, dove l’aumento esponenziale del Tasso di Mortalita’ teoricoe’ superiore al
Tasso di Mortalita’ sperimentale. Infine la costruzione e la formulazione della
Gompertziana non hanno forti legami con ipotesi biologiche ne tengono in con-
siderazione la distribuzione statistica che la variabilita’ biologica assegna agli in-
dividui di una popolazione. Queste osservazioni saranno alla base degli sviluppi
che i modelli stocastici, proposti nel capitolo 2, possono assumere nell’ambito di
dinamiche di sopravvivenza.
82 Modelli stocastici del Sistema Immunitario
Curve di Sopravvivenza
del Modello a Concentrazioni
Approssimazioni dei modelli del capitolo 2
I risultati e le conferme sperimentali ottenute dai modelli del precedente
capitolo e l’ipotesi che l’esaurimento di cellule Vergini sia un Marcatore di Mor-
talita’(par1.5) permettono di passare dallo studio del ruolo del carico antigenico
sull’evoluzione dei Linfociti T Citotossici a quello sulla probabilita’ di soprav-
vivenza degli esseri umani.
Considerando il sistema stocastico per le concentrazioni di Linfociti T Vergini
e Memoria (par2.3), rispettivamente v = V(V +M) e m = V
(V +M) , e assumendo
l’ipotesi immunologica che l’esaurimento, oltre una certa soglia V∗ , di cellule
vergini sia causa di morte, si possono ottenere soluzioni analitiche per la funzione
Probabilita’ di Sopravvivenza.
Le analisi svolte nel capitolo precedente hanno messo in evidenza che:
1-Le Concentrazioni medie di Linfociti, sia di tipo Vergine che di tipo di
Memoria, hanno andamenti simili nei Modelli a Concentrazioni, a Valori Assoluti
ed Adulto(vedi figura 3.1).
2-Le stime per i parametri che si ottengano dalle interpolazioni sperimentali,
consentono anche di approssimare la deviazione standard nelle concentrazioni di
cellule Vergini( e solo di queste) dei modelli Adulto e a Valori Assoluti con quella
del modello a Concentrazione.
Queste considerazione sono alla base delle approssimazioni che verranno effet-
tuate per la formulazione delle curve di sopravvivenza che segue; in essa verranno
Curve di sopravvivenza 83
utilizzate soltanto la concentrazione media di Linfociti Vergine e la relativa de-
viazione standard, e sara’ quindi possibile utilizzare le forme analitiche che ci
vengono dal modello a Concentrazione come buone approssimazioni di quelle che
si otterrebbero dal modello Adulto, l’unico che riesce a descrivere anche il com-
portamento e la dispersione dei cloni Memoria.
84 Modelli stocastici del Sistema Immunitario
Curve di sopravvivenza 85
Riprendiamo allora le funzioni di concentrazione(par2.3):
v(t) = v∞ + (1 − v∞)e−t/T (3.3)
con condizioni iniziali in cui il sistema e’ costituito unicamente da cellule vergini:
v(0) = 1 m(0) = 0 (3.4)
e la deviazione standard:
σ(t)2
= ǫ2T
2(1 − e
−2tT ) (3.5)
Soglia di sopravvivenza
Nel modello a concentrazioni, sostanzialmente, possiamo individuare un valore
temporale t∗ oltre il quale la soluzione deterministica della v(t) diventa as-
intoticamente negativa o comunque assume un valore molto piccolo v(t∗) = v∗
con v∗ ≃ 0 Esplicitamente, considerando una soglia nulla o comunque vicina a
0 , si ha
v(t∗) = v∗ → t∗ = T log
(
1 − v∞v∗ − v∞
)
(3.6)
v(t∗) = 0 → t∗ = T log
(
1 − v∞−v∞
)
(3.7)
Nell’ipotesi che la morte dell’individuo avvenga con una concentrazione di
cellule vergini quasi nulla, la probabilita’ di avere al tempo t una concentrazione
di cellule sopra un valore di soglia definito positivo v∗ , corrisponde alla Prob-
abilita’ di Sopravvivenza dell’individuo. Tuttavia la probabilita’ di avere un
valore positivo della concentrazione per qualunque istante di tempo precedente e’
86 Modelli stocastici del Sistema Immunitario
Figura 3.3 Distribuzione delle traiettorie del processo stocastico tenendo conto anche delle
rare traiettorie in cui i valori di concentrazione raggiunti sono al di fuori delle 2 0 3 deviazioni
standard.
maggiorata dalla probabilita’ che all’istante t la traiettoria v(t) assuma un
valore superiore alla soglia v∗
Prob (v(t′) ≥ 0) ≤ Prob (v(t) ≥ 0) (3.8)
con 0 ≤ t′ ≤ t
La maggiorazione e’ dovuta al fatto che nel calcolo della probabilita’ al tempo t si
Curve di sopravvivenza 87
tengono in conto anche tutte le traiettorie che possono, ad istanti precedenti quello
considerato, raggiungere la soglia v∗ , e poi riassumere valori superiori di con-
centrazione (vedi figura(3.2)). Si puo’ calcolare una sovrastima della probabilita’
che v(t) assuma un valore positivo e quindi della probabilita’ di sopravvivenza
S(t) : infatti come visto nel capitolo 2
Prob(
〈v(t)〉 + aσ(t) < v < 〈v(t)〉 + bσ(t))
=1√2π
∫ b
a
exp
(
−u2
2
)
du (3.9)
si ha
S(t) ≤ Prob (v∗ ≤ v ≤ +∞) =1√2π
∫ b(t)
a(t)
exp
(
−u2
2
)
du, (3.10)
L’intervallo di integrazione e’ determinato imponendo le condizioni
〈v(t)〉 + aσ(t) = v∗, b = 〈v(t)〉 + bσ(t) = 1 (3.11)
ossia, le traiettorie che contribuiscono, al tempo t ,ad avere un valore v positivo
sono tutte quelle che si trovano al di sopra della soglia prescelta ed ovviamente
con un valore di concentrazione al di sotto di 1. Dalla prima condizione si ricava
a(t) =
√2
ǫ√T
(1 − v∞)e−t∗/T − e−t/T
√1 − e−2t/T
(3.12)
La seconda condizione produrrebbe un valore finito dell’estremo di integrazione che
tuttavia puo’ essere assunto +∞ dato che, in un processo di OU, le traiettorie
che possono saltare da valori quasi nulli di v a valori vicino all’unita’ sono
estremamente rare. Questa restrizione impone una ulteriore sovrastima al calcolo
della probabilita’ di sopravvivenza associata al sistema ma che risulta ampiamente
trascurabile. In definitiva si ha
88 Modelli stocastici del Sistema Immunitario
S(t) ≃ 1√2π
∫ +∞
a(t)
exp
(
−u2
2
)
du, (3.13)
Per una verifica delle approsimazioni effettuate su S(t) possiamo valutare
il valore asintotico di a(t) dato da
a(∞) =
√2
ǫ√T
(v∗ − v∞) (3.14)
Se si stima il valore dell’integrale gaussiano (3.13) con a∞ si ottiene un valore
molto vicino allo zero dato che i valori di T , v∞ e ǫ forniti dal fit dei dati
sperimentali forniscono un valore |a∞| ≫ 1 . Infatti nel fit dei dati sperimentali
si sono ottenuti i seguenti
T = 55 , v∞ = −0.3 e ǫ = .016 .
con questi valori t∗ = 80 , σ∞ = 0.1 e assumendo la soglia v∗ esat-
tamente zero, si trova che la probabilita di sopravvivenza asintotica P∞ e’
≃ 10−8 . poiche’ |a∞| = 4.25 . Al fine di non avere sopravvivenze illimitate
imponiamo che
〈v∞〉 + 3σ∞ ≤ v∗ (3.15)
ottenendo cosi la condizione
ǫ√T ≤
√2
3(v∗ − v∞) (3.16)
che pone un limite al massimo valore ammissibile di ǫ .
Possiamo attribuire alla soglia v∗ un qualsiasi valore positivo sino allo zero
( v∞ < 0 ) (figura 3.3 e 3.4). e in seguito ai test sperimentali si sono ottenuti val-
ori per i parametri del modello che corrispondono effettivamente ad una situazione
Curve di sopravvivenza 89
realistica in cui e’ possibile dare una interpretazione probabilistica in termini di
curve di sopravvivenza . Ogni traiettoria della famiglia di curve soluzione inter-
cetta, per un valore finito del tempo, la soglia critica v∗ ≥ 0 .
Figura 3.5 Grafici in alto: Distribuzione di v(t) ottenuti dal modello a concentrazione con
T = 74 ( t∗ = 94 ) fittati su dati di popolazione femminile Grafici in basso: Curve teoriche
di sopravvivenza S(t) corrispondenti
curve a sinistra: ǫ = 0.012 , v∞ = −0.45 curve a destra: ǫ = 0.015 , v∞ =
−0.4
90 Modelli stocastici del Sistema Immunitario
Figura 3.4 Grafici a sinistra: Distribuzione di v(t) ottenuti dal modello a concen-
trazione
Grafici a destra: curve teoriche di sopravvivenza corrispondenti S(t) con v∞ = −0.3
curve in alto: ǫ = 0.002 T = 60
curve in mezzo: ǫ = 0.016 T = 55
curve in basso: ǫ = 0.024 T = 50
Curve di sopravvivenza 91
Osservazioni sulle curve di sopravvivenza
Da un confronto qualitativo tra le curve di sopravvivenza ottenute sulla base
dal modello sopra esposto e quelle ottenute sulla base dei dati demografici (fig
3.5), si verifica l’ attendibilita dell’ipotesi di lavoro secondo cui l’esaurimento delle
cellule Vergini nel corso della vita sia un possibile marcatore di mortalita . Le
curve deterministiche non riescono a dare ragione della distribuzione dei dati sper-
imentali mentre l’Approccio Stocastico permette di modellizzare la variabilita delle
popolazioni cellulari del SI umano periferico.
Le microfluttuazioni del carico antigenico, a cui ogni SI e soggetto nel corso
della vita, determinano il raggiungimento della soglia v∗ a tempi diversi per ogni
individuo della popolazione. Il valore temporale t∗ e il risultato dell’evoluzione
deterministica, e puo’ essere interpretato come l’eta media di morte considerando
soltanto le caratteristiche genetiche della popolazione, trascurando tutti i possibili
riassetti che il SI subisce in seguito alle continue fluttuazioni dell’ambiente esterno.
Il parametro T tiene conto della pendenza dell’esponenziale nella soluzione deter-
ministica e da ragione della diversa forma funzionale delle curve di sopravvivenza,
stimando l’eta in cui la probabilita di sopravvivenza comincia ad essere sensibil-
mente diversa da 1.
Osservando le figure relative ai Linfociti T Vergini (fig. 3.3 e 3.4), si osserva
che le curve S(t) presentano un plateau per valori t ≤ T , di lunghezza variabile
in funzione del valore che assume T . Piu’ la pendenza dell’esponenziale diventa
maggiore piu’ velocemente la corrispondente curva di sopravvivenza raggiunge il
valore nullo. La scala temporale deterministica, fissata dalla media sulla genetica
e sull’ambiente, rappresentata dal parametro T , determina la velocita’ con cui
92 Modelli stocastici del Sistema Immunitario
la probabilita’ di sopravvivenza tende al valore 0. Cio’ conferma i risultati degli
esperimenti genetici sulla longevita umana in cui si e’ osservato che, a circa 75-80
anni, l’uomo subisce dei cambiamenti all’interno del suo corredo genetico tali da
compromettere la sua sopravvivenza. Nel modello qui presentato i valori possibili
di t∗ appartengono a questo intervallo di valori suggerito dagli esperimenti sulla
genetica dell’Invecchiamento. Infatti risultano ragionevoli i seguenti valori:
t∗ = 77 per T = 48 e v∞ = −.25 (3.17)
t∗ = 80 per T = 55 e v∞ = −.3 (3.18)
t∗ = 92 per T = 74 e v∞ = −.4 (3.19)
Il valore di T determina la velocita con cui si raggiunge la soglia t∗ . Il processo
stocastico distribuisce una famiglia di traiettorie e, conseguentemente, una diversa
eta di raggiungimento della soglia. Piu le fluttuazioni antigeniche sono ampie piu
alta e la probabilita di discostarsi sensibilmente dal valore deterministico t∗ .
Curve di sopravvivenza 93
94 Modelli stocastici del Sistema Immunitario
Figura 3.6 Curve teoriche su dati demografici(punti). A sinistra: Maschi (T = 60 anni, ǫ =
0.015 v∞ = −0.45 ), a destra: Femmine (T = 65 anni, ǫ = 0.012 v∞ = −0.45 ).
Confronto con la curva di Gompertz-Makeham
La forma finale per la legge di sopravvivenza ottenuta dal modello proposta
e’ l’espressione (3.13)
S(t) =1√2π
∫ ∞
a(t)
e−u2
2 du (3.13)
a cui si aggiunge la relazione (3.12) per l’estremo a(t)
a(t) =
√2
ǫ√T
(1 − v∞)e−t∗/T − e−t/T
√1 − e−2t/T
(3.12)
che si puo’ utilizzare nella forma
a(t) = C1 − e
−(t−t∗)T
√
1 − e−2tT
(3.19)
Mostriamo alcuni valori di riferimento per questa legge di soppravvivenza
S(0) = 1 , S(t∗) =1
2, S∞ = 0 (3.20)
in cui si riconosce in t∗ il tempo di dimezzamento della probabilita di soprav-
vivenza. Il calcolo del Tasso d Mortalita , definito in precedenza, come il rapporto
tra la derivata della Probabilita’ di Sopravvivenza e la Sopravvivenza stessa assume
per la nuova legge il valore
R = − 1
S
dS
dt=
√2π
e−a2
2
∫∞a(t)
e−u2
2 du
da
dt(3.21)
in cui abbiamo lasciato in forma implicita la derivata temporale dell’estremo
di integrazione da(t)dt . Nel fare un confronto con gli andamenti della curva di
Curve di sopravvivenza 95
Gompertz-Makehan, richiamiamo le forme introdotte nel paragrafo 3.2; la classica
curva di sopvravvivenza Gomperziana G(t) e’ stata scritta come
G(t) = e−CGTG(et
TG −1) (3.)
ed il suo Tasso di Mortalita’ come
RG(t) = CG et
TG (3.)
Notiamo subito che mentre la curva Gompertziana dipende da 2 parametri,
nell’equazione (3.13) ne servono 3 ovvero
T che dipende dalla genetica della popolazione e va ad influenzare la scala
temporale di S(t).
t∗ , eta in cui si dimezza la probabilita’ di sopravvivenza,( S(t∗) = 12 ).
C rappresenta la stocasticita’ dell’interazione tra l’organismo e l’ambiente
andando ad agire sulla pendena di S(t) intorno al valore piu’ probabile di morte.
Nell’approssimazione di t∗ ≃ T riconduciamo a 2 i parametri della legge
introdotta, rendendo piu attendibile un confronto con la legge di Gompertz.
Le differenze cruciali nelle caratteristiche degli andamenti tra le due curve(vedi
app.D),risultano:
1 ) Il Tasso di Mortalita iniziale che per la legge ottenuta dal modello e’ nullo,
essendo dSdt = 0 per t=0, mentre per la curva Gompertziana si ha un valore
strettamente negativo pari a dGdt = −CG per t=0.
2 ) I limiti asintotici del tasso di Mortalita R(t), che provocavano nella legge di
Gompertz una sovrastima delle code crescendo per tempi grandi esponenzial-
mente come RG(t) = CG et
TG , nella legge proposta inizialmente crescono
96 Modelli stocastici del Sistema Immunitario
monotonamente fino ad un massimo ad un t superiore T,per poi decrescere
esponenzialmente per tempi successivi.
Curve di sopravvivenza 97
98 Modelli stocastici del Sistema Immunitario
Entrambe le differenze, se confrontate con dati demografici, portano a favorire
la descrizione data dalla legge di Sopravvivenza dedotta dai modelli immunologici
rispetto alla legge di Gompertz, la cui descrizione di dinamiche di mortalita non
risulta attendibile ai liniti estremi di vita di una popolazione. La prima differenza
permette di dare una mortalita’ inizialmente nulla, cosi’ da garantire una situ-
azione realistica in cui il processo di morte di ogni individuo sia dovuto a problemi
fisiologici conseguenti al momento della nascita, e creare una distanza, anche min-
ima, tra il nascere ed il morire. La seconda invece risolve uno dei difetti piu’
evidenti dei modelli Gompertziani, andando a confermare ipotesi e recenti studi
demografici in cui gli individui di una popolazione che riescono a superare una
soglia critica, e quindi a rimodellare le loro funzioni fisiologiche in maniera ot-
timale, hanno un tasso di Mortalita’ rallentato rispetto al periodo critico in cui
questo rimodellamento avviene, dato dalla vita media della popolazione.
CONCLUSIONI
Nel modello si e voluto mettere in evidenza il ruolo che ha il carico anti-
genico esterno sulla evoluzione del sistema immunitario durante l’Invecchiamento.
Considerando i fattori genetici mediati sulle caratteristiche della popolazione, si
ottiene l’andamento a rilassamento esponenziale delle curve v(t) (vedi par2.3).
La conseguenza piu’ evidente dell’introduzione delle fluttuazioni stocastiche e’
la possibilita’ di avere individui con concentrazioni di cellule vergini al tempo
t∗ ben al di sopra del valore di soglia e quindi con una probabilita’ di soprav-
vivenza molto superiore alla norma. Questo permette di non escludere l’esistenza
di individui con una eta sensibilmente al di sopra della media, con una soglia di
Curve di sopravvivenza 99
morte che puo essere anche di 120-130 anni come documentato recentemente. Il
modello non permette una descrizione accurata delle prime fasi di vita del SI, in
cui le dinamiche di creazione-distruzione cellulare non possono essere trascurate.
Nell’Immunosenescenza, la riduzione dello Spazio Immunologico e la perdita delle
potenzialita di difesa verso nuovi antigeni mai incontrati in precedenza, conducono
ad una configurazione del sistema sensibilmente differente da quella iniziale. Tut-
tavia, non si puo’ concludere affermando che il SI vada incontro ad una perdita
della complessita iniziale.
Nell’Immunosenescenza l’organismo stesso va incontro ad un rimodellamento
globale in cui le variabili in gioco mutano sensibilmente il loro comportamento.
Chiaramente un confronto quantitativo su dati demografici di mortalita e campioni
statisticamente piu’ significativi delle concentrazioni di cellule linfocitarie, oltre che
studi longitudinali, potrebbero fornire una verifica piu’ accurata del modello e delle
ipotesi su cui si basa.
I confronti analitici fatti con la legge di Gompertz-Makehan, punto di riferi-
mento per studi di sopravvivenza, mostrano come, nonostante le somiglianze negli
andamenti generali, l’ipotesi di fare intervenire un marcatore biologico di mor-
talita’ (e non soltanto una statistica di mortalita ) porti a migliorare alcuni tipici
difetti delle dinamiche di sopravvivenza, quali un tasso di mortalita inizialmente
non nullo e esponenzialmente divergente nei limiti estremi della vita. Nella legge
proposta si ha invece una mortalita’ inizialemente nulla e un rilassamento espo-
nenziale nella vecchiaia, mostrando cosi’ un accordo tra soluzioni teoriche e dati
sperimentali.
100 Modelli stocastici del Sistema Immunitario
Appendice A
Soluzione dell’equazione di Fokker-Planck
per il processo di Ornstein Uhlembeck
L’equazione di Fokker Planck per un processo di Ornstein Uhlembeck 49 generico
assume la forma seguente:
∂p
∂t− ∂(kxp)
∂x=D
2
∂2p
∂x2(A1)
ponendo ora :
x = v′ k = 1 D = γ2σ2T (A2)
p(x, t; x0, t0) = ρ (A3)
si ottiene esattamente l’equazione (2.25)
∂ρ
∂t′− ∂(v′ρ)
∂v′=γ2Tσ2
2
∂2ρ
∂v′2(A4)
Consideriamo come condizione iniziale sulla probabilita congiunta
p(x, t0; x0, t0) = δ(x− x0) (A5)
La soluzione dell’equazione puo essere ottenuta facilmente con il passaggio
alla funzione caratteristica per la probabilita congiunta p definita come il valor
medio della variabile eisx :
Appendice A 101
φ(t, s) = 〈e(isx)〉 =
∫ +∞
−∞p(x)eisxdx (A6)
L’equazione di F.P. scritta per φ(s, t) assume la forma:
∂φ
∂t+ ks
∂φ
∂s= −1
2Ds2φ (A7)
ottenuta ricordando il risultato seguente sull’operatore di Fourier F:
F (∂np
∂xn) = −isnF (p) (A8)
La A6 e una equazione differenziale alle derivate parziali del primo ordine iper-
bolica. Possiamo quindi applicare il metodo della equazione caratteristica associ-
ata. Consideriamo lo spazio S individuato dalle variabili s, t, φ e due ipersuperfici
di equazione
u(s, t, φ) = a v(s, t, φ) = b (A9)
Ponendo J(s, t, φ) = θ(s, t)−φ si potra cercare la soluzione della A7 in forma
implicita risolvendo l’equazione
J(s, t, φ) = 0 (A10)
Ossia si cerchera la soluzione della A7 attraverso tutte le superfici di livello
φ(t, s) = F (u, v) le quali abbiano nel generico punto P (t, s, φ) dello spazio
102 Modelli stocastici del Sistema Immunitario
S il piano tangente π di equazione:
d∂φ
∂t+ e
∂φ
∂s= c
d = 1
e = ks
c = −1
2Ds2φ
(A11)
Imponendo l’invertibilita della funzione J , la lineare indipendenza tra i
versori normali alle due superfici di livello, definite da u e v , e sfruttando
l’equazione del piano tangente data dalla A7 si ha:
dt
1=ds
ks= − dφ
12Ds
2φ(A12)
Gli integrali di queste equazioni sono:
s(t) = aekt φ(s) = beDs2
4k (A13)
notare che la forma parametrica delle curve caratteristiche t(x), s(x) con x ∈ R
non compare esplicitamente, di conseguenza, possiamo utilizzare come parametro
di evoluzione per le curve caratteristiche, direttamente le due superfici generiche
u e v . Ponendo una relazione tra di essi in maniera del tutto generale del tipo
v = g(u) si ottiene
φ(s, t) = e−Ds2
4kg[
se−kt]
(A14)
La funzione g e determinata attraverso la condizione iniziale su p:
p(x, 0|x0, 0) = δ(x− x0) (A15)
Appendice A 103
la quale impone alla funzione caratteristica la seguente relazione
φ(s, 0) = eix0s (A16)
da cui
g(s) = eDs2
4k+ix0s (A17)
Sostituendo la A17 nella A14 si ha
φ(s, t) = exp
[
−Ds2
4k
(
1 − e−2kt)
+ isx0e−kt
]
(A18)
La soluzione e una gaussiana nello spazio delle variabili s. Antitrasformando la φ
si ottiene ancora una gaussiana caratterizzata da
〈x(t)〉 = x0e−kt (A19)
σ2(t) =D
2k
[
1 − e−2kt]
(A20)
riscrivendo la soluzione utilizzando le notazioni del capitolo 2 si ottiene
ρ(v) =
exp−
(
v− < v > (t))2
2σ2(t)√
2πσ2(t)(A21)
chiaramente la soluzione stazionaria si otterra nel limite t → ∞ ottenendo per
la media e la deviazione standard rispettivamente i risultati 0 e D2k
σ2(t) = γ2σ2T
2(1 − e−2t/T ) (14)
< v >= v∞ + (1 − v∞)e−t/T
104 Modelli stocastici del Sistema Immunitario
Appendice B
Soluzione per il processo di Ornstein Ulembeck
del modello a Valori Assoluti,casi omogeneo e disomogeneo
Soluzione omogenea
Sia il sistema differenziale omogeneo nella forma:
dVo
dt= −αVo − βMo (B1)
dMo
dt= +αVo + βMo (B2)
Nello spazio delle fasi (V,M), il sistema si puo in funzione di X=(V,M) come
dXo
dt= AXo (B3)
con A matrice 2 per 2 definita secondo le B1 e B2 .
A =
(
−α −β+α +β
)
(B4)
La soluzione e’ data da:
Xo = eAtXo(0) (B5)
La matrice esponenziale di At e’ definita da:
eAt = Id+ At+1
2A2t2 +
1
6A3t3 + ..... (B6)
La soluzione si trova iterando la relazione
A2 =
(
−α −β+α +β
)(
−α −β+α +β
)
=
Appendice B 105
=
(
α(α− β) β(α− β)−α(α− β) −β(α − β)
)
= (β − α)
(
−α −β+α +β
)
(B7)
che inserita nella B6 la semplifica in
eAt = Id+ At+1
2(β − α)At2 +
1
6(β − α)2At3 + ..... =
= (β − α)−1
(
(β − α)Id− (β − α)tA+1
2(β − α)2t2A+ ..
)
=
= (β − α)−1
(
(β − α)Id−A+ A(1 + (β − α)t+1
2(β − α)2t2 + ..)
)
=
= Id− (β − α)−1A+e(β−α)t
β − αA (B8)
si arriva quindi alla matrrice esponenziale in forma esplicita
eAt =
(
β−α e(β−α)t
β−αβ(1−e(β−α)t)
β−α
−α(1−e(β−α)t)β−α
+βe(β−α)t−αβ−α
)
(B9)
da cui le soluzioni di V ed M per il sistema omogeneo con condizioni iniziali
V = V0 ed M = 0
Vo = V0β − α e(β−α)t
β − α(B10)
Mo = V0−α(1 − e(β−α)t)
β − α(B11)
Caso disomogeneo con rumore bianco
Il sistema di partenza e’ definito da
dV
dt= −αV − βM + ǫ cos2 θξ(t) (B12)
dM
dt= +αV + βM + ǫ sin2 θξ(t) (B13)
dove ξ(t) verifica < ξ(t) >= 0 e < ξ(t) ξ(t′) >= δ(t− t′) .
106 Modelli stocastici del Sistema Immunitario
Il sistema assume la forma matriciale nello spazio delle fasi
dX
dt= AX +
(
ǫ cos2 θξ(t)ǫ sin2 θξ(t)
)
(B14)
la cui si soluzione si ottiene considerando la soluzione omogenea data
dalle B10 e B11 e cercando una soluzione disomogenea
Xd = eAtf(t) (B15)
tale che
dXd
dt= AeAtf(t) + eAt df(t)
dt= AXd + eAt df(t)
dt(B16)
Si dve quindi imporre la seguente condizione
(
ǫ cos2 θξ(t)ǫ sin2 θξ(t)
)
+ eAt df(t)
dt(B17)
che da alla f(t) i valori
f(t) − f(0) =
∫ t
0
e−At′(
ǫ cos2 θξ(t′)ǫ sin2 θξ(t′)
)
dt′ (B18)
l’argomento dell’integrale e’ un vettore dato da
β−α e(β−α)t′
β−αβ(1−e(β−α)t′ )
β−α
−α(1−e(β−α)t′ )β−α
+βe(β−α)t′−αβ−α
(
ǫ cos2 θξ(t′)ǫ sin2 θξ(t′)
)
(B19)
Si arriva alle forme disomogenee per V ed M
Vd =ǫ
β − α
∫ t
0
(
β − (α cos2 θ + β sin2 θ)e(β−α)(t−t′))
ξ(t′)dt′ (B20)
Md =ǫ
β − α
∫ t
0
(
(α cos2 θ + β sin2 θ)e(β−α)(t−t′) − α)
ξ(t′)dt′ (B21)
Appendice B 107
Se calcoliamo le correlazioni e le deviazioni standard di queste funzioni a media
nulla e ricordando che∫ t
0
∫ t
0
δ(t′ − t′′)dt′′dt′ = t (B22)
∫ t
0
∫ t
0
e(α−β)(t′+t′′)δ(t′ − t′′)dt′′dt′ =1 − e(α−β)t
(α− β)(B23)
∫ t
0
∫ t
0
e2(α−β)(t′+t′′)δ(t′ − t′′)dt′′dt′ =1 − e2(α−β)t
2(α− β)(B24)
si trova dopo alcune semplificazioni
σ2V (t) =
ǫ2(
β2
(α− β)2t− 2Lθβ
(α− β)3(1 − e(β−α)t) +
L2θ
2(α− β)3(1 − e2 (β−α)t
) (B25)
σ2M (t) =
ǫ2(
α2
(α− β)2t− 2αLθ
(α− β)3(1 − e(β−α)t) +
L2θ
2(α− β)3(1 − e2 (β−α)t
) (B26)
〈V (t)M(t)〉 =
ǫ2(
− αβ
(α− β)2t+
(α+ β )Lθ
(α− β)3(1 − e(β−α)t) − L2
θ
2(α− β)3(1 − e2(β−α)t
) (B27)
σ2V +M (t) = ǫ2 t (B28)
Caso disomogeneo con effetto timico
L’effetto timico e’ visto come un contributo disomogeneo con andamento a
rilassamento esponenziale sul dinamica della popolazione V. Il sistema assume la
forma
dV
dt= −αV − βM + µe−λt (B29)
dM
dt= +αV + βM (B30)
108 Modelli stocastici del Sistema Immunitario
Il metodo e’ quello del paragrafo precedente, tramite la definizione di una f(t) per
la parte disomogenea che nel caso dell’effetto timico e
f(t) − f(0) =
∫ t
0
β−α e(β−α)t′
β−αβ(1−e(β−α)t′ )
β−α
−α(1−e(β−α)t′ )β−α
+βe(β−α)t′−αβ−α
(
µe−λt′
0
)
dt′ (B31)
che dopo un po di algebra si semplifica in
f(t) =µ
β − α
(
β 1−e−λt
λ − α e(α−β−λ)t−1α−β−λ
α e(α−β−λ)t−1α−β−λ − α 1−e−λt
λ
)
(B32)
Si possono allora riscrivere le due parti disomogenee di V ed M come
Vd =µ2
β − α
(
(β − αe(β−α)t)(β1 − e−λt
λ− α
e(α−β−λ)t − 1
α− β − λ) +
+αβ(1 − e(β−α)t)(e(α−β−λ)t − 1
α− β − λ+e−λt + 1
λ)
)(B33)
Md =µ2
β − α
(
α(e(β−α)t + 1)(β1 − e−λt
λ− α
e(α−β−λ)t − 1
α− β − λ) +
+α(βe(β−α)t − α)(e(α−β−λ)t − 1
α− β − λ+e−λt + 1
λ))
)(B34)
che sommate alle soluzioni omogenee ( B10 e B11 )danno le espressioni semplifi-
cate
V =
µ
β − α
(
β(V0
µ+
1
λ) + α(
1
α− β − λ− V0
µ)e(β−α)t − (
β
λ− α
α− β − λ)e−λ t
)
(B36)
M =
µα
β − α
(
−(V0
µ+
1
λ) − (
1
α− β − λ− V0
µ)e(β−α)t + (
1
λ− 1
α− β − λ)e−λ t
)
(B37)
Appendice B 109
I limiti asintotici per le soluzioni complete del sistema sono per tempi piccoli,
tendenti a zero
V (0) =µ
(β − α)
(
βV0
µ− α
V0
µ
)
= V0
M(0) = 0
(B37)
mentre per tempi grandi, tendenti a infinito
V (∞) =µβ
(β − α)
(
V0
µ+
1
λ
)
M(∞) =µα
(β − α)
(
V0
µ+
1
λ
) (B38)
110 Modelli stocastici del Sistema Immunitario
Appendice C
Calcolo delle soluzioni deterministiche
nel modello Adulto
Definiamo il sistema differenziale non lineare che regola la dinamica delle popo-
lazioni V(t) e M(t):
dV
dt= −αV − βM (C1)
dM
dt=αV + βM
1 + γM(C2)
con α , β e γ quantita’ positive.
Le condizioni iniziali di questo problema di Cauchy siano V (0) = V0 e
M(0) = 0 .
Studio Analitico
Il denominatore 1+γM e’ sempre una quantita’ positiva e possiamo scrivere:
dV
dt+ (1 + γM)
dM
dt= −αV − βM + αV + βM = 0 (C3)
Possiamo quindi trovare una quantita’ esplicita H che sia integrale primo:
dV + (1 + γM)dM = dH t.c.dH
dt= 0 (C4)
da cui si ricava:
H = V +M +γ
2M2 = V0 (C5)
Nello spazio delle fasi X=(V,M), il punto d’intersezione di questa parabola con la
parte positiva dell’asse M e’
V = 0 M =
√1 + 2γV0 − 1
γ(C6)
Appendice C 111
mentre il limite superiore asintotico di M per t che tende a infinito sara’
M∗ =(β − α−
√
(β − α)2 + 2α2γV0)
αγ(C7)
Per trovare la soluzione di questo sistema dobbiamo risolvere
dM
dt=α(V0 −M − γ
2M2) + βM
1 + γM(C8)
Dividendo le variabili si ha:
t =
∫ M
0
dx1 + γx
αV0 + (β − α)x− αγ2x2
αt = −∫ M
0
dx(β
α − 1 − γx+) − βα
V0 + (βα − 1)x− γ
2x2
(C9)
Separiamo il numeratore cosi’ da ottenere:
αt = log V0 − log (V0 + (β
α− 1)M − γ
2M2) +
2β
γα
∫ M
0
dx1
(A− x)(B + x)(C10)
dove A e B sono due costanti che verificano:
AB =2V0
γA−B =
2(β − α)
γα(C11)
Avremo allora:
A = M∗ =β − α+
√
(β − α)2 + 2γα2V0
γα(C12)
B =2V0α
(β − α+√
(β − α)2 + 2γα2V0)(C13)
Il calcolo dell’integrale in A e B porta a:
∫ M
0
dx1
(A− x)(B + x)=
1
A+B
∫ M
0
dx(1
(A− x)+
1
(B + x)) =
112 Modelli stocastici del Sistema Immunitario
=1
A+Blog
A
B
B +M
B −M(C14)
Possiamo cosi’ scrivere una forma implicita in t per M:
αt = logV0 − log(V0 + (β
α− 1)M − γ
2M2) +
2β
γα
1
A+Blog
A
B
B +M
A−M(C15)
Ricordiamo che dalla definizione di A e B si ha
V0 + (β
α− 1)M − γ
2M2 =
γ
2(A− x)(B + x) (C16)
quindi l’espressione implicita di M puo’ essere scritta nella forma:
αt− log V0 + logγ
2+
2β
γα
1
A+Blog
B
A=
−(1 +2β
γα
1
A+B) log (A−M) − (1 − 2β
γα) log (B +M) =
= − log (A−M)1+K(B +M)1−K (C17)
Dove abbiamo fissato la costante
K =2β
γα
1
A+B=
2β(β − α+√
(β − α)2 + 2γα2V0)
2V0γ + (β − α+√
(β − α)2 + 2γα2V0)2(C18)
Riscriviamo cosi’ la M nella forma finale:
(A−M)1+K(B +M)1−K =2V0
γ(A
B)ke−αt (C19)
Appendice C 113
Limiti Asintotici
Verifichiamo che nel caso γ = 0 si ritrovano le coluzioni del sistema di
Langevin. In tale limite vediamo che B e K assumono due limiti finiti mentre A
diverge:
B∗ =V0α
β − αK∗ =
β
β − αA∗ =
2β − α
γα=C∗
γ(C20)
mettendo in evidenza i termini in γ si trova
(C∗
γ)1+K∗
(B +M)1−K∗
= 2V0(C∗
B∗ )K∗
(1
γ)1+K∗
e−αt (C21)
Semplificando i γ si ottiene:
M = −B∗ + [2V0
C∗ (C∗
B∗ )K∗
e−αt]1
1−K∗ =
=V0α
α− β+ (
V0α
β − α(β − α
V0α)
β
β−α )β−α
−α e(β−α)t = V0α1 − e(β−α)t
α− β
(C22)
114 Modelli stocastici del Sistema Immunitario
Appendice D
Andamenti della curva di Sopravvivenza
e del Tasso di Mortalita
Sia definita la legge di Sopravvivenza con l’integrale
S(t) =1√2π
∫ ∞
x(t)
e−u2
2 du (D1)
in cui l’estremo inferiore d’integrazione x(t) e
x(t) = C1 − e−( t
T−1)
√
1 − e−2tT
(D2)
Appendice D 115
Curva di Sopravvivenza: sinistra T=45 C=5, centro T=60 C=10, destra T=80 C=25
116 Modelli stocastici del Sistema Immunitario
I liniti asintotici di questo estremo sono
t = 0+, x(t) = −C
√
T
2t(1 − e) (D2)
che quindi porta ad una divergenza all’instante iniziale
t = 0, x(t) = −∞, S(0) = 1 (D3)
per tempi molto grandi invece
t = +∞, x(t) = C, S∞ =
∫ ∞
C
e−u2
2
√2π
du (D4)
per C grande si puo sviluppare l’espressione D2 (vedi Abramovitz pag.298 form.
7.1.13) come∫ ∞
x(t)
e−u2
2 du =e−
x2
2
2x(1 +O(
1
x2)) (D5)
da cui si arriva ad una forma asintotica all’infinito
S∞ =1√π
∫ ∞
C√2
e−w2
2 dw =1√π
e−C2
2
√2C
(D6)
notiamo inoltre che la curava definita da ( D1 ) verifica
x(T ) = 0, S(T ) =1
2, T = tempo diDimezzamento (D7)
S(t)
dt= −e
− x2
2
√2π
x(t) (D8)
dove abbiamo lasciato indicata la derivata di x(t) data da
dx(t)
dt=
C
(1 − e−2tT )
32
1
T
(
(1 − e−2tT )e−( t
T−1) − (1 − e−( t
T−1)e−
2tT
)
=
Appendice D 117
=C
T
1
(1 − e−2tT )
32
(
e−( tT−1) − e−
2tT
)
(D9)
La ( D8 ) nel limite di tempi piccoli si riduce a
dx(t)
dt=C
T
1(
2tT
)32
(e− 1) =
√
T
2C(e− 1)
1
2(t)32
(D10)
Allora si puo utilizzare tale approsimazione per il calcolo del S(t) nell’intorno dello
0
dS(t)
dt∼ e
−At
t32
(D11)
dandoci quindi il limite per la derivata nel punto 0 pari adS(t)dt
= 0 . Per tempi
tendenti all’infinito si ottiene invece
dx(t)
dt≃ C
Te−( t
T−1) (D12)
Si puo’ inoltre calcolare la derivata al tempo T di dimezzamento della S(t)
dS(t)
dt= − 1√
2π
dx(t)
dt= −C
T
1√
2π(1 − e−2)(D13)
Studio del Tasso di Mortalita
Il Tasso di Mortalita , definito come
R = − S(t)
S(t)= − d
dtLn(S) (D14)
per la ( D1 ) assume la forma
R(t) =√
2πe−
x2
2
∫∞x(t)
e−u2
2 du
dx(t)
dt(D15)
118 Modelli stocastici del Sistema Immunitario
Nel limite di tempi piccoli si ottiene
R(t) =B
t32
e−A
t (D16)
che si annulla molto rapidamente per t che tende a 0 con legge esponenziale.
All’istante di dimezzamento il valore di R e’
R(T ) =2C
T
1√
2π(1 − e−2)(D17)
Per tempi grandi, usando la D12 , si ottiene
R(t) ≃ e−x2
2
√2πe−
x2
2
x
x=C
T
e−( tT−1)
1 − e−( tT−1)
(D18)
Appendice D 119
Tasso di Mortalit/a: sinistra T=45 C=5, centro T=60 C=10, destra T=80 C=25
120 Modelli stocastici del Sistema Immunitario
Conclusioni
Abbiamo cosi una stima del tasso di mortalita’ in tre punti:
1- Per t = 0 , R(0) ∼ e−A
t
t32
, tende a zero con legge esponenziale.
2- Per t = T , R(0) = 2CT (√
2π(1− e−2))−1 , ovvero il massimo del tasso di
mortalita si raggiunge dopo il tempo di dimezzamento della curva di sopravvivenza.
3- Per t = ∞ , R = CT e
−( tT−1) ,anche all’infinito tende con rilassamento espo-
nenziale a 0.
121
Ringraziamenti
Ringrazio innanzitutto il Prof. Giorgio Turchetti, che mi ha saputo trasmettere
l’entusiasmo e l’impegno con cui vive la ricerca scientifica, e tutto il gruppo che
con lui mi ha seguito:
il Prof. Graziano Servizi per la pazienza e la generosita che ha dimostrato
nell’insegnarmi la parte numerico-informatica e nell’ospitarmi quotidianamente
nel suo studio,
il dott. Armando Bazzani per i suggerimenti e le critiche nell’impostazione della
parte stocastica,
”Papagena” per l’infinita efficenza e disponibilita che la contraddistingue.
In particolare devo ringraziare il dott. Fabio Luciani,che si e dimostrato un fan-
tastico amico, oltre che un ricercatore preparato e altruista, sempre pronto ad
aiutarmi e a farsi aiutare in questi mesi di studio.
Nel cominciare questa esperienza non avrei mai pensato di uscirne cosi arricchito
umanamente e scientificamente.
Grazie
122 Modelli stocastici del Sistema Immunitario
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