les chélateurs du fer dans le traitement du cancer · vectorisation d’un ligand du fer...
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Les Chélateurs du fer dans
le traitement du cancer
EQUIPE CORAIL ("Catalysis, ORganometallic chemistry And synthesIs of Ligands" )
David Deniaud
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Les chélateurs du fer dans le traitement du cancer
Le déroulement de la présentation
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Les chélateurs du fer dans le traitement du cancer
Indispensable à la croissance cellulaire
Intervient dans de nombreux processus cellulaires
Perturbation du métabolisme du Fer au sein des cellules cancéreuses
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Les chélateurs du fer dans le traitement du cancer
Le fer, un élément essentiel …
Le Fer héminique : HémoglobineMyoglobineCytochrome…
Le Fer non-héminique :
LipoxygénaseRibonucléotide Réductase…
AconitaseFerrédoxine…
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Les chélateurs du fer dans le traitement du cancer
Le fer, un élément essentiel …
Le Fer héminique :
Le Fer non-héminique :
Transport de l’O2 Elimination du CO2 Transfert d’électrons
Synthèse d’ADN
Participe à la fonctionnalité
de plus d’une centaine
d’enzymes
Production d’énergie
Etc…
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Les chélateurs du fer dans le traitement du cancer
Le fer, un élément essentiel …
Le Fer héminique :
Le Fer non-héminique :
Transport de l’O2 Elimination du CO2 Transfert d’électrons
Synthèse d’ADN
Participe à la fonctionnalité
de plus d’une centaine
d’enzymes
Production d’énergie
Etc…
Propriétés
d’oxydoréduction
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Les chélateurs du fer dans le traitement du cancer
Le fer, un élément essentiel …
Production d’espèces réactives de l’oxygène (ROS) toxiques :
mais potentiellement toxique !
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Les chélateurs du fer dans le traitement du cancer
Le fer, un élément essentiel …
Production d’espèces réactives de l’oxygène (ROS) toxiques :
mais potentiellement toxique !
Le fer : un élément paradoxal !!
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Les chélateurs du fer dans le traitement du cancer
Le fer, un élément essentiel …
mais potentiellement toxique !
Il faut donc éviter le fer libre qui est toxique
Homéostatie du fer doit être finement régulé au
niveau systémique et cellulaire
Le fer est constamment lié à des protéines de transport
ou de stockage
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Indispensable à la croissance cellulaire
Intervient dans de nombreux processus cellulaires
HCP1
La Balance Parfaite : Métabolisme et Régulation du Fer
Homéostatie systémique du fer
Absorption intestinale du fer et export vers le plasma
Hepcidine
Sang
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Dérégulation de la Balance en Fer et Cancer
Homéostatie systémique du fer
Transport, internalisation et stockage du fer
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Dérégulation de la Balance en Fer et Cancer
Homéostatie systémique du fer
Transport, internalisation et stockage du fer
Hepcidine
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Les chélateurs du fer dans le traitement du cancer
Objectif : inhiber la prolifération tumorale
Utilisation de chélateurs synthétiques
Comment : induire une carence en fer
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Les chélateurs du fer dans le traitement du cancer
Sélectivité vis-à-vis d’autres métaux
Configuration octaédrique
Six atomes donneurs
Comparaison des pFe avec : pFe = -log[Fe]libre(pH = 7,4 ; [ligand] = 10-5 mol/L ; [fer] = 10-6 mol/L)
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Les chélateurs du fer dans le traitement du cancer
Sélectivité vis-à-vis d’autres métaux
Configuration octaédrique
Six atomes donneurs
Desferrioxamine B
(DFO, Desferal)
Hexadentate avec trois motifs hydroxamate
Stœchiométrie 1 : 1 avec Fe3+
T1/2 vie faible
Hydrophile
pFe = 26,6
Chélateurs utilisés en clinique
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Les chélateurs du fer dans le traitement du cancer
Sélectivité vis-à-vis d’autres métaux
Configuration octaédrique
Six atomes donneurs
Déférasirox
(DFX, Exjade)
Tridentate avec motifs triazole
Stœchiométrie 2 : 1 avec Fe3+
Besoin de forte concentration
pFe = 22,5
Chélateurs utilisés en clinique
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Les chélateurs du fer dans le traitement du cancer
Sélectivité vis-à-vis d’autres métaux
Configuration octaédrique
Six atomes donneurs
Défériprone
(DFP, Ferriprox)
Bidentate de la famille des hydroxypyridones
Stœchiométrie 3 : 1 avec Fe3+
Manque de sélectivité
pFe = 19,4
Forte toxicité
Chélateurs utilisés en clinique
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Les chélateurs du fer dans le traitement du cancer
Sélectivité vis-à-vis d’autres métaux
Configuration octaédrique
Six atomes donneurs
Chélateurs utilisés en essais cliniques
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Les chélateurs du fer dans le traitement du cancer
Le déroulement de la présentation
Vectorisation du ligand
Taxi moléculaire
Les polyamines
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Vectorisation d’un ligand du fer
Suractivation du Système de Transport des Polyamines (STP)
= un outil pour la reconnaissance antitumorale
Pourquoi les polyamines ?
Indispensables pour la prolifération cellulaire
Perturbation de leur métabolisme lors de la tumorogénèse
Augmentation de la biosynthèse et de la captation
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Vectorisation d’un ligand du fer
Etat de l’art : vectorisation par les polyamines
Cohen
Cancer Res. 1992
Phanstiel
J. Med. Chem. 2000
Chlorambucil
(agent alkylant) Chlorambucil-spermidine
Anthracène-homospermidineAnthracène
(agent intercalant)
Gain d’efficacité par rapport aux composés sans polyamine
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Vectorisation d’un ligand du fer
Etat de l’art : vectorisation par les polyamines
Bailly
Cancer Res. 2008
Bergeron
Synlett 2010
Etoposide, IC50 = 1,1 µM
(Inhibiteur de topoisomérase)Etoposide-spermine, IC50 = 0,12 µM
Deféritine
(chélateur du fer)
Déferitine-norspermidine
(Pierre Fabre)
Gain d’efficacité par rapport aux composés sans polyamine
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Vectorisation d’un ligand du fer
Molécules hybrides
Chélateur-Polyamine =
Concept « Quilamine »
Le Chélateur
La 8-hydroxyquinoléine
Le Vecteur = polyamine
Spermidine/Spermine
Quilamines
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Vectorisation d’un ligand du fer
Complexation ou pas ? (test à la calcéine)
O OH
N CO2H
CO2HHO
N
HO2C
HO2C
O
O
Calcéine
Complexation supérieure à HQ => la chaine polyaminée participe
à la coordination du fer
Spectroscopie UV : formation d’un complexe 2:1 (job plot)
Potentiométrie : sélectivité pour le fer, pFe = 19,4
0
20
40
60
80
100
0,01 0,1 1 10 100
HQ
ICL670
HQ1-44
concentration en chélateurs (µM)
% d
e r
est
aura
tio
n d
e f
luo
resc
en
ce
-
Vectorisation d’un ligand du fer
IC50 (µM) ratio IC50
Quilamines CHO CHO-MG CHO-MG/CHO
HQ1-44 1.4 344.5 249
HQ1-444 6.3 239.5 38
HQ1-33 5.7 117.9 21
HQ1-333 15.1 277.0 18
HQ1-443 20.2 257.5 13
HQ1-34 93.1 152.0 2
HQ1-43 31.3 163.5 5
HQ1-344 55.9 207.1 4
HQ1-343 27.0 105.7 4
HQ 5.0 6.5 1
ICL670 9.2 8.0 1
% d
e p
rolif
érat
ion
/ c
on
trô
le
0
20
40
60
80
100
120
0,1 1 10 100 1000Concentration en composé (µM)
HQ1-44
(CHO)
HQ1-44
(CHO-
MG)
Sélectivité pour le STP et baisse de la prolifération cellulaire
Test de prolifération cellulaire sur le couple CHO (STP+)/CHO-MG (STP-)
Sélectivité vis-à-vis du STP ?
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Vectorisation d’un ligand du fer
Renaud S, Corcé V, Cannie I, Ropert M, Lepage S, Loréal O, Deniaud D, Gaboriau F. Biochem Pharmacol. 2015, 96,179 ; Corcé V.; Gouin S.G.; Renaud S.;
Gaboriau F.; Deniaud D. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2016, 26, 251
Evaluation biologique in vivo
o Xénogreffes sur souris Swiss nude de cellules HCT116 (adénocarcinome
du colon) (Injection I.P. (6,6, 10, 20, 40 mg/kg)).
Activité supérieure au cis-platine sans sa toxicité,
Inhibition du développement tumorale
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Vectorisation d’un ligand du fer
Evaluation biologique in vivo
o Xénogreffes sur souris Swiss nude de cellules HCT116 (adénocarcinome
du colon)
o Activation du STP par carence nutritionnelle (PDC) en polyamine
Renaud S, Corcé V, Cannie I, Ropert M, Lepage S, Loréal O, Deniaud D, Gaboriau F. Biochem Pharmacol. 2015, 96,179 ; Corcé V.; Gouin S.G.; Renaud S.;
Gaboriau F.; Deniaud D. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2016, 26, 251
0
100
200
300
400
500
600
700
800
0 5 10 15 20
Tu
mo
r vo
lum
e (
mm
3)
Treatment days
PA
PDC
Untreated
HQ1-44 -40%
-50%
-
Vectorisation d’un ligand du fer
Evaluation biologique in vivo
o Xénogreffes sur souris Swiss nude de cellules HCT116 (adénocarcinome
du colon)
o Activation du STP par carence nutritionnelle (PDC) en polyamine et
pharmaco-induit (DFMO à 3% dans l’eau de boisson)
Renaud S, Corcé V, Cannie I, Ropert M, Lepage S, Loréal O, Deniaud D, Gaboriau F. Biochem Pharmacol. 2015, 96,179 ; Corcé V.; Gouin S.G.; Renaud S.;
Gaboriau F.; Deniaud D. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2016, 26, 251
0
100
200
300
400
500
600
700
800
0 5 10 15 20
Tu
mo
r vo
lum
e (
mm
3)
Treatment days
PA
PDC
Untreated
-70%
-84%
HQ1-44
+DFMO
Amplification de
l’activité antitumorale
Par PDC
Par DFMO
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Vectorisation d’un ligand du fer
Quilamines de seconde génération
Influence de la taille de l’espaceur, de la nature de l’espaceur, du nombre d’atomes coordinants,
du type d’hétéroatome, sonde théranostique…
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Les chélateurs du fer dans le traitement du cancer
INSERM UMR 1241
Groupe “Glycochimie & bioconjugués
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