le terapie avanzate nella cura delle malattie rare · connective tissue advanced therapies gene...
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Le terapie avanzate nella cura delle malattie rare
Alessandro AiutiDipartimento Pediatrico Universitario Ospedaliero,OPBG, Università di Roma Tor Vergata
Istituto San Raffaele Telethon per la Terapia Genica
Le terapie avanzate per le malattie rare
Antibody (IgG)
Interferon-
Aspirine
Connective tissue
Advanced Therapies
Gene Therapy
Biodrugs
Stem cell
Ex vivo
SCID-X1ADA-SCID
Sindrome di Wiskott-AldrichBeta-talassemia
Malattia granulomatosa
Leucodistrofia Metacromatica
Adrenoleucodistrofia
In vivoDistrofia di DuchenneAlfa-Sarcoglicanopatia
Gamma-Sarcoglicanopatia
Deficit di lipoproteina lipasiM. Di Pompe
Mucopolisaccaridosi I, III, VI
Emofilia
Retinite pigmentosaAmaurosi di Leber
M. Di Stargadt
Epidermolisi bullosa
Farmaci “orfani” per terapia genica in corso di sviluppo in Europa
Muscolo
Vari organi
Sangue
Occhio
Pelle
Sistemaematopoietico
SNCe SNP
LE MALATTIE EMATOPOIETICHE GENETICHE
Cellula staminaleematopoietica
Progenitore linfoide
Cellule NK
linfociti B
linfociti T
Progenitore mieloide
CFUeritroide Megacariocita CFU per
basofiliCFU per eosinofili
CFU per granulociti-monociti
GLOBULI ROSSI
piastrine basofili eosinofili neutrofili monociti
LE MALATTIE EMATOPOIETICHE GENETICHE
Cellula staminaleematopoietica
Progenitore linfoide
Cellule NK
linfociti B
linfociti T
Progenitore mieloide
CFUeritroide Megacariocita CFU per
basofiliCFU per eosinofili
CFU per granulociti-monociti
GLOBULI ROSSI
piastrine basofili eosinofili neutrofili monociti
IMMUNODEFICIENZECOMBINATE
TALASSEMIAMALATTIE DA ACCUMULO
LISOSOMIALIPIASTRINOPENIA
NEUTROPENIECGD
Linfociti T
Cellule NK
MidolloOsseo
Timo
Sangueperiferico
Cellule dendritiche
Macrofagi
Monociti
Globulo rosso
Granulociti
Tessuti
Piastrine
Vettorevirale
Terapia genica: l’approccio con cellule staminali ematopoietiche
Cellula staminaleematopoietica
Linfociti B
Vantaggi potenziali rispetto al trapianto allogenico: procedura autologa, no GVHD, ridotta tossicità
Le immunodeficienze primitive
• Malattie ereditarie rare• Difetti di geni importanti per il funzionamento del
sistema immunitario• Assenza o malfunzionamento dei globuli bianchi
che ci difendono dalle infezioni• Infezioni gravi e ripetute, da virus, funghi e batteri,
specie opportunisti• Gravi conseguenze sulla crescita
Day -4: Isolamento cellule staminali
Trasferimento genico in cellule staminali ematopoieticheper la terapia delle malattie genetiche del sangue
Day-4: Crescita in laboratorio
Days -3 to -1: Trasferimento delGene sano
Chemioterapia
Day 0: Infusione
ADA SV NeoMLV LTR
Raccolta midollo
Linfocita T
Linfocita B
Linfocita NK
Midollo osseo
Timo
Sangue
Monocita
Globulo rosso
GranulocitaPiastrina
Cellulestaminali
Presenza del gene corretto in tutte le cellule del sangue originate dalle cellule staminali ematopoietiche
I successi della terapia genica con cellule staminali ematopoietiche
• ADA-SCID: 18 bambini trattati, tutti vivi con follow up da 2 a 13 anni
• Correzione del difetto immunologico e metabolico
• 15 non hanno necessitato di terapia enzimatica o trapianto
• I bambini vanno a scuola, fanno una vita normale
I successi della terapia genica con cellule staminali ematopoietiche
• Per due altre malattie (Sindrome di Wiskott-Aldrich e Leucodistrofia Metacromatica) risultati iniziali su 6 bambini mostrano correzione del difetto di base e miglioramento clinico. (Aiuti et al, Science 2013; Biffi et al. Science 2013)
Diagnostic, observational and palliative studies
PROGRESSION TOWARDS A CURE: THE RESEARCH LADDER
12
DISEASE
In vivo therapeutic approaches
Clinical trials
CURE
studies on mechanism
Gene identification
In vitro therapeutic approaches
33.9%
56.7%
43%
0.7%
2.3%
8.8%
12.5%
15.9%
14.7%
0.7%
5.7% 5.1%
Therapeutic approaches and therapeutic trials
43.1% (2009-2012) vs. 3.7% (1991-1994)2009-2012
1991-1994
Percent funding distribution
20 diseases in advanced pre-clinical/ clinical
stage
ADA-SCID gene therapy licensed
Source: TRic database, Telethon, February 2013
STA
KEH
OLD
ERS
Commerc. & post market surveillance
Basic research
Research Development Delivery
Pre-clinical studies
Pre-clinical development
GENETIC DISEASES
Pharma Co/Biotech
Telethon
Public domain
Patient associations
THE COLLABORATIVE MODEL OF TELETHON RESEARCH
13
Clinical Trials
Research development
Very rare population!
“Personalised”therapy
Single curative injection
“Old” therapy approaches Gene/cell therapy for rare diseases
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