la sperimentazione clinica roma, 19 giugno 2014 silvio garattini
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LA SPERIMENTAZIONE CLINICA
Roma, 19 Giugno 2014
SILVIO GARATTINI
• UN PO’ DI VOCABOLARIO
PRECLINICA
• DEFINIZIONE DEL TARGET
• STUDI IN VITRO
• MODELLI ANIMALI
• STUDI DI TOSSICOLOGIA
• FARMACOCINETICA
• STUDI COMPARATIVI
ACUTA
CRONICA
CANCEROGENESI
RIPRODUZIONE
FASE 1 Ricerca della tollerabilità
FASE 2 Ricerca iniziale della efficacia
FASE 3 Studio Clinico Controllato
SPERIMENTAZIONE CLINICA
FASE 4 Postmarketing
• Impiego nella clinica corrente
• Interazioni con altri farmaci
• Raccolta effetti tossici
SPERIMENTAZIONE CLINICA
SPERIMENTAZIONE CLINICA
Deve essere approvata da
• COMITATO ETICO
• AUTORITA’ COMPETENTE (AIFA)
TRATTAMENTO COMPASSIONEVOLE
VIENE ESEGUITO UTILIZZANDO UN
PRODOTTO CON DOCUMENTATA EFFICACIA,
MA NON ANCORA AUTORIZZATO ALLA
COMMERCIALIZZAZIONE.
IL TRATTAMENTO COMPASSIONEVOLE
NON E’ SPERIMENTAZIONE CLINICA.
TRATTAMENTO OFF-LABEL
VIENE ESEGUITO UTILIZZANDO UN PRODOTTO
IN COMMERCIO PER UNA INDICAZIONE
TERAPEUTICA NON APPROVATA, MA PER CUI
ESISTE UNA DOCUMENTAZIONE DI EFFICACIA.
VIENE UTILIZZATO QUANDO NON VI SIANO
VALIDE ALTERNATIVE.
• UN PO’ DI VOCABOLARIO
• IL PROTOCOLLO
PROTOCOLLO
• REVISIONE SISTEMATICA/METANALISI
• OBIETTIVO
• INCLUSIONE/ESCLUSIONE
• TRATTAMENTI
• RANDOMIZZAZIONE E CECITA’
• END-POINTS (SURROGATI TERAPEUTICI)
• REAZIONI AVVERSE
• CALCOLO DELLA NUMEROSITA’
• ANALISI STATISTICA
CONSENSO INFORMATO
IL PAZIENTE DEVE ESSERE INFORMATO
IN MODO COMPRENSIBILE SULLE
CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO E SULLE
RAGIONI DELLA SPERIMENTAZIONE CLINICA.
CREARE GRANDI ATTESE E/O SFRUTTARE
L’EMOTIVITA’ NON GARANTISCE LA VALIDITA’
DEL CONSENSO.
• UN PO’ DI VOCABOLARIO
• IL PROTOCOLLO
• EVIDENZA
EVIDENZA E’ IL CONTRARIO
DI IMPRESSIONE.
E’ IL RISULTATO DI STUDI CLINICI
CHE DIMOSTRANO QUALITA’,
EFFICACIA, SICUREZZA E VALORE
TERAPEUTICO AGGIUNTO.
INCERTEZZA
SI INCERTEZZA
RISCHIO DI INTRODURRE
UN TRATTAMENTO INATTIVO O TOSSICO
SI INCERTEZZA NO
RISCHIO DI INTRODURRE
UN TRATTAMENTO INATTIVO O TOSSICO
RISCHIO DI PERDERE UN
TRATTAMENTOATTIVO
SI
STUDIO CLINICO CONTROLLATO
INCERTEZZA NO
RISCHIO DI INTRODURRE
UN TRATTAMENTO INATTIVO O TOSSICO
RISCHIO DI PERDERE UN
TRATTAMENTOATTIVO
BIAS NEGLI STUDI CLINICI CONTROLLATI
• ABUSO DEL PLACEBO
RELATIVE RISK REDUCTIONOF RELAPSES IN RESPECT TO PLACEBO
IFNb-1a 32 % (1996)
IFNb-1b 28 % (1995)
GLATIRAMER 29 % (1995)
RCT CARRIED OUT AGAINST PLACEBO
CLADRIBINE (2010) DIRUCOTIDE (2011)
NATALIZUMAB (2006) TERIFLUNOMIDE (2011)
FINGOLIMOD (2010) LAQUINIMOD (2012)
EXCESS OF RELAPSES THATCOULD BE AVOIDED IF A COMPARATOR
WOULD HAVE BEEN USED INSTEAD OF PLACEBO
CLADRIBINE 79 DIRUCOTIDE 21
NATALIZUMAB 138 TERIFLUNOMIDE 123
FINGOLIMOD 100 LAQUIMOD 130
TOTAL RELAPSES 591
Garattini et al., 2012
BIAS NEGLI STUDI CLINICI CONTROLLATI
• ABUSO DEL PLACEBO
• COMPARATORE INAPPROPRIATO
BIAS NEGLI STUDI CLINICI CONTROLLATI
• ABUSO DEL PLACEBO
• COMPARATORE INAPPROPRIATO
• DISEGNI DI NON INFERIORITÀ
NEGLI STUDI DI NON-INFERIORITÀ
SI TESTA L’IPOTESI CHE UN FARMACO
SIA PEGGIO DEL CONTROLLO, UN’IPOTESI
CHIARAMENTE DISCUTIBILE DAL PUNTO
DI VISTA ETICO.
GLI STUDI DI NON–INFERIORITÀ
• NON DOVREBBERO ESSERE PRESI IN
CONSIDERAZIONE DALL’ACCADEMIA
• NON DOVREBBERO ESSERE ACCETTATI PER
L’APPROVAZIONE DI UN NUOVO FARMACO
THREE ARM TRIAL
RANDOMIZATION
PLACEBO COMPARATOR NEW DRUG
PLACEBO IS NOT NECESSARY IN THE DESIGN OF SUPERIORITY
BIAS NEGLI STUDI CLINICI CONTROLLATI
• ABUSO DEL PLACEBO
• COMPARATORE INAPPROPRIATO
• DISEGNI DI NON INFERIORITÀ
• PARAMETRI SURROGATI
XIAO et al., 2012
NSCLC and TKI
XIAO et al., 2012
XIAO et al., 2012
BIAS NEGLI STUDI CLINICI CONTROLLATI
• ABUSO DEL PLACEBO
• COMPARATORE INAPPROPRIATO
• DISEGNI DI NON INFERIORITÀ
• PARAMETRI SURROGATI
• POPOLAZIONI FRAGILI
• 80% DEI PAZIENTI CHE SOFFRONO DI UNA INSUFFICIENZA CARDIACA HANNO UN ETÀ SUPERIORE AI 65 ANNI
• NEGLI STUDI PIÙ IMPORTANTI RIGUARDANTI L’INSUFFICIENZA CARDIACA I PAZIENTI CON PIÙ DI 65 ANNI SONO SOLO IL 20%
BIAS NEGLI STUDI CLINICI CONTROLLATI
• ABUSO DEL PLACEBO
• COMPARATORE INAPPROPRIATO
• DISEGNI DI NON INFERIORITÀ
• PARAMETRI SURROGATI
• POPOLAZIONI FRAGILI
• REAZIONI AVVERSE
• UN PO’ DI VOCABOLARIO
• IL PROTOCOLLO
• EVIDENZA
• ETICA
ETICA DEGLI STUDI CLINICI CONTROLLATI
• RILEVANZA DELL’OBIETTIVO
• PARTECIPAZIONE ALLA PREPARAZIONE DEL PROTOCOLLO
• REGISTRAZIONE DEL PROTOCOLLO
• INDIPENDENZA NELLA CONDOTTA DELLO STUDIO
• PROPRIETÀ DEI DATI FINO ALLA PUBBLICAZIONE
• PUBBLICAZIONE INDIPENDENTEMENTE DAI RISULTATI
Non-publication of large randomized clinical trials: cross sectional analysisChristopher W Jones attending physician, Lara Handler school of medicine liaison librarian, Karen E Crowell clinical information specialist2, Lukas G Keil research assistant, Mark A Weaver assistant professor, Timothy F Platts-Mills assistant professor
Of 585 registered trials, 171 (29%) remained unpublished.
These 171 unpublished trials had an estimated total enrollment
of 299 763 study participants. The median time between study
completion and the final literature search was 60 months for
unpublished trials.
BMJ 2013;347:f6104 doi:
RISULTATI STUDI SOSTENUTI STUDIDELLO STUDIO DALL’INDUSTRIA INDIPENDENTI
FAVOREVOLI 98 % 79 %
NON FAVOREVOLI 02 % 21 %
Cho e Bero, 1996
OGGI
DOMANI
COME CAMBIARE LA LEGISLAZIONE EUROPEA
I DATI RIGUARDANTI GLI STUDI PRECLINICI E CLINICI SUI FARMACI SONO SECRETATI
L’ACCESSO AI DATI DEVE ESSERE LA REGOLA
OGGI
DOMANI
COME CAMBIARE LA LEGISLAZIONE EUROPEA
QUALITÀ, EFFICACIA, SICUREZZA
QUALITÀ, EFFICACIA, SICUREZZA E VALORE TERAPEUTICO AGGIUNTO
I DOSSIER PER L’AUTORITÀ REGOLATORIA SONO COMPLETAMENTE PREPARATI DALL’INDUSTRIA CONFIGURANDO UN GRANDE CONFLITTO DI INTERESSI
DEI DUE STUDI DI FASE 3 NECESSARI PER L’AUTORIZZAZIONE, UNO DEVE ESSERE REALIZZATO DA UN ENTE INDIPENDENTE
OGGI
DOMANI
COME CAMBIARE LA LEGISLAZIONE EUROPEA
LE REGOLE SCIENTIFICHE ED
ETICHE PER LA SPERIMENTAZIONE
CLINICA SONO IL FRUTTO DI
DECENNI DI STUDI A PROTEZIONE
DEI PAZIENTI.
• UN PO’ DI VOCABOLARIO
• IL PROTOCOLLO
• EVIDENZA
• ETICA
• STAMINA
STAMINACONTENUTO: SEGRETO
QUALITA’: NESSUNA DOCUMENTAZIONE
BREVETTO: RIFIUTATO DA U.S.A.
DOCUMENTAZIONE PRECLINICA: NON DISPONIBILE
PROTOCOLLO: BOCCIATO DA COMMISSIONE ESPERTI
COMITATO ETICO: NON INTERPELLATO
CONSENSO INFORMATO: INESISTENTE
AUTORITA’ COMPETENTE: PARERE NEGATIVO ISS, AIFA, NAS
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