kontrollieren, transfundieren, transplantieren? · definition: weniger als 5% blasten im km,...
Post on 07-Aug-2019
217 Views
Preview:
TRANSCRIPT
MYELODYSPLASTISCHE SYNDROMEkontrollieren, transfundieren, transplantieren?
Gernot Stuhler
Myelodysplastische Syndrome : Definition Heterogene Gruppe klonaler Erkrankungen der hämatopoietischenStammzellen, charakterisiert durch:
Ineffektive, dysplastische Hämatopoese einer oder mehrerer ReihenPeriphere ZytopenienVariabler Verlauf mit chronischen Verlaufsformen bis hin zum raschen Übergang in eine sekundäre AML in ca. 20- 30%.
Löffler
Gernot Stuhler
Myelodysplastische Syndrome : Klinik Die Mehrheit der Patienten wird zufällig diagnostiziert (BB bei Hausarzt, vor OP etc.)
„MDS-assoziierte“ Symptome :
Anämie (megaloblastär) (ca. 50% der Pat.) : Müdigkeit, KurzatmigkeitGranulozytopenie (ca. 30% der Pat.) : InfektionenThrombozytopenie (ca. 15% der Pat.) : BlutungszeichenAutoimmunphänomene
Gernot Stuhler
Myelodysplastische Syndrome : Epidemiologie Medianes Alter 65-70 Jahre
3 Neuerkrankungen pro 100.000 Einwohner pro Jahr20 Neuerkrankungen pro 100.000 Einwohner pro Jahr bei Pat. >70 Jahre
Häufigste maligne hämatol. Erkrankung: Inzidenz USA 15.000 (CLL: 10.800)
Gernot Stuhler
MDS : Pathogenese
Genetik
Epigenetik
Immunologie
AlterUnweltgifte (Benzen)ChemotherapieRadiotherapieImmunsuppression
Gernot Stuhler
Refraktäre Anämie (RA)Refraktäre Anämie mit Ringsideroblasten (RARS)Refraktäre Zytopenie mit multilinearer Dysplasie (RCMD)Refraktäre Anämie mit Blastenexzess (I und II) (RAEB)Myelodysplastisches Syndrom, unklassifizierbarMDS assoziiert mit isolierter del (5q) Chromosomenaberration
Bitte beachten Sie: Die CMML wird mit aCML und die JMML als myelodysplastische / myeloproliferative Erkrankungen gruppiert. RAEB-T wurde aufgegeben. Ab 20% Blasten im KM liegt eine akute myeloische Leukämie vor.
Histologische Klassifikation (WHO)Gernot Stuhler
Gernot Stuhler
Refraktäre Anämie (mit Ringsideroblasten)
Definition: Weniger als 1% Blasten im Blut; weniger als 5% Blasten im KM Alleinige Anämie. Dysplasie (über 10% der Zellen) beschränkt auf Erythropoese. Ringsideroblasten >15%.
Definition: Weniger als 1% Blasten im Blut; weniger als 5% Blasten im KM 2 Zytopenien: Hb<10,0 g/l, Neutrophile<1500/µl, Thrombozyten<100.000/µl.2-Linien-Dysplasie (über 10% der Zellen)
Gernot Stuhler
Refraktäre Zytopenie mit Mehrlinien-Dysplasie
Gernot Stuhler
RAEB I: 5-10% Blasten im KnochenmarkRAEB II: 10-20% Blasten im Knochenmark, unregelmäßig Auerstäbchen
RAEB: Refraktäre Anämie mit Blastenvermehrung
Definition: Weniger als 5% Blasten im KM, isoliertes 5q-minus-Chromosom. Weitere Parameter: makrozytäre Anämie, oft Thrombozytose, recht gute Prognose.
5-q-minus-SyndromGernot Stuhler
Typ % akute Leukämie Mediane ÜLZ(Monate)
RefraktRefraktääre Anre Anäämie (RA)mie (RA) 66 6666
RefraktRefraktääre Anre Anäämie mit Ringmie mit Ring--sideroblastensideroblasten (RARS)(RARS) 11--22 7272
RefraktRefraktääre Zytopenie mitre Zytopenie mitMultilinearer Multilinearer DysplasieDysplasie 1111 3333
RefraktRefraktääre Anre Anäämie mitmie mitBlastenexzessBlastenexzess (RAEB 1 bzw. 2)(RAEB 1 bzw. 2) 25 bzw. 3325 bzw. 33 18 bzw. 1018 bzw. 10
Gernot Stuhler
Übergangsrate in akute Leukämie und mittleres Überleben
Gernot Stuhler
Übergangsrate in akute Leukämie und mittleres Überleben
Kumulatives Überleben von MDS-Patienten gemäß WHO-Klassifikation Düsseldorfer MDS Register, Gattermann 2007
Punkte 0 0,5 1 1,5 2
KM-Blasten [%] <5 5-10 - 11-20 21-30Karyotyp* (Risiko) niedrig mittel hochZytopenie** 0-1 2-3
* niedrig: normal, 5q-, 20q-, -Y hoch: komplex, Chr. 7-Veränd. mittel: andere** Hb <10 g/dl, Granulozyten <1500 /ul, Thrombozyten <100.000 /ul
Gernot Stuhler
Internationale Prognostic Scoring SystemIPSS (1997)
Punkte 0 0,5 1 1,5 2KM-Blasten [%] <5 5-10 - 11-20 21-30Karyotyp* (Risiko) niedrig mittel hochZytopenie** 0-1 2-3
Low: 0 Int-1: 0,5-1 Int-2: 1,5-2 High: >2
Gernot Stuhler
Internationale Prognostic Scoring System/IPSS
* Good: normal, -Y, del(5q), del(20q);Intermediate: other abnormalities.Poor: complex, chromosome 7 anomalies;
Risk groups: very low (score 0), low (1), intermediate (2), high (3-4), very high (5-6).
Malcovati et al; JCO 2007
Gernot Stuhler
WHO Classification-based Prognostic Scoring System (WPSS)
Punkte 0 1 2 3
WHO Kategorie RA (-RS), 5q- RCMD (-RS) RAEB I RAEB IIKaryotyp* niedrig mittel hochTransfusionen keine regelmäßig
Gernot Stuhler
WHO Classification-based Prognostic Scoring System (WPSS)
Malcovati et al; JCO 2007
Gernot Stuhler
MDS : Behandlungsoptionen
Best supportive care: Transfusionen, AntibiotikaHämatopoietische Wachstumsfaktoren: Erythropoietin, Darbepoetin, G-CSF
Transkriptionsmodifizierende Medikamente:Hypomethylierende Agentien: 5-Azacytidine, DecitabineHistondeacetylase (HDAC) Inhibitoren
Immunmodulatorische Medikamente: ATG, CsA, Lenalidomid, Thalidomid
Low-dose Chemotherapie (low-dose Cytarabin)Intensive Chemotherapie (AML-like)
Allogene Stammzelltranplantation
Wer profitiert von welcher Maßnahme ?
Gernot Stuhler
Behandlungsoption “best supportive care”Keine signif. Leuko- oder Thrombopenie und konstant niedere Blasten in KM Patienten, die aggressiveren Therapien nicht zugeführt werden können
Evidenz basierte Strategien
1. Bluttransfusionen und Antibiotika indiziert2. Erythropoietin verbessert Anämie, möglicherweise geringer
Überlebensvorteil, keinen Einfluß auf Thrombopenie oder Übergang in AML3. Kein Vorteil „prophylaktischer“ G-CSF Gaben4. Bislang kein Effekt oder Vorteil von Thrombopoietin, IL3, IL6 oder IL11
Cave: Eisenüberladung
Median survival 120M (std) vs 69M (low) (P < .0001)
Standard/high chelation
No chelation
Low chelation
Diagnosis to Death Time (Months)0 50 100 150 200 250
0.00
0.25
0.50
0.75
1.00
Surv
ival
Dis
trib
utio
n Fu
nctio
n
Median survival: 63 months (whole group)115 vs 51 months (P< .0001)
CT
No CT
Diagnosis to Death Time (Mos)0 50 100 150 200 250
0.00
0.25
0.50
0.75
1.00
Surv
ival
Dis
trib
utio
n Fu
nctio
n
Gernot Stuhler
Eisen-Chelation TherapieN=170, low und intermed I MDS-Patienten mit mind. 1 RB-TransfusionÜberleben signifikant verlängert in allen analysierten Subgruppen
Rose/ Hellström-Lindberg 2007
Chelatoren werden empfohlen für Patienten vor allogener SZT, IPSS Low / INT-1, (RA, RARS, 5q-) und damit langer Überlebenswahrscheinlichkeit. Chelatoren sollten in Betracht gezogen werden bei >25 Transfusionen oder Ferritin > 1500-2000ng/ml
Deferoxamin parenteral, oft unpraktikabelDeferasirox (Exjade) 20mg/kg oral; Studien laufen
Gernot Stuhler
Behandlungsoption : ImmunmodulationEvidenz für immunologische Komponente in der Pathogenese des MDS
Klonale Amplifikation von CD8 pos T Zellen in 50% aller PatientenHohe Apoptose-Rate in (MDS?)- StammzellenZytokin-reiches Milieu in KnochenmarkDepletion peripherer NK-T Zellen
Immunsuppressive Therapie (ATG/CsA)für Patienten mit
<60 JahreIPSS low oder intermed.IHLA-DR15 Phänotyp<6 Monate TransfusionsbedürftigkeitAssoziation mit PNH
Sloand JCO 2008
Gernot Stuhler
Immunmodulation durch „IMiD‘s“
Bartlett JB, Dredge K, Dalgleisch AG. Nat Rev Cancer. 2004;4:314–322.
Lenalidomid (Revlimid) / Thalidomid
Gernot Stuhler
Lenalidomid (Revlimid) bei 5q- Syndrom
nach List NEJM 2005/2006
Noch keine europäische Zulassung
Gernot Stuhler
Hypomethylierende Substanzen
5-Azacytidine (Vidaza®) / Decitabine
Gore, Cancer Control, 2008
Seit 10/2008 in Europa für int. II/high-risk MDS zugelassen
Gernot Stuhler
Histondeacetylase (-methylase) InhibitorenOnkogene Mechanismus
AML1-ETO Rekrutierung von HDACs an regulatorische DNAPML-RAR alphaBCL6 MLL (Dro. Trithorax hom.) Komponenete einer Histon Methyltransferase
Substanz Mechanismus
ATRA Rekrutierung von Transkriptions Co -AktivatorenVitamin D Analoga
Valproat HDAC InhibitorenPhenylbutyratDepsipeptide und andere
Haase et al. Für die German-Austrian MDS Study-Group, n>2000 Patienten
632.0-21
632.1t(17q)
734.7t(7q)
734.7t(1q)
3339.0-Y
62253.4normal karyotype
656.4-X
2471.0del(20q) (L(3)MBTL1 Repressor)
13277.2del(5q) (RPS14 Haploinsuff., α catenein, NPM1)
13100.8+21
5n.r.del(15q)
6n.r.t(15q)
6n.r.del(9q)
7n.r.del(12p)
nMS (months)Favorable (>9 yrs. to 32 months)
Gernot Stuhler
Zytogenetische Untergruppen mit prognost. Relevanz
6423.0+8
1126.111q-nMS (months)Intermediate I (26-23 Monate)
4214.0-7
3217.0complex (only 3)
1119.07q- (MLL5 Gen, micro RNA Gene)
519.8+19
1619.9any 3q- abnorm.
620.0t(11q23)
nMS (months)Intermediate II (20-14 Monate)
74.4t(5q)
1348.7Complex (>3)
nMS (months)Unfaforable (<9 Monate)
Gernot Stuhler
Zytogenetische Untergruppen mit prognost. Relevanz
Blood Alessandrino et al. 112 (3): 895. (2008)
Gernot Stuhler
Kurative Maßnahme : allogene Stammzelltransplantation
Tx-related mortalitysurvival
relapse
top related